CC BY
78
8. Copeland, J. R. Principles and practice of Geriat- 9. Fisher, M. Mental health Social work observed/М. Fish-
ric Psychiatry / J. R. Copeland, M. T. Abon-Saleh, er, С. Newton, Е. Sainsbury. - London, 1999. - № 4,
D. G. Blazer. - 2 nd ed 2002. - 800 p. P. 115-124.
УДК 616.36-002.1
М. Р. ИСАЕВ1, Л. Н. СУПОНЕВА2, Н. Ю. МАКСИМОВА2, Н. Н. СЕРОВА3, С. А. МАЛИМОНОВА3, Т. А. СИЛАНТЬЕВА3, О. М. ПОЛЯКОВА! Е. Н. НИКОНОВА1
РЕДКИЙ СЛУЧАЙ НАСЛЕДСТВЕННОЙ НЕПЕРЕНОСИМОСТИ ФРУКТОЗЫ И ЛЕКАРСТВЕННОГО ГЕПАТИТА У БЕРЕМЕННОЙ
1 - ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России
2 - ГАУЗ ГКБ № 2, г. Оренбург
3 - ГБУЗ ООКБ, г. Оренбург
M. R. ISAEV1, L. N. SUPONEVA2, N. YU. MAKSIMOVA2, N. N. SEROVA3, S. A. MALIMONOVA3, T. A. SILANTYEVA3, O. M. POLYAKOVA1 E. N. NIKONOVAi
RARE CASE OF HEREDITARY FRUCTOSE INTOLERANCE AND DRUG HEPATITIS IN PREGNANT WOMEN
1 - FSBEI HE «Orenburg State Medical University» of the Ministry of Health of Russia
2 - The Orenburg City Clinical Hospital № 2, Orenburg
3 - Orenburg Regional Clinical Hospital, Orenburg
РЕЗЮМЕ
Необходимость длительного назначения гормональных препаратов в связи с бесплодием в 4,3% случаев обуславливает развитие острого
Исаев Марат Равильевич - к. м. н., доцент кафедры клинической медицины; тел. (3532) 50-06-06 (доб. 806); e-mail: veasi73@mail.ru
Супонева Людмила Николаевна - заведующая консультативно-диагностической поликлиникой отделения планирования семьи ГАУЗ «ГКБ № 2» г. Оренбурга; тел. (3532) 43-04-04; e-mail: L.Suponeva56@gmail.com
Максимова Наталия Юрьевна - акушер -гинеколог ГАУЗ «ГКБ № 2» г. Оренбурга; тел. (3532) 43-04-04; e-mail: Maksimovany70@mail.ru
Серова Наталия Николаевна - заведующая гастроэнтерологическим отделением ГБУЗ ООКБ; тел. (3532) 31-52-55; e-mail: Dr.serovann@rambler.ru
Малимонова Светлана Александровна - врач гастроэнтерологического отделения ГБУЗ ООКБ; тел. (3532) 31-52-55; e-mail: sveta-svetva@rambler.ru
Силантьева Татьяна Анатольевна - врач ГБУЗ ООКБ; тел. (3532) 31-47-77; e-mail: tatyana.Silanteva@orenburg.ingos.ru
Полякова Ольга Михайловна - к. м. н., ассистент кафедры клинической медицины; тел. (3532) 50-06-06 (доб. 806); e-mail: typhus@rambler.ru
Никонова Елена Николаевна - к. м. н., доцент кафедры клинической медицины; тел. (3532) 50-06-06 (доб. 806); e-mail: elenanikon68@mail.ru
лекарственного гепатита. Нередко токсическое воздействие лекарственных препаратов накладывается на исходно существующую у женщины патологию печени, в данном случае - наследственную непереносимость фруктозы. Наследственная непереносимость фруктозы - аутосомно-рецессивное заболевание с мутацией в гене альдолазы В, дефицит которой приводит к накоплению фруктозо-1-фос-фата в печени, торможению распада гликогена. При не назначении безфруктозной диеты нарушения функций печени прогрессируют, в дальнейшем развивается цирроз печени. Нам не удалось найти сообщений о течении и исходах беременности у пациенток с этим наследственным заболеванием и его сочетанием с острым лекарственным гепатитом. Приводим наше наблюдение. Пациентка Л., 29 лет. На сроке 6 недель гестации повышение активности АлТ до 164 Ед/л, АсТ до 150 Ед/л. После коррекции доз и способа приема гестагенов, к 10-й неделе беременности было отмечено снижение активности АлТ и АсТ до 19 Ед/л и 47Ед/л, соответственно. В дальнейшем все показатели функциональных проб печени были в пределахреференсных значений. Родоразрешение на сроке 38-39 недель. Приведенное
клиническое наблюдение демонстрирует роль диеты с исключением фруктозосодержащих продуктов в предотвращении развития тяжелых поражений печени и возможность успешной беременности и ро-доразрешения при данной патологии.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ГЕПАТИТ, НАСЛЕДСТВЕННАЯ НЕПЕРЕНОСИМОСТЬ ФРУКТОЗЫ, БЕРЕМЕННОСТЬ.
