CC BY
31
Репродуктивное здоровье девочки
Батырова З.К.1, Уварова Е.В.1, 2, Кумыкова З.Х.1, Кругляк Д.А.1, Большакова А.С.1, Саделов И.О.1, Зарецкая Н.В.1, Трофимов Д.Ю.1_
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 127994, г. Москва, Российская Федерация
Для корреспонденции
Батырова Залина Кимовна -кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: linadoctor@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-4997-6090
Современные молекулярно-генетические представления о синдроме Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера
В статье обсуждается современный взгляд на генетические аспекты формирования синдрома Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера.
Ключевые слова: синдром Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера; аплазия матки и влагалища; девочки-подростки; генетика; молекулярно-генетиче-ские методы; полногеномное секвенирование; хромосомный микроматричный анализ
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Батырова З.К., Уварова Е.В., Кумыкова З.Х., Кругляк Д.А., Большакова А.С., Саделов И.О., Зарецкая Н.В., Трофимов Д.Ю. Современные молекулярно-генетические представления о синдроме Майера-Рокитанского-Кюстера-Хаузера // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2022. Т. 18, № 2. С. 25-30. DOI: https://www.doi. org/10.33029/1816-2134-2022-18-2-25-30
Статья поступила в редакцию 27.04.2022. Принята в печать 01.06.2022.
Batyrova Z.K.1, Uvarova E.V.1-2, Kumykova Z.Kh.1, Kruglyak D.A.1, Bolshakova A.A.1, Sadelov I.O.1, Zaretskaya N.V.1, Trofimov D.Yu.1
1 National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov of Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 I .M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Modern molecular genetic concepts in Mayer-Rokytansky-Kuster-Hauser syndrome
The article discusses the modern view on the genetic aspects of the formation of the Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome. Keywords: Mayer-Rokytansky-Kuster-Hauser syndrome; aplasia of the uterus and vagina; adolescent girls; genetics; molecular genetic methods; whole genome sequencing; chromosomal microarray analysis
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Batyrova Z.K., Uvarova E.V., Kumykova Z.Kh., Kruglyak D.A., Bolshakova A.A., Sadelov I.O., Zareckaya N.V., Trofimov D.Yu. Modern molecular genetic concepts in Mayer-Rokytansky-Kuster-Hauser syndrome. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2022; 18 (2): 25-30. DOI: https://www.doi.org/10.33029/1816-2134-2022-18-2-25-30 (in Russian) Received 27.04.2022. Accepted 01.06.2022.
Не вызывает сомнения, что причиной формирования различных аномалий являются генетические нарушения, приводящие к изменению строения и функции человеческого организма, в том числе репродуктивной системы, в связи с чем важность генетического обследования неоспорима. Однако высокая этиологическая гетерогенность зачастую не позволяет повысить его эффективность [1].
Синдром Майера-Рокитанского-Кю-стера-Хаузера (МРКХ) (ОМ1М 277000) -порок развития половых органов, характеризующийся аплазией или недоразвитием матки, шейки и верхних двух третей влагалища. Частота встречаемости данной патологии составляет 1 случай на 4500 живорожденных девочек. На настоящий момент известно 2 типа синдрома: изолированный (I тип), характеризующийся локальной аномалией половых органов, и ассоциативный (II тип), при котором имеют место также аномалии мочевой, костной или других систем организма. Аномалии мочевой системы могут достигать 40% и быть представлены односторонней аплазией почки, эктопией одной или обеих почек, гипоплазией органов, подковообразной почкой
или гидронефрозом. Из наиболее частых костных аномалий следует указать пороки развития позвоночника у 30-45%, например синдром Клиппеля-Фейля (порок развития шейных и верхнегрудных позвонков) или сколиоз [2-5], наиболее тяжелой формой II типа считается ассоциация МиЯСБ -сочетание аномалий половой, мочевой и костных систем. Реже могут встречаться ассоциативные нарушения слуха, в том числе дефекты проводимости, такие как фиксация стремени или сенсоневральная тугоухость. Аномалии сердечно-сосудистой системы могут быть представлены дефектом межпредсердной перегородки, конотрункальными дефектами, не исключены такие аномалии, как синдактилия, полидактилия или эктродактилия. Описано сочетание МРКХ с синдромом обратного расположения органов, аномалией Денди-Уокера, синдромами Меккеля-Гру-бера, Барде-Бидля, Холта-Орама, Мак-Кьюсика-Кауфмана, что сформировало мнение о возможном отношении МРКХ к цилиопатиям [6, 7].
