CC BY
118
Reproductive health of children
Hristova D., Sirakov M.
University Hospital "Maichin dom", 1431 Center, Sofia, Bulgaria Corresponding a^hor
Sirakov Milko - professor, University
Hospital "Maichin dom"
Address: st. "Health" 2, 1431 Center,
Sofia, Bulgaria
E-mail: msirak@abv.bg
https://orcid.org/0000-0002-9104-
1785
New algorythm for diagnosis
and treatment of primary amenorrhea
This work is an attempt to improve the diagnostics and treatment of primary amenorrhea -a condition that seriously harms women's reproductive capacity and quality of life. Primary amenorrhea is defined as the absence of menses at age 15 in the presence of normal growth and secondary sexual characteristics. However, if at the age of 13 years, no menses have occurred and there is an absolute absence of secondary sexual characteristics such as breast development, a primary amenorrhea should be taken into consideration. Primary amenorrhea usually develops due to anatomical or genetic abnormalities. Constitutional delay of growth and pubertal development could also result in primary amenorrhea. In case a patient has a normal pubertal development and a uterus, the congenital outflow tract obstruction could be the most common cause of primary amenorrhea. Although amenorrhea may be observed due to numerous different conditions, a systematic evaluation including a detailed history, physical examination, laboratory assessment of selected serum hormones, and karyotype analysis can usually identify the main cause of primary amenorrhea. Pregnancy should be excluded in all cases, indeed. The absence of menses in a female in reproductive age is often associated with the disturbance of normal hormonal, physiological mechanism or female anatomic abnormalities. The treatment of primary amenorrhea is based on the correction of the causative factors (when it is possible) or on replacement therapy in non-curable cases. Treatment aims include progression of normal pubertal development, preservation of fertility, prevention of complications such as osteoporosis. Amenorrhea is not life threatening, but the absence of menstrual cycle has been associated with fertility problems, an early onset of osteoporosis and a high risk of bone (spine!) fractures. Keywords: primary amenorrhea, hypothalamic-pituitary-ovarian axis, osteoporosis, hormone replacement therapy, constitutional delay, gonadal agenesis, Turner syndrome
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Hristova D., Sirakov M. New algorythm for diagnosis and treatment of primary amenorrhea. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2020; 16 (1): 35-40. doi: 10.33029/1816-21342020-16-1-35-47
Received 04.01.2020. Accepted 20.02.2020.
Primary amenorrhea is defined as an absence of menses at age 15 years in the presence of normal growth and secondary sexual characteristics. However, if at the age of 13 years, no menses have occurred and there is a complete absence of secondary sexual characteristics - such as breast development, evaluation for primary amenorrhea should also begin. Primary amenor-rhea is commonly caused by constitutional delay, genetic or structural factors. However, any causes of secondary amenorrhea can also be present before menarche and lead to primary amenorrhea.
In a large case series of primary amenorrhea, the most common etiologies are [1]:
• Gonadal agenesis, including Turner syndrome - 43%.
• Mullerian agenesis, including Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome (absence of uterus, with total or partial absence of a vagina) - 15%.
• Physiological delay of puberty (constitutional delay of puberty, chronic systemic disease, acute illness) - 14%.
• Polycystic ovarian syndrome (PCOS) - 7%.
• Isolated gonadotropin - releasing hormone (GnRH) deficiency - 5% [2].
• Transverse vaginal septum - 3%.
• Weight loss/anorexia nervosa - 2%.
• Hypopituitarism - 2%.
The least common etiologies (<1% each) include imperforate hymen, complete androgen insensitivity syndrome, hyperprolac-tinemia/prolactinoma, other pituitary tumors, congenital adrenal hyperplasia, hypothyroid-ism, central nervous system defects, cranio-pharyngeoma and Cushing's disease.
The age of menarche is determined by the general health condition, genetic factors, socio-economic and nutritional factors. The mean age of menarche in Bulgaria is between 12-13 years. [3] Puberty begins with the pulsatile release of GnRH from the hypothalamus and the subsequent secretion of LH and FSH from the pituitary gland.
Menarche usually occurs during Tanner stage 3-4 of breast development and it can
take up to 5-7 years for the hypothalamic-pi-tuitary-ovarian axis to mature. Any disruption in this axis may result in amenorrhea or menstrual cycle disorders and it is classified as functional amenorrhea. [4]
Depending on the level of disruption, there can be:
1. Hypothalamic dysfunction
• Isolated gonadotropin - releasing hormone (GnRH) deficiency.
• Functional hypothalamic amenorrhea -weight loss, excessive physical exercises, stress, chronic systemic disease, acute illness.
• Brain tumors.
• Severe inflammatory diseases - Chronic ulcerative colitis, malabsorption, Crohn's disease.
• Trauma to the central nervous system.
• Others: Prader-Willi, Laurens-Moon-Biedl, Kallman syndrome.
2. Pituitary dysfunction
• Hyperprolactinemia.
• Pituitary gland tumors.
• Brain tumors - meningioma, glioma, germinoma.
• Genetic reasons for hypopituitarism.
• Empty Sella syndrome.