SUMMARY
The need for long-term administration of hormonal drugs in connection with infertility in 4,3% of cases causes the development of acute drug hepatitis. Often, the toxic effects of drugs are superimposed on the original liver pathology of the woman, in this case - hereditary fructose intolerance. The hereditary fructose intolerance is an au-tosomal-recession disease with a mutation in the gene of aldolase B, the deficit of that, causes an accumulation of fructose-1-phosphate in a liver, to braking of disintegration of glycogen. When not assigned to a diet with the exclusion of fructose liver dysfunction progresses, further develop cirrhosis. We were unable to find reports on the course and outcome of pregnancy in patients with this hereditary disease and its combination with acute medicinal hepatitis. We give our observation (case history). Patient L. 29 years old white woman. On a term 6 weeks of gestation was observed increased activity ALT ranging to 164 u/l, AST ranging to 150 u/l. After adjusting the dose and method of reception of progestogens, to the 10 week pregnancy was reduced activity of ALT and AST to 19 u/l and 47 u/l, respectively. Subsequently, all indexes of functional tests of liver were within the limits of reference values. Delivery on a term 38-39 weeks. The above clinical observation demonstrates the role of diet with the exclusion of fructose products in preventing the development of severe liver damage and the possibility of a successful pregnancy and delivery in this pathology.
KEY WORDS: DRUG HEPATITIS, HEREDITARY FRUCTOSE INTOLERANCE, PREGNANCY.
Развитию токсических, в т. ч. лекарственных, поражений печени у беременных способствуют многие факторы. По данным Е. Ю. Ереминой и соавт. [1], большинство регистрируемых случаев лекарственных поражений печени у беременных
ассоциировалось с приемом множества лекарственных препаратов, среди которых превалировало необоснованное и/или бесконтрольное назначение поливитаминно-минеральных комплексов и препаратов железа и кальция, и особой группой - необходимость длительного назначения гормональных эстрогенсодержащих и прогестеронсодержащих препаратов, в том числе в связи с длительно не наступающей беременностью или процедурой экстракорпорального оплодотворения. Вместе с тем как минимум в 4,3% случаев прием в подобных ситуациях половых гормонов обуславливает развитие острого лекарственного гепатита с гепатоцеллюляр-ным механизмом повреждения [1, 2, 3].
Нередко токсическое воздействие лекарственных препаратов накладывается с исходно существующей у женщины патологией печени, вредными привычками в анамнезе, а также физиологическими изменениями в организме беременной женщины, которые в результирующей степени сопровождаются повышением функциональной нагрузки на печень.
Одним из вариантов предсуществующей патологии печени является наследственное нарушение метаболизма фруктозы. Наследственная непереносимость фруктозы - аутосомно-рецессивное заболевание с мутациями в гене ЛЬБОБ, что приводит к дефициту или дефекту альдолазы В - второго фермента, участвующего в метаболизме фруктозы. В норме альдолаза В (фруктозо-1-фосфатальдолаза) осуществляет обратимое расщепление фруктозо-1-фосфата на Б-глицеральдегид и дигидроксиацетонфосфат, Недостаточность альдолазы В приводит к накоплению фруктозы и фруктозо-1-фосфата в печени, последний ингибирует активность фосфоглюкомутазы, превращающей глюкозо-1-фосфат в глюкозо-6-фос-фат и обеспечивающей включение продукта глико-генфосфорилазной реакции в метаболизм. Поэтому происходит торможение распада гликогена на стадии образования глюкозо-1-фосфата, в результате чего развивается гипогликемия. Как следствие, ускоряется мобилизация липидов и окисление жирных кислот. В результате ускорения окисления жирных кислот и синтеза кетоновых тел, замещающих энергетическую функцию глюкозы, развивается метаболический ацидоз, так как кетоновые тела являются
кислотами и при высоких концентрациях снижают рН крови. Следствием торможения гликогенолиза и гликолиза является снижение синтеза АТФ. Кроме того, накопление фосфорилированной фруктозы ведет к нарушению обмена неорганического фосфата и гипофосфатемии. Для пополнения внутриклеточного фосфата ускоряется распад адениловых нуклеотидов. Продукты распада этих нуклеотидов включаются в катаболизм, проходя стадии образования гипоксантина, ксантина и в конечном итоге мочевой кислоты. Накопление фруктозы приводит также к увеличению концентрации лактата, инги-бирующего почечно-канальцевую секрецию уратов. За счет этого, а также за счет истощения внутрипе-ченочного фосфата и ускоренной деградации адениловых нуклеотидов развивается гиперурикемия, которая в данном случае носит смешанный характер (повышение образования мочевой кислоты и снижение экскреции уратов) [4]. Развитие гиперурикемии у таких пациенток может создать дополнительные трудности в дифференциальной диагностике поражений печени у беременных, поскольку повышенный уровень мочевой кислоты является достаточно специфичным биохимическим маркером развития острой жировой дистрофии печени беременных.