Точная и своевременная диагностика МРКХ может представлять сложности, в том числе и по причине отсутствия четкого понимания этиологии этого состояния,
что не позволяет разработать диагностические алгоритмы и/или профилактические мероприятия. Большая часть сообщений о генезе МРКХ указывает на его спорадический характер.
При исследованиях пациентов с применением хромосомного микроматричного анализа определялись CNV (вариации числа копий генов) в областях 1q21.1, 16p11.2, 17q12 и 22q11.21 и Xp22. Наиболее многообещающими из них оказались 17q12 и 16p11.2. Локус 17q12 включает в себя гены LHX1 и HNF1B. Вариант в гене LHX1 был найден при МРКХ.
При исследованиях на лабораторных животных у L/ml-нокаутированной мыши имелась аплазия мюллеровых протоков. Варианты в HNF1B были связаны с различными аномалиями почек и матки [8].
S. Ledig и соавт. (2018) определили значимую роль гена WNT4 у женщин с аплазией матки и влагалища при наличии ги-перандрогении [9]. По данным P.G. Oppelt (2017), при исследовании 215 женщин с МРКХ, из которых у 48,3% имелась ги-перандрогения, у 9,8% - гиперпролакти-немия и у 4,2% - их сочетание, секве-нирование генов WNT4, WNT5A, WNT7A и WNT9B не продемонстрировало их значимой роли в отношении гиперандро-гении [10].
K. Takahashi и соавт. (2018) провели исследование 17 пациенток японской популяции с МРКХ. Ими были выявлены de novo гетерозиготные варианты MYCBP2, NAV3 и PTPN3 в 3 семьях и вариант MYCBP2 в спорадическом случае. Это дало возможность авторам сделать вывод о генетической причине МРКХ у значимой части пациентов [11].
H.-X. Pan и соавт. (2019) провели полногеномное секвенирование пробандов и родителей («трио») в 9 семьях с синдромом МРКХ I типа. В результате было обнаружено 5 de novo-вариантов в генах: BAZ2B, KLHL18, PIK3CD, SLC4A10 и TNK2, которые, по мнению авторов, имеют связь с заболеванием [12].
M.K. Herlin и соавт. (2019) провели полноэкзомное секвенирование большой семьи из трех поколений и обнаружили у 8 членов семьи (2 женщины с МРКХ и односторонней агенезией почек, 2 мужчины с односторонней агенезией почек и 4 члена семьи без фенотипических проявлений) новый патогенный миссенс-вариант (т.е. заболевание характеризуется неполной пенетрантностью) [14].
A. Jacquinet и соавт. в 2020 г. опубликовали данные о 4 семьях с синдромом МРКХ II типа и аномалиями развития почек, у которых были выявлены вероятно значимые гетерозиготные варианты в гене GREB1L [15].
P. Pontecorvi и соавт. в 2021 г. проанализировали данные 36 семей итальянской популяции, имевших МРКХ, с использованием хромосомного микроматричного анализа и MLPA (Multiplex ligation-dependent probe amplification). У 9 (25%) из 36 пациентов были обнаружены значимые изменения, при этом в одном случае - гетерозиготная микродупликация в регионе Xp22.33, ранее не описанная у пациентов с МРКХ, и в одном случае новая дупликация конкретного энхансера SHOX [13].