• Pituitary infarct.
3. Ovarian dysfunction
• Premature ovarian failure.
• Turner syndrome, Fragile X permutation, chemotherapy, radiation, autoimmune diseases, idiopathic.
4. Others
• PCOS.
• Thyroid diseases.
• Diabetes type 1 and 2.
• Exogenous intake of androgens.
• Medications - antidepressants, antihista-mines, antihypertensive, opiates.
Evaluation
A detailed history, physical examination, Tanner breast, pubic and axillary hair stage, and the laboratory analysis will specify the diagnosis in most causes of primary amenor-rhea. Laboratory tests and radiography, if
indicated, should be performed to evaluate for suspected systemic disease. Pregnancy should be excluded in all cases. It is necessary to identify the presence or absence of uterus. Using a transabdominal (in non-sexu-ally active) and/or transvaginal ultrasound scan will help assess the uterus and ovaries. Alternatively, CT or MRI can be used. When it is necessary, diagnostic laparoscopy can be performed. [5, 6]
Patient should be asked about weight loss, excessive exercises, current or previous chronic diseases, drug use, previous pelvic irradiation, stress, sexual activity. Family history should include genetic defects, pubic hair patterns, and cases of infertility, menarche and menstrual history (mother and sisters) as well as pubertal history. [7]
The physical examination includes anthropomorphic measurements - height, weight, body mass index, Tanner staging. Breast development is an excellent marker for ovarian estrogen production. Genital examination may detect virilization, outflow obstruction, Mulle-rian agenesis (absence of uterus and vagina).
The Mayer-Rokitansky-Kuster-Haus-er (MRKH) syndrome affects at least 1 in 4000 to 5000 females. This syndrome can occur as an isolated - type I MRKH or as type II MRKH, which is associated with extragenital malformations. These malformations usually affect upper urinary tract in about 40% including unilateral renal agenesis, agenesis of one or both kidneys, renal hypoplasia, horseshoe kidneys and hydronephrosis. The most frequent skeletal anomalies in 30-40% of patients include malformations of the spine such as scoliosis. [8]
Dysmorphic features such as webbed neck, widely spaced nipples, low set ears or low posterior hairline may suggest Turner syndrome (45,XO karyotype). Primary ovarian failure (hy-pergonadotropic hypogonadism), streak go-nads and infertility characterize this syndrome. Failure in development of secondary sex characteristics (sexual infantilism) is typical. Striae, easy brushing, buffalo hump, significant central obesity, hypertension or proximal muscle
weakness are signs of Cushing's disease. If patient has breast development and minimal or absent pubic and axillary hair, the usual diagnosis is androgen insensitivity and a karyotype analysis is needed to prove the diagnosis and to determine the proper treatment. [9]
Some other symptoms that can be helpful are anosmia, hirsutism and acne, signs and symptoms of hypo- or hyperthyroidism, vasomotor symptoms, Galactorrhea.
Kallman syndrome is infrequent (1:40 00050 000 females) and associated with defects in the olfactory bulb development. Women with this syndrome may have anosmia as well as primary amenorrhea and low gonadotro-pins, which is result of GnRH deficiency.
Laboratory estimation includes serum levels of follicle-stimulating hormone (FSH), prolactin, luteinizing hormone (LH), thyroid-stimulating hormone (TSH), estradiol, free and total testosterone and dehydroepiandrosteron sulfate.
A complete blood count and comprehensive metabolic panel may be useful if history or examination is suggestive of acute or chronic disease. [10]
Further testing is pelvic ultrasonography that can be transabdominal or transvaginal (helps to confirm presence or absence of uterus and ovaries and can identify structural abnormalities of reproductive tract organs). CT or MRI can be performed and when necessary - diagnostic laparoscopy.
Prolactinomas are excluded through measurement of serum prolactin levels and if levels are raised >1500 mU/L - through MRI or CT imaging of the Sella turcica. Hyperpro-lactinemia usually leads to hypogonadism by inhibition of GnRH release. [11]
If TSH and prolactin levels are normal, a progesterone challenge test (Lynestrenol 10 mg per day, for 5 days or Dydrogesterone 30 mg per day, for 5 days) can help evaluate patient outflow tract and detect if the endogenous estrogen that is affecting the endometrium is enough. A withdrawal bleeding usually occurs two to seven days after the challenge test. When the challenge progesterone test is
negative, it is indicative of either an outflow tract abnormality or inadequate estrogenisa-tion.
An estrogen/progesterone challenge test (Estradiol hemihydrate 2 mg/Dydrogesterone 10 mg for 28 days, orally once per day) can distinguish the two diagnoses. A negative test typically indicates an outflow tract obstruction or an absence of the internal genitalia. A positive one indicates an abnormality within the hypothalamic-pituitary-ovarian axis. Gonado-tropin levels can help determine the source of the abnormality. Elevated LH or FSH suggest an ovarian abnormality (hypergonadotropic hypogonadism). Low FSH and LH - a pituitary or hypothalamic abnormality (hypogonado-tropic hypogonadism). [4]
Information about presence or absence of the internal genitalia we can also obtain with the help of ultrasound or MRI.