I. Kyei-Barffour и соавт. в 2021 г. показали, что ген GREB1L влияет на диффе-ренцировку, морфогенез и гомеостаз клеток почечной системы у позвоночных [16].
Одним из аргументов в пользу теории о спорадическом МРКХ является указание на дискордантность у монозиготных близнецов [17, 18]. Однако Д.А. Кругляк и соавт. в 2022 г. описали клиническое наблюдение монозиготных девочек-близнецов с идентичным проявлением МРКХ, что свидетельствует в пользу возможной генетической причины развития данной патологии [19].
Опираясь на вышесказанное, а также на многочисленные описания в литературе семейных случаев МРКХ, закономерна роль генетических факторов, по крайней мере у части пациентов.
При этом развивающиеся методы программ вспомогательных репродуктивных
технологий дают возможность реализации репродуктивной функции посредством трансплантации матки, у таких женщин особенно остро стоит задача эффективного генетического обследования.
К примеру, K. Rail и соавт. (2011) провели исследование, целью которого стало определение различий в экспрессии генов и паттернах метилирования ткани маточных рудиментов между 8 пациентами с МРКХ и 8 образцами из контрольной группы с помощью хромосомного микроматричного анализа. Было выделено 293 дифференциально экспрессируемых и 194 дифференциально метилированных гена, 9 из них перекрывались в обеих группах: HOXA5, HOXA9, WISP2, CDH5, PEG10, MFAP5, LRRC32, RALGPS2, SMPD3. Было показано выраженное нарушение гормональной ре-цептивности в виде гиперэкспрессии ESR1 в миометрии анализируемых образцов [20].
В 2020 г. T. Hentrich и соавт. провели профилирование транскриптома в ткани эндометрия и отметили отсутствие цикличности по данным тепловой карты у пациенток с МРКХ I типа, в отличие от контрольной группы. Экспрессия зависи-
мых от менструального цикла генов, по-видимому, оставалась в пролиферативной фазе. Также отмечалось снижение регулирования экспрессии генов GR1, KLF9 и EZH2 в связи с более длинной изофор-мой кодирующего белка транскрипта [21].
В 2021 г. в результате изучения молекулярных особенностей кератиноцитов, выделенных из влагалищной ямки женщин с МРКХ, было выявлено нарушение регуляции гена PRKX (протеинкиназы Х), влияющего на экспрессию важного для органогенеза эмбриона гена HOX [22].
В последние годы с внедрением в клиническую практику новых методов исследования, таких как микроматричный анализ и полноэкзомное секвенирование, появились новые данные о генетических причинах такого гетерогенного состояния, как МРКХ. На наш взгляд, расширение спектра исследований пациентов с МРКХ с использованием современных методов диагностики является крайне важным, так как оно позволяет в части случаев уточнить причины и прогноз заболевания, что влияет на тактику ведения пациенток и позволяет оценить генетические риски для членов семьи.
Сведения об авторах
Батырова Залина Кимовна (Zalina K. Batyrova) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация)
E-mail: linadoctor@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-4997-6090
Уварова Елена Витальевна (Elena V. Uvarovа) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3105-5640
Кумыкова Заира Хасановна (Zaira Kh. Kumykova) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: zai-kumykova@yandex.ru
https://orcid.org/0000-0001 -7511 -1432
Кругляк Диана Анатольевна (Diana A. Kruglyak) - врач 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: diana.kruglyak@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-1367-2530
Большакова Анна Сергеевна (Anna S. Bolshakova) - врач-генетик лаборатории клинической генетики Института репродуктивной генетики ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: genetic2014@yandex.ru
Саделов Игорь Олегович (Igor O. Sadelov) - врач-генетик лаборатории анализа геномных данных Института репродуктивной генетики ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: sadelovigor@gmail.com
Зарецкая Надежда Васильевна (Nadezhda V. Zaretskaya) - кандидат медицинских наук, заведующий лабораторией клинической генетики Института репродуктивной генетики ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация)
E-mail: n_zaretskaya@oparina4.ru
Трофимов Дмитрий Юрьевич (Dmitry Y. Trofimov) - доктор биологических наук, профессор, директор Института репродуктивной генетики ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: d_trofimov@oparina4.ru https://orcid.org/0000-0002-1569-8486
Литература
1. Аномалии развития половой системы вследствие генных мутаций. Курило Л.Ф. // Клиническая и экспериментальная морфология. 2014. Т. 10, № 2. С. 58-65.