An algorithm for evaluation is presented in Figure.
Differential diagnosis
Studies for primary amenorrhea most often commence between 13 and 16 years of age.
Causes of primary amenorrhea should always be evaluated in the context of presence or absence of secondary sexual characteristics. If there is no development of secondary sexual characteristics and FSH and LH levels are low, delay of the puberty may be assumed. The further study can be limited only to reviewing and evaluating the physical development (height, weight and if they are normal for this age group), and to determine the presence and grade of development of the internal and external genitalia.
When there is no breast development and serum FSH and LH concentration are elevated above normal values, the presumptive diagnosis is gonadal dysgenesis (including Turner syndrome, if the typical stigmata and serious lag in the growth are present) and as a first step a karyotype should be obtained.
History and physical examination completed for a patient with primary amenorrhea
I
Secondary sexual characteristics present
No
Yes
Measure FSH and LH levels
_I_
Perform ultrasonography of uterus
FSH and LH < 5 IU per L
Hypogonadotropic hypogonadism
*
FSH < 20 IU per L and LH > 40 IU per L
I
Hypergonadotropic hypogonadism
I
Karyotype analysis
I
Uterus absent or abnormak
I
Karyotype analysis
_L
1
45,XO
I
Premature Turner ovarian failure syndrome
r
46,XX
I
46,XY
I
Androgen insen sitivity syndrome
46,XX
I
Mullerian agenesis
Uterus present or abnormak
Outflow obstruction No Yes
I t
Evaluate Imperforate for secondary hymen amenorrhea or transverse vaginal septum
Algorithm for the evaluation of primary amenorrhea
FSH - follicle-stimulating hormone; LH - luteinizing hormone.
Karyotyping is important also with a view to eventually establishing a 46,XY karyotype, risk factor, associated with a high risk of malignancy - gonadoblastoma or dysgerminoma. Part of these patients (Androgen insensitivity syndrome) are phenotypic females, with a 46,XY karyotype, well-developed breasts, normal or short vagina, no pubic and axillary hair, no uterus and fallopian tubes, female external genitalia but male gonads. [12]
The other part (Swyer syndrome) also have 46,XY karyotype, hypoplastic gonads (streak gonads) without germ cells. These patients have infantile uterus, normal fallopian tubes and lack of secondary sexual characteristics. [13]
If the FSH and LH are normal and the ultrasound shows that the uterus is absent, the probable diagnosis is Müllerian agenesis or Androgen insensitivity syndrome. In the case of Müllerian agenesis, the circulating testosterone is in the normal levels for women, and in the case of androgen insensitivity, the circulating testosterone is in the male range.
If the FSH and LH are normal, breast development is present and the ultrasound finds blood collection in the vagina or in the uterus, an obstructed outflow tract is present.
If the FSH and LH are low and the uterus is present, further estimation is guided by the degree of pubertal development. This could include differentiation between constitutional delay of puberty and congenital gonadotropin-releasing hormone deficiency, and investigation of some of the common cases of secondary amenorrhea. [14]
Patients with rare 5-a-reductase deficiency also have a 46,XY karyotype, normal male serum testosterone levels but, in contrast to androgen insensitivity syndrome, these patients experience strong and quick virilization at the time of puberty.
Management
The treatment of primary amenorrhea aims to correct the underlying pathology (if possible), to help the woman achieve fertility in the future and to prevent the complications of the
disease process (avoiding the development of malignant tumor and estrogen replacement to prevent osteoporosis).
Surgery may be necessary in patients with either congenital anatomic lesions or Y chromosomal material. The etiology of primary amenorrhea will determine the type of surgical procedure required. As an example, surgical correction of vaginal outlet obstruction is necessary as soon as this diagnosis is made.
Creation of neovagina for patients with Mul-lerian agenesis is usually delayed to the age when the women are emotionally mature and ready to participate in the postoperative care. In those patients where the Y chromosome is found, gonadectomy should be done to prevent the development of gonadal neoplasia. [15] Gonadectomy is now usually decided until after puberty.
Women with primary ovarian insufficiency should be counseled regarding the benefits and risk of hormone therapy. In general, in women of reproductive age with hypoestro-genism, hormone replacement is important to prevent bone loss, early onset of osteoporosis and to prevent the potential excess risk of premature coronary heart disease. [16]
If the hypogonadism is permanent and puberty has not yet started then puberty needs to be induced using increasing doses of estradiol. It is important to optimize skeletal growth and uterine growth for possible later pregnancy.
Functional hypothalamic amenorrhea can usually be corrected by weight gain, reduction in the intensity of exercise, and/or resolution of illness or emotional stress. [10]
Achievements in assisted reproductive technology (ART) now make possible for many women with primary amenorrhea to participate in reproduction. For women with gonadal dysgenesis, the use of donor oocytes and their partners' sperm with in vitro fertilization (IVF) allows the women to carry a pregnancy in their own uterus. For women with an absent uterus, use of their own oocytes in IVF and transfer of their embryos to a surrogate mother can allow these women to have genetically relevant children. [17]
Information about authors
Sirakov Milko - Professor, University Hospital "Maichin dom" (Sofia, Bulgaria)
E-mail: msirak@abv.bg
https://orcid.org/0000-0002-9104-1785
Diana Hristova - MD, University Hospital "Maichin dom" (Sofia, Bulgaria) E-mail: didna@abv.bg
References
1. Reindollar R.H., Byrd J.R., McDonough P.G. Delayed sexual development: a study of 252 patients. Am J Obstet Gynecol. 1981; 140: 371.
2. Laitinen E.M., Vaaralahti K., Tommiska J., et al. Incidence, phenotypic features and molecular genetics of Kallmann syndrome in Finland. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 41.
3. Hickey M., Belen A. Menstrual disorders in adolescence: investigation and management. Hum Reprod Update. 2003; 9 (5): 493-504.
4. Speroff L., Fritz M.A. Clinical gynecologyc endocrinology. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins, 2005.
5. Pletcher J.R., Slap G.B. Menstrual disorders. Pediatr Clin North Am. 1999; 46: 505-18.
6. Child T. Investigation and treatment of primary amenor-rhea. Obstet Gynaecol Reprod Med. 2010; 31: 35.
7. Diaz A., Laufer M.R., Breech L.L.; American Academy of Pediatrics Committee on Adolescence; American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Adolescent Health Care. Menstruation in girls and adolescents: using the menstrual cycle as a vital sign. Pediatrics. 2006; 118 (5): 2245-50.
8. BousfihaN., Errarhay S., Saadi H., OuldimK., BouchikhiC., Banani A. Gonadal dysgenesis 46,XX associated with Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome: one case report. Obstet Gynecol Int. 2010; 2010: 847370.
9. Practice Committee of American Society of Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril. 2008; 90 (5 suppl): S219-25.
10. Gordon C.M. Clinical practice. Functional hypothalamic amenorrhea. N Engl J Med. 2010; 363 (4): 365-71.
11. Bohnet H.G., Dahlen H.G., Wuttke W., Schneider H.P.G. Hyperprolactinemic anovulatory syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1976; 42: 132-43.
12. Teklu S., Schneider J., Terefework Z., Shimeles B., Abraham S., Bonsa E. Three siblings with androgen insen-sitivity syndrome. Ethiop Med J. 2016; 54 (4): 22936.
13. Coutin A.S., Hamy A., FondevillaM., Savigny B., Paineau J., Visset J., et al. Pure 46,XY gonadal dysgenesis. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 1996; 25: 792-6.
14. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril. 2006; 86: S148.
15. Lukusa T., Fryns J.P., Kleczkowska A., Van den Berghe H. Role of gonadal dysgenesis in gonadoblastoma induction in 46, XY individuals. The Leuven experience in 46,XY pure gonadal dysgenesis and testicular feminization syndromes. Genet Couns 1991; 2: 9.
16. Misra M., Katzman D., Miller K.K., et al. Physiologic estrogen replacement increases bone density in adolescent girls with anorexia nervosa. J Bone Miner Res. 2011; 26: 2430.
17. Hagman A., Loft A., Wennerholm U.B., et al. Obstetric and neonatal outcome after oocyte donation in 106 women with Turner syndrome: a Nordic cohort study. Hum Reprod. 2013; 28 (6): 1598-609.
Репродуктивное здоровье детей
Христова Д., Сираков М.
Университетская больница «Майчин дом», 1431 Центр, София, Болгария
Для корреспонденции
Сираков Милко - профессор, Университетская больница «Майчин дом», София, Болгария
Адрес: ул. Здраве, 2, 1431 Центр,
София, Болгария
E-mail: msirak@abv.bg
https://orcid.org/0000-0002-9104-1785
Алгоритм диагностики и лечения первичной аменореи
В данной работе предпринята попытка улучшить диагностику и лечение первичной аменореи - состояния, оказывающего серьезное отрицательное влияние на репродуктивную способность и качество жизни женщин.
Первичную аменорею определяют как отсутствие менструаций в возрасте 15 лет при нормальном росте организма и наличии вторичных половых признаков. При этом, если в 13 лет менструация не наступила и вторичные половые признаки, например развитие молочных желез, полностью отсутствуют, необходимо принять во внимание первичную аменорею.
Первичная аменорея обычно возникает вследствие анатомических и генетических нарушений. Конституциональная задержка роста и полового развития также может приводить к первичной аменорее. При отсутствии особенностей полового развития и наличии матки наиболее частой причиной первичной аменореи является врожденная обструкция половых путей. Хотя аменорея может возникать при многих заболеваниях, при систематической оценке, включающей подробный сбор анамнеза, физикальное обследование, лабораторное исследование уровня определенных гормонов сыворотки крови и анализ кариотипа, обычно можно установить основную причину первичной аменореи. Кроме того, во всех случаях необходимо исключить беременность.