2. Bombard D.S. 2nd, Mousa S.A. Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome: complications, diagnosis and possible treatment options: a review // Gynecol. Endocrinol. 2014. Vol. 30, N 9. P. 618-623. DOI: https://www.doi.org/10.3109/09513590.2014.927855
3. Herlin M.K., Le V.Q., Hojland A.T, Ernst A., Okkels H., Peter sen A.C., Petersen M.B., Pedersen I.S. Whole-exome sequencing identifies a GREB1L variant in a three-generation family with Mül-lerian and renal agenesis: a novel candidate gene in Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome. A case report // Hum. Reprod. 2019. Vol. 34, N 9. P. 1838-1846. DOI: https://www.doi. org/10.1093/humrep/dez126
4. Backhouse B., Hanna C., Robevska G., van den Bergen J., Pelosi E., Simons C., Koopman P., Juniarto A.Z., Grover S., Faradz S., Sinclair A., Ayers K., Tan T.Y. Identification of candidate genes for Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome using genomic approaches // Sex. Dev. 2019. Vol. 13, N 1. P. 26-34. DOI: https:// www.doi.org/10.1159/000494896
5. Fontana L., Gentilin B., Fedele L., Gervasini C., Miozzo M. Genetics of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome // Clin Genet. 2017. Vol. 91, N 2. P. 233-246. DOI: https://www.doi. org/10.1111/cge.12883
6. Rall K., Eisenbeis S., Henninger V., Henes M., Wallwiener D., Bonin M., Brucker S. Typical and atypical associated findings in a group of 346 patients with Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2015. Vol. 28, N 5. P. 362-368.
7. Carranza-Lira S., Forbin K., Martinez-Chéquer J.C. Rokitansky syndrome and MURCS association - clinical features and basis for diagnosis // Int. J. Fertil. Womens Med. 1999. Vol. 44, N 5. P. 250-255.
8. Williams L.S., Demir Eksi D., Shen Y., Lossie A.C., Chorich L.P., Sullivan M.E., Phillips J.A. 3»i, Erman M., Kim H.G., Alper O.M., Layman L.C. Genetic analysis of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome in a large cohort of families // Fertil. Steril. 2017. Vol. 108. N 1. P. 145—151.e2. DOI: https://www.doi.org/10.1016/. fertnstert.2017.05.017
9. Ledig S., Wieacker P. Clinical and genetic aspects of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome // Med Genet. 2018. Vol. 30, N 1. P. 3-11. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s11825-018-0173-7
10. Oppelt P.G., Müller A., Stephan L., Dittrich R., Lermann J., Büttner C., Ekici A.B., Conzelmann G., Seeger H., Schöller D., Rail K., Beckmann M.W., Strissel P.L., Brucker S.Y., Strick R. Hyperan-drogenemia and high prolactin in congenital utero-vaginal aplasia patients // Reproduction. 2017. Vol. 153, N 5. P. 555-563. DOI: https://www.doi.org/10.1530/REP-16-0408