Отсутствие менструаций у женщин репродуктивного возраста часто связано с нарушением нормальных физиологических механизмов, реализуемых с помощью гормонов, или с аномалиями анатомического строения женских половых органов. Лечение первичной аменореи основано на коррекции причинных факторов (если это возможно) или применении заместительной терапии в не поддающихся лечению случаях. Цели лечения включают поддержание нормального полового развития, сохранение репродуктивной функции и профилактику осложнений, например остеопороза. Аменорея не представляет угрозу для жизни, но при этом показано, что отсутствие менструального цикла связано с нарушением репродуктивной функции, ранним развитием остеопороза и высоким риском переломов (в том числе позвоночника!).
Ключевые слова: первичная аменорея, гипоталамо-гипофизарно-яичниковая ось, остео-пороз, заместительная гормональная терапия, конституциональная задержка, агенезия гонад, синдром Шерешевского-Тернера
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Христова Д., Сираков М. Алгоритм диагностики и лечения первичной аменореи // Репродукт. здоровье детей и подростков. 2020. Т. 16, № 1. С. 41-47. с!о1: 10.33029/1816-2134-2020-16-1-35-47 Статья поступила в редакцию 04.01.2020. Принята в печать 20.02.2020.
Первичную аменорею определяют как отсутствие менструаций в возрасте 15 лет при нормальном росте организма и наличии вторичных половых признаков. При этом если в 13 лет менструация не наступила и вторичные половые признаки, например развитие молочных желез, полностью отсутствуют, необходимо начать обследование на предмет первичной аменореи, которая обычно обусловлена конституциональной задержкой, генетическими или структурными факторами. Тем не менее любые причины вторичной аменореи также могут присутствовать до менархе и вызывать первичную аменорею.
Наиболее частые причины первичной аменореи [1]:
• агенезия гонад, в том числе синдром Шерешевского-Тернера, - 43%;
• агенезия мюллеровых протоков, в том числе синдром Майера-Рокитанского-Кюстнера-Хаузера (синдром МРКХ): отсутствие матки с полным или частичным отсутствием влагалища - 15%;
• физиологическая задержка полового развития (конституциональная задержка полового развития, хронические системные или острые заболевания) - 14%;
• синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - 7%;
• изолированный дефицит гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) - 5% [2];
• поперечная перегородка влагалища -3%;
• снижение массы тела/нервная анорек-сия - 2%;
• гипопитуитаризм - 2%.
Наиболее редкие причины (<1% для каждой): заращение девственной плевы, синдром полной нечувствительности к андрогенам, гиперпролактинемия/про-лактинома, другие опухоли гипофиза, врожденная гиперплазия коры надпочечников, гипотиреоз, нарушения со стороны центральной нервной системы, краниофа-рингиома и болезнь Кушинга.
Возраст наступления менархе зависит от общего состояния здоровья, генетических и социоэкономических факторов, а также факторов, связанных с питанием. Средний возраст наступления менархе в Болгарии -12-13 лет [3]. Половое созревание начинается с пульсирующего высвобождения ГнРГ гипоталамусом с последующей секрецией гипофизом лютеинизирующего (ЛГ) и фол-ликулостимулирующего гормона (ФСГ).
Менархе обычно происходит на 3-4-й стадии развития молочных желез по Тан-неру, при этом на созревание гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси может потребоваться до 5-7 лет. Любая дисфункция этой оси может привести к аменорее или нарушению менструального цикла, что классифицируют как функциональную аменорею [4].
Варианты в зависимости от уровня дисфункции
1. Дисфункция гипоталамуса:
• изолированный дефицит ГнРГ;
• функциональная гипоталамическая аменорея - снижение массы тела, избыточные физические нагрузки, стресс, хронические системные заболевания, острые заболевания;
• опухоли головного мозга;
• тяжелые воспалительные заболевания - хронический язвенный колит, мальабсорбция, болезнь Крона;
• травматическое повреждение центральной нервной системы;
• другие: синдромы Прадера-Вилли, Ло-ренса-Муна-Бидля, Каллмана.
2. Дисфункция гипофиза:
• гиперпролактинемия;
• опухоли гипофиза;
• опухоли головного мозга - менингиомы, глиомы, герминомы;
• генетические причины гипопитуита-ризма;
• синдром пустого турецкого седла;
• инфаркт гипофиза.
3. Дисфункция яичников:
• синдром преждевременного истощения яичников;
• синдром Шерешевского-Тернера, синдром ломкой Х-хромосомы, химиотерапия, лучевая терапия, аутоиммунные заболевания, идиопатические варианты.
4. Прочие:
• СПКЯ;
• заболевания щитовидной железы;
• сахарный диабет 1-го и 2-го типа;
• прием экзогенных андрогенов;
• лекарственные препараты - антидепрессанты, антигистаминные, анти-гипертензивные, опиаты.
Диагностика
В большинстве случаев уточнению диагноза «первичная аменорея» способствуют подробный сбор анамнеза, физикальное обследование, определение стадии развития молочных желез, оволосения лобка и подмышечных впадин по Таннеру, а также лабораторные исследования. Для исключения подозреваемых системных заболеваний необходимо провести лабораторные исследования и рентгенографию, если она показана. Во всех случаях необходимо исключить беременность. Необходимо определить наличие матки. Для оценки состояния матки и яичников используют трансабдоминальное (у пациенток, не живущих половой жизнью) и/или трансвагинальное ультразвуковое исследование (УЗИ). В качестве альтернативных методов можно использовать компьютерную (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ). При необходимости можно прибегнуть к диагностической лапароскопии [5, 6].