11. Takahashi K., Hayano T., Sugimoto R., Kashiwagi H., Shinoda M., Nishijima Y., Suzuki T., Suzuki S., Ohnuki Y., Kondo A., Shiina T., Nakaoka H., Inoue I., Izumi S.I. Exome and copy number variation analyses of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome // Hum Genome Var. 2018. Vol. 5, N 27. DOI: https://www.doi.org/10.1038/ s41439-018-0028-4
12. Pan H.X., Luo G.N., Wan S.Q., Qin C.L., Tang J., Zhang M., Du M., Xu K.K., Shi J.Q. Detection of de novo genetic variants in Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome by whole genome sequencing // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol X. 2019. Vol. 4. P. 100089. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.eurox.2019.100089
13. Pontecorvi P., Bernardini L., Capalbo A., Ceccarelli S., Megiorni F., Vescarelli E., Bottillo I., Preziosi N., Fabbretti M., Perniola G., Benedetti Panici P., Pizzuti A., Grammatico P., Marchese C. Protein-protein interaction network analysis applied to DNA copy number profiling suggests new perspectives on the aetiology of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome // Sci. Rep. 2021. Vol. 11. N 1. P. 448. DOI: https://www.doi.org/10.1038/s41598-020-79827-5
14. Herlin M.K., Le V.Q., Hojland A.T., Ernst A., Okkels H., Petersen A.C., Petersen M.B., Pedersen I.S. Whole-exome sequencing identifies a GREB1L variant in a three-generation family with Mül-lerian and renal agenesis: a novel candidate gene in Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome. A case report // Hum. Reprod. 2019. Vol. 34, N 9. P. 1838-1846. DOI: https://www.doi. org/10.1093/humrep/dez 126
15. JacquinetA., Boujemla B., Fasquelle C., Thiry J., Josse C., Lumaka A., Brischoux-Boucher E., Dubourg C., David V., Pasquier L., Lehman A., Morcel K., Guerrier D., Bours V. GREB1L variants in familial and sporadic hereditary urogenital adysplasia and Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome // Clin Genet. 2020. Vol. 98, N 2. P. 126-137. DOI: https://www.doi.org/10.1111/cge.13769
16. Kyei-Barffour I., Kyei-Baah-Kwarkoh R. GREB1L as a candidate gene of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Syndrome // Eur. J.
Med. Genet. 2021. Vol. 64, N 3. P. 104158. DOI: https://www.doi. org/10.1016/j.ejmg.2021.104158
17. Duru U.A., Laufer M.R. Discordance in Mayer—Rokitansky— Küster—Hauser Syndrome noted in monozygotic twins // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2009. Vol. 22, N 4. P. e73-5.
18. Kyei-Barffour I., Margetts M., Vash-Margita A., Pelosi E. The embryological landscape of Mayer—Rokitansky—Küster—Hauser syndrome: genetics and environmental factors // Yale J. Biol. Med.
2021. Vol. 94. N 4. P. 657-672.
19. Кругляк Д.А. Персонифицированный подход к лечению аплазии влагалища у девушек: дис. ... канд. мед. наук. Москва,
2022. 126 с.