У пациентки нужно уточнить информацию о снижении массы тела, избыточных физических нагрузках, текущих или перенесенных хронических заболеваниях, применении лекарственных препаратов, лучевой терапии на область малого таза, стрессе, сексуальной активности. Из семейного анамнеза необходимо уточнить наличие генетических дефектов, особенности лобкового оволосения, случаи бес-
плодия, особенности менархе и менструаций (у матери и сестер), а также течения периода полового созревания [7].
Физикальное обследование включает антропометрию - определение роста, массы тела, индекса массы тела, стадий по Таннеру. Развитие молочных желез является отличным маркером продукции эстрогенов яичниками. При осмотре половых органов можно выявить вирилизацию, обструкцию половых путей, агенезию мюллеровых протоков (отсутствие матки и влагалища).
Синдром МРКХ возникает как минимум у 1 из 4000-5000 женщин. Данный синдром может возникать изолированно (синдром МРКХ I типа) или в сочетании с экстраге-нитальными пороками развития (синдром МРКХ II типа). Обычно приблизительно в 40% случаев эти пороки развития затрагивают верхние мочевыводящие пути и включают одностороннюю агенезию почки, агенезию одной или обеих почек, гипоплазию почки, подковообразную почку и гидронефроз. Из аномалий скелета, присутствующих у 30-40% пациенток, наиболее часто встречаются пороки развития позвоночника, например сколиоз [8].
Такие дисморфические характеристики, как крыловидные складки на шее, широко расставленные соски, низко посаженные уши, низкая линия роста волос, могут указывать на синдром Шерешевского-Тернера (кариотип 45,ХО). Этот синдром характеризуется первичной яичниковой недостаточностью (гипергонадотропным гипогонадизмом), полосковидными гонадами и бесплодием. Типично нарушение развития вторичных половых признаков (половой инфантилизм). Стрии, легкое появление синяков, бизоний горб, значимое центральное ожирение, артериальная гипертензия и слабость проксимальных групп мышц являются признаками болезни Кушинга. Если у пациентки развиты молочные железы, а оволосение лобка и подмышечных впадин минимальное или отсутствует, обычно диагностируют син-
дром нечувствительности к андрогенам. Для подтверждения диагноза и определения соответствующего лечения необходим анализ кариотипа [9].
Другие симптомы, которые могут быть полезны для диагностики, - аносмия, гир-сутизм и акне, признаки гипо- и гипер-тиреоза, вазомоторные симптомы, галак-торея.
Синдром Каллмана встречается нечасто (1:40 000-50 000 женщин), он связан с дефектами развития обонятельной луковицы. У женщин с данным синдромом могут отмечаться аносмия, а также первичная аменорея и низкий уровень гонадотропных гормонов, обусловленный дефицитом ГнРГ
Из лабораторных показателей необходимо определить сывороточные уровни ФСГ, пролактина, ЛГ, тиреотропного гормона (ТТГ), эстрадиола, свободного и общего тестостерона и дегидроэпиандросте-рона сульфата.
При наличии в анамнезе или выявлении при осмотре острого или хронического заболевания помощь в диагностике могут оказать общий анализ крови и объемная метаболическая панель [10].
Далее проводят трансабдоминальное или трансвагинальное УЗИ органов малого таза (для подтверждения наличия или отсутствия матки и яичников и выявления структурных аномалий половых органов). Также можно выполнить КТ или МРТ, а при необходимости - диагностическую лапароскопию.
Пролактиному исключают путем определения уровня пролактина в сыворотке крови, при его повышении >1500 мЕд/л проводят визуализацию турецкого седла с помощью МРТ или КТ. Гиперпролактинемия обычно вызывает гипогонадизм за счет ин-гибирования высвобождения ГнРГ [11].
При нормальном уровне ТТГ и пролак-тина, для того чтобы оценить состояние половых путей пациентки и определить, достаточно ли эндогенных эстрогенов, оказывающих влияние на эндометрий, проводят прогестероновую пробу (линэстренол 10 мг/сут в течение 5 дней или дидрогес-
терон 30 мг/сут в течение 5 дней). Кровотечение отмены обычно возникает через 2-7 дней после завершения пробы. Отрицательная прогестероновая проба свидетельствует об аномалиях половых путей или о неадекватном уровне эстрогенов.
Два данных диагноза можно разграничить с помощью пробы с прогестероном и эстрогеном (эстрадиола гемигидрат 2 мг/дидрогестерон 10 мг в течение 28 дней внутрь 1 раз в сутки). Отрицательный результат пробы обычно указывает на обструкцию половых путей или на отсутствие внутренних половых органов. Положительный результат пробы указывает на нарушение в пределах гипоталамо-ги-пофизарно-яичниковой оси. Определить причину нарушения можно на основании уровня гонадотропинов. Повышение уровня ЛГ и ФСГ свидетельствует о нарушении со стороны яичников (гипергона-дотропный гипогонадизм), низкие уровни ФСГ и ЛГ - о нарушении со стороны гипофиза или гипоталамуса (гипогонадотроп-ный гипогонадизм) [4].
Информацию о наличии или отсутствии внутренних половых органов также можно получить с помощью УЗИ либо МРТ.
Алгоритм диагностики представлен на рисунке.
Дифференциальная диагностика
Чаще всего диагностику первичной аменореи начинают у пациенток в возрасте 13-16 лет.
Причины первичной аменореи всегда нужно оценивать в контексте наличия или отсутствия вторичных половых признаков. При отсутствии развития вторичных половых признаков и низком уровне ФСГ и ЛГ можно предположить задержку полового созревания. При дальнейшем обследовании можно ограничиться рассмотрением и оценкой физического развития (рост, масса тела и их соответствие нормам для данной возрастной группы) и определить наличие и степень развития внутренних и наружных половых органов.
Диагностика первичной аменореи у пациентки (собран анамнез и проведено физикальное обследование)
I
Вторичные половые признаки присутствуют
Нет
I
Определить уровни ФСГ и ЛГ
_I_
Да
Г
1
ФСГ и ЛГ <5 МЕ/л
Гипогонадотропный гипогонадизм
ФСГ <20 МЕ/л и ЛГ >40 МЕ/л
I
Гипогонадотропный гипогонадизм
I
Анализ кариотипа
46,ХХ
}
Провести ультразвуковое исследование матки
_I_
I
Матка отсутствует или с отклонением от нормы
I
Анализ кариотипа
45,ХО
{
46^
I
Синдром нечувствительности к андрогенам
46,ХХ
I
Агенезия мюллеровых протоков
Синдром Синдром преждевремен- Шерешевского-ного истощения Тернера яичников
Алгоритм диагностики первичной аменореи
*
Матка присутствует или нормальная
I
Обструкция половых путей Нет I Да
Оценка на предмет вторичной аменореи
1
Заращение девственной плевы или поперечная перегородка влагалища
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон; ЛГ - лютеинизирующий гормон.
При отсутствии развития молочных желез и повышении концентрации ФСГ и ЛГ в сыворотке крови можно выставить предположительный диагноз «дисгенезия гонад» (в том числе синдром Шерешевс-кого-Тернера при наличии типичных стигм и серьезной задержки роста), в этом случае в первую очередь необходимо определить кариотип.
Кариотипирование также имеет большое значение для выявления кариотипа 46,ХУ, являющегося фактором высокого риска возникновения злокачественных новообразований - гонадобластомы и дисгерминомы. Часть таких пациенток (с синдромом нечувствительности к анд-рогенам) фенотипически являются женщинами с кариотипом 46,ХУ, хорошо развитыми молочными железами, нормальным или коротким влагалищем, без оволосения
на лобке и в подмышечных впадинах, без матки и фаллопиевых труб, с женскими наружными половыми органами и мужскими гонадами [12].
Другая часть пациенток (с синдромом Свайера) также имеет кариотип 46,ХУ и гипоплазию гонад (полосковидные гонады) без зародышевых клеток. Такие пациентки имеют недоразвитую матку, нормальные фаллопиевы трубы и невыраженные вторичные половые признаки [13].
При нормальном уровне ФСГ и ЛГ и отсутствии матки по данным УЗИ вероятные диагнозы - «агенезия мюллеровых протоков» или «синдром нечувствительности к андрогенам». При агенезии мюллеровых протоков уровень циркулирующего тестостерона находится в диапазоне нормальных значений для женщин, при
синдроме нечувствительности к андроге-нам - в диапазоне нормальных значений для мужчин.
При нормальном уровне ФСГ и ЛГ, нормальном развитии молочных желез и скоплении крови во влагалище или в матке по данным УЗИ наблюдается обструкция половых путей.
При низком уровне ФСГ и ЛГ и наличии матки направление дальнейшей оценки определяют в зависимости от степени полового развития. В круг дифференциальной диагностики при этом входят конституциональная задержка полового развития и наследственный дефицит ГнРГ, а также некоторые частые причины вторичной аменореи [14].
Пациентки с редко встречаемым дефицитом 5а-редуктазы также имеют кари-отип 46,ХУ и нормальный для мужчины уровень тестостерона в сыворотке крови, но, в отличие от синдрома нечувствительности к андрогенам, в этом случае в период полового созревания происходит выраженная и быстрая вирилизация.
Лечение
Цели лечения первичной аменореи -скорректировать сопутствующую патологию (если это возможно), помочь женщине реализовать репродуктивную функцию в будущем и предотвратить осложнения заболевания (избежать развития злокачественных опухолей и подобрать заместительную терапию эстрогенами для профилактики остеопороза).
Хирургическое вмешательство может потребоваться пациенткам с врожденными анатомическими очагами или с У-хромо-сомным материалом. Тип хирургического вмешательства зависит от этиологии первичной аменореи. Например, при обструкции выхода из влагалища хирургическая коррекция необходима сразу после постановки диагноза.