20. Rall K., Barresi G., Walter M., Poths S., Haebig K., Schaeferhoff K., Schoenfisch B., Riess O., Wallwiener D., Bonin M., Brucker S. A combination of transcriptome and methylation analyses reveals
embryologically-relevant candidate genes in MRKH patients // Orphanet J. Rare Dis. 2011. Vol. 6. P. 32. DOI: https://www.doi. org/10.1186/1750-1172-6-32
21. Hentrich T., Koch A.,Weber N., Kilzheimer A., Maia A., Burkhardt S., Rall K., Casadei N., Kohlbacher O., Riess O., Schulze-Hentrich J.M., Brucker S.Y. The endometrial transcription landscape of MRKH syndrome // Front. Cell Dev. Biol. 2020. Vol. 8. P. 572281. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fcell.2020.572281
22. Pontecorvi P., Megiorni F., Camero S., Ceccarelli S., Bernardini L., Capalbo A., Anastasiadou E., Gerini G., Messina E., Perniola G., Benedetti Panici P., Grammatico P., Pizzuti A., Marchese C. Altered expression of candidate genes in Mayer-Rokitansky-Küster—Hauser syndrome may influence vaginal keratinocytes biology: a focus on protein kinase X // Biology (Basel). 2021. Vol. 10, N 6. P. 450. DOI: 1 https://www.doi.orgZ0.3390/biology10060450
References
1. Kurilo L.F. Anomalies in the development of the reproductive system due to gene mutations. Klinicheskaya I eksperimentalnaya morfologiya [Clinical and experimental morphology]. 2014; 10 (2) (10): 58-65. (in Russian)
2. Bombard D.S. 2nd, Mousa S.A. Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome: complications, diagnosis and possible treatment options: a review. Gynecol Endocrinol 2014; 30 (9): 618-23. DOI: https:// www.doi.org/10.3109/09513590.2014.927855
3. Herlin M.K., Le V.Q., Hojland A.T, Ernst A., Okkels H., Petersen A.C., Petersen M.B., Pedersen I.S. Whole-exome sequencing identifies a GREB1L variant in a three-generation family with Mül-lerian and renal agenesis: a novel candidate gene in Mayer-Roki-tansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome. A case report. Hum Reprod. 2019; 34 (9): 1838-46. DOI: https://www.doi.org/10.1093/ humrep/dez126
4. Backhouse B., Hanna C., Robevska G., van den Bergen J., Pelosi E., Simons C., Koopman P., Juniarto A.Z., Grover S., Faradz S., Sinclair A., Ayers K., Tan T.Y. Identification of candidate genes for Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome using genomic approaches. Sex Dev. 2019; 13 (1): 26-34. DOI: https://www.doi. org/10.1159/000494896
5. Fontana L., Gentilin B., Fedele L., Gervasini C., Miozzo M. Genetics of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome. Clin Genet. 2017; 91 (2): 233-46. DOI: https://www.doi. org/10.1111/cge.12883
6. Rall K., Eisenbeis S., Henninger V., Henes M., Wallwiener D., Bonin M., Brucker S. Typical and atypical associated findings in a group of 346 patients with Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2015; 28 (5): 362-8.
7. Carranza-Lira S., Forbin K., Martinez-Chéquer J.C. Rokitansky syndrome and MURCS association - clinical features and basis for diagnosis. Int J Fertil Womens Med. 1999; 44 (5): 250-55.
8. Williams L.S., Demir Eksi D., Shen Y., Lossie A.C., Chorich L.P., Sullivan M.E., Phillips J.A. 3rd, Erman M., Kim H.G., Alper O.M., Layman L.C. Genetic analysis of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome in a large cohort of families. Fertil Steril. 2017; 108 (1): 145-51.e2. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.fertn-stert.2017.05.017
9. Ledig S., Wieacker P. Clinical and genetic aspects of Mayer-Roki-tansky-Küster-Hauser syndrome. Med Genet. 2018; 30 (1): 3-11. DOI: https://www.doi.org/10.1007/s11825-018-0173-7
10. Oppelt P.G., Müller A., Stephan L., Dittrich R., Lermann J., Büttner C., Ekici A.B., Conzelmann G., Seeger H., Schöller D., Rall K., Beckmann M.W., Strissel P.L., Brucker S.Y., Strick R. Hyperan-drogenemia and high prolactin in congenital utero-vaginal aplasia patients. Reproduction. 2017; 153 (5): 555-63. DOI: https://www. doi.org/10.1530/REP-16-0408