Создание неовлагалища у пациенток с агенезией мюллеровых протоков обычно откладывают до возраста, когда женщина
достигает эмоциональной зрелости и чувствует себя готовой к участию в послеоперационном уходе. Если была выявлена Y-хромосома, для профилактики развития новообразований гонад необходимо провести гонадэктомию [15]. В настоящее время решение о гонадэктомии обычно принимают до наступления постпубертатного периода.
Женщин с первичной яичниковой недостаточностью необходимо проконсультировать по поводу пользы и рисков гормональной терапии. В целом заместительная гормональная терапия у женщин репродуктивного возраста с гипоэстрогенией важна для профилактики потери массы костной ткани, раннего развития остеопо-роза и снижения потенциально высокого риска раннего начала ишемической болезни сердца [16].
Если гипогонадизм необратим и половое созревание еще не началось, его нужно индуцировать с помощью постепенного увеличения доз эстрадиола. Для возможной будущей беременности важно оптимизировать рост костей скелета и матки.
Функциональную гипоталамическую аменорею обычно можно скорректировать за счет увеличения массы тела и снижения интенсивности физических нагрузок, также она может разрешиться при выздоровлении от заболевания или прекращении воздействия эмоционального стресса [10].
Достижения в области вспомогательных репродуктивных технологий в настоящее время позволяют многим женщинам с первичной аменореей реализовать свою репродуктивную функцию. Женщины с дисгенезией гонад с помощью донорских яйцеклеток и спермы партнера за счет экстракорпорального оплодотворения могут выносить беременность самостоятельно. Если матка у женщины отсутствует, для экстракорпорального оплодотворения можно использовать ее яйцеклетки, перенеся эмбрионы в организм суррогатной матери, что позволит этим женщинам иметь детей, несущих их гены [17].
Сведения об авторах
Cираков Милко - MD, PhD, профессор, Университетская больница «Майчин дом» (София, Болгария) E-mail: msirak@abv.bg
Христова Диана - MD, Университетская больница «Майчин дом» (София, Болгария) E-mail: didna@abv.bg
Литература/References
1. Reindollar R.H., Byrd J.R., McDonough P.G. Delayed sexual development: a study of 252 patients. Am J Obstet Gynecol. 1981; 140: 371.
2. Laitinen E.M., Vaaralahti K., Tommiska J., et al. Incidence, phenotypic features and molecular genetics of Kallmann syndrome in Finland. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 41.
3. Hickey M., Belen A. Menstrual disorders in adolescence: investigation and management. Hum Reprod Update. 2003; 9 (5): 493-504.
4. Speroff L., Fritz M.A. Clinical gynecologyc endocrinology. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins, 2005.
5. Pletcher J.R., Slap G.B. Menstrual disorders. Pediatr Clin North Am. 1999; 46: 505-18.
6. Child T. Investigation and treatment of primary amenorrhea. Obstet Gynaecol Reprod Med. 2010; 31: 35.
7. Diaz A., Laufer M.R., Breech L.L.; American Academy of Pediatrics Committee on Adolescence; American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Adolescent Health Care. Menstruation in girls and adolescents: using the menstrual cycle as a vital sign. Pediatrics. 2006; 118 (5): 2245-50.
8. BousfihaN., Errarhay S., Saadi H., OuldimK., Bouchikhi C., Banani A. Gonadal dysgenesis 46,XX associated with Mayer—Rokitansky—Küster-Haus er syndrome: one case report. Obstet Gynecol Int. 2010; 2010: 847370.
9. Practice Committee of American Society of Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril. 2008; 90 (5 suppl): S219-25.
10. Gordon C.M. Clinical practice. Functional hypothalamic amenorrhea. N Engl J Med. 2010; 363 (4): 365-71.
11. Bohnet H.G., Dahlen H.G., Wuttke W., Schneider H.P.G. Hyperprolactinemic anovulatory syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1976; 42: 132-43.
12. Teklu S., Schneider J., Terefework Z., Shimeles B., Abraham S., Bonsa E. Three siblings with androgen insensitivity syndrome. Ethiop Med J. 2016; 54 (4): 229-36.
13. Coutin A.S., Hamy A., Fondevilla M., Savigny B., Paineau J., Visset J., et al. Pure 46,XY gonadal dysgenesis. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 1996; 25: 792-6.
14. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril. 2006; 86: S148.
15. Lukusa T., Fryns J.P., Kleczkowska A., Van den Berghe H. Role of gonadal dysgenesis in gonadoblastoma induction in 46,XY individuals. The Leuven experience in 46,XY pure gonadal dysgenesis and testicular feminization syndromes. Genet Couns 1991; 2: 9.
16. Misra M., Katzman D., Miller K.K., et al. Physiologic estrogen replacement increases bone density in adolescent girls with anorexia nervosa. J Bone Miner Res. 2011; 26: 2430.
17. Hagman A., Loft A., Wennerholm U.B., et al. Obstetric and neonatal outcome after oocyte donation in 106 women with Turner syndrome: a Nordic cohort study. Hum Reprod. 2013; 28 (6): 1598-609.