11. Takahashi K., Hayano T., Sugimoto R., Kashiwagi H., Shinoda M., Nishijima Y., Suzuki T., Suzuki S., Ohnuki Y., Kondo A., Shiina T., Nakaoka H., Inoue I., Izumi S.I. Exome and copy number variation analyses of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. Hum Genome Var. 2018; 5 (27). DOI: https://www.doi.org/10.1038/ s41439-018-0028-4
12. Pan H.X., Luo G.N., Wan S.Q., Qin C.L., Tang J., Zhang M., Du M., Xu K.K., Shi J.Q. Detection of de novo genetic variants in
Mayer— Rokitansky— Küster—Hauser syndrome by whole genome sequencing. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol X. 2019; 4: 100089. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.eurox.2019.100089
13. Pontecorvi P., Bernardini L., Capalbo A., Ceccarelli S., Megiorni F., Vescarelli E., Bottillo I., Preziosi N., Fabbretti M., Perniola G., Benedetti Panici P., Pizzuti A., Grammatico P., Marchese C. Protein-protein interaction network analysis applied to DNA copy number profiling suggests new perspectives on the aetiology of Mayer—Rokitansky—Küster—Hauser syndrome. Sci Rep 2021; 11 (1): 448. DOI: https://www.doi.org/10.1038/s41598-020-79827-5
14. Herlin M.K., Le V.Q., Hojland A.T., Ernst A., Okkels H., Peter-sen A.C., Petersen M.B., Pedersen I.S. Whole-exome sequencing identifies a GREB1L variant in a three-generation family with Mül-lerian and renal agenesis: a novel candidate gene in Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome. A case report. Hum Reprod. 2019; 34 (9): 1838-46. DOI: https://www.doi.org/10.1093/ humrep/dez126
15. Jacquinet A., Boujemla B., Fasquelle C., Thiry J., Josse C., Lumaka A., Brischoux-Boucher E., Dubourg C., David V., Pasquier L., Lehman A., Morcel K., Guerrier D., Bours V. GREB1L variants in familial and sporadic hereditary urogenital adysplasia and Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome. Clin Genet. 2020; 98 (2): 126-37. DOI: https://www.doi.org/10.1111/cge.13769
16. Kyei-Barffour I., Kyei-Baah-Kwarkoh R. GREB1L as a candidate gene of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Syndrome. Eur J Med Genet. 2021; 64 (3): 104158. DOI: https://www.doi.org/10.1016/ j.ejmg.2021.104158
17. Duru U.A., Laufer M.R. Discordance in Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Syndrome noted in monozygotic twins. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2009; 22 (4): e73-5.
18. Kyei-Barffour I., Margetts M., Vash-Margita A., Pelosi E. The embryological landscape of Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome: genetics and environmental factors. Yale J Biol Med. 2021; 94 (4): 657-72.
19. Kruglyak D.A. Personalized approach to the treatment of vaginal aplasia in girls: Diss. Moscow, 2022. 126 p. (in Russian)
20. Rall K., Barresi G., Walter M., Poths S., Haebig K., Schaefer-hoff K., Schoenfisch B., Riess O., Wallwiener D., Bonin M., Brucker S. A combination of transcriptome and methylation analyses reveals embryologically-relevant candidate genes in MRKH patients. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6; 32. DOI: https://www.doi. org/10.1186/1750-1172-6-32
21. Hentrich T., Koch A., Weber N., Kilzheimer A., Maia A., Burkhardt S., Rall K., Casadei N., Kohlbacher O., Riess O., Schulze-Hentrich J.M., Brucker S.Y. The endometrial transcription landscape of MRKH syndrome. Front Cell Dev Biol. 2020; 8: 572281. DOI: https://www. doi.org/10.3389/fcell.2020.572281
22. Pontecorvi P., Megiorni F., Camero S., Ceccarelli S., Bernardini L., Capalbo A., Anastasiadou E., Gerini G., Messina E., Perniola G., Benedetti Panici P., Grammatico P., Pizzuti A., Marchese C. Altered expression of candidate genes in Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome may influence vaginal keratinocytes biology: a focus on protein kinase X. Biology (Basel). 2021; 10 (6): 450. DOI: 1 https://www.doi.org/0.3390/biology10060450