Клинически заболевание манифестирует при добавлении в рацион прикорма, содержащего фруктозу. Следует отметить, что непереносимость касается всех продуктов, содержащих как фруктозу в чистом виде, так и другие сахара, содержащие фруктозу, в том числе (и в первую очередь) - сахарозу, а также сорбитол. При этом переносимость глюкозы всегда остается нормальной. В зависимости от возраста дебюта обычно различают две формы болезни: инфантильную (проявляется в первом полугодии в период введения в рацион фруктового пюре или сока) и позднеинфантильную, характеризующуюся поздним началом (около 3-х лет) и более мягким хроническим течением, но всегда действительно правило: чем младше ребенок и чем больше поступило фруктозы, тем тяжелее клинические проявления. Инфантильная форма может начаться с острой метаболической декомпенсации и привести к смертельному исходу на фоне острой печеночной и почечной недостаточности. При более доброкачественном течении в клинической картине
основными являются возникающие вскоре (примерно через 30 минут) после приема пищи тошнота, рвота, боли в животе, диарея, гипогликемия (иногда - вплоть до гипогликемической комы), апатия, вялость, сонливость, гипергидроз [4, 5].
Диагноз подтверждают, проводя пробу на толерантность к внутривенно вводимой фруктозе. При не назначении безфруктозной диеты во всех случаях наблюдается неуклонно прогрессирующие нарушения функций печени с развитием в дальнейшем цирроза печени и печеночной недостаточности. Гистологически при этом в печени находят диффузные жировые изменения гепатоцитов, псевдожелезистые структуры и псевдопротоки, признаки патологической регенерации, очаги некроза, крупноузловой цирроз. Данные лабораторных исследований выявляют фруктозурию, альбуминурию, аминоацидурию, гиперфруктоземию после нагрузки фруктозой, гипогликемию, часто - повышение уровня печеночных трансаминаз и билирубина в крови, метаболический ацидоз. В перспективе основным методом подтверждения диагноза, взамен небезопасной пробы на переносимость фруктозы, представляется ДНК-диагностика.
В лечении основным является пожизненное назначение безфруктозной диеты, т. е. незамедлительное и полное исключение всех продуктов, содержащих фруктозу, сахарозу и сорбитол (при этом следует помнить, что сорбитол и фруктоза могут присутствовать в лекарственных препаратах (жаропонижающие сиропы, растворы иммуноглобулинов и др.)). Сахарозу следует заменить на глюкозу, мальтозу или кукурузный крахмал. После перевода ребенка на диету все проявления заболевания постепенно исчезают, за исключением гепатомегалии, которая может сохраняться несколько месяцев или лет после начала лечения.
Частота заболевания составляет в Англии 1 на 18 000, в Германии 1 на 29 600 живых новорожденных [4]. В России частота заболевания не изучалась. Кроме того, в доступной для изучения литературе нам не удалось найти сообщений о течении и исходах беременности у взрослых пациенток с этим наследственным заболеванием, тем более на фоне развития острого лекарственного гепатита. В этой
связи представляется интересным наше наблюдение подобного редкого случая.
Пациентка Л., 29 лет. Заболевание (наследственная непереносимость фруктозы) клинически манифестировало в раннем детском возрасте, однако диагноз установлен только в возрасте 5 лет (подтвержден положительной пробой на толерантность к фруктозе) при нахождении пациентки в Нижегородском НИИ детской гастроэнтерологии. В дальнейшем пациентка строго придерживалась рекомендованной диеты, что позволило предотвратить развитие тяжелых изменений печени. С 2011 года в течение 3 лет лечилась от бесплодия. К марту 2014 года предгравидарная подготовка с длительным приемом препаратов женских половых гормонов, гонадотропинов, стимуляция овуляции клостильбегитом с последующей искусственной инсеминацией. После наступления беременности назначен дидрогестерон (дюфастон) 20 мг/сутки. На этом фоне на 6-7-й неделе геста-ции отмечено повышение активности АлТ и АСТ до 193 Ед/л и 168 Ед/л, соответственно.
На момент осмотра жалобы на тошноту, горько-кислый привкус во рту. Объективные данные. Температура тела - 36,90 С. Пульс - 80 в минуту, удовлетворительного наполнения, ритмичный. Артериальное давление - 110/70 мм рт. ст. Частота дыхательных движений - 19 в минуту. Общее состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Достаточного питания. Кожные покровы и склеры физиологической окраски. Язык влажный, умеренно обложен белым налетом. Живот не вздут, симметричный, при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень и селезенка не пальпируются, при перкуссии по Курлову не увеличены. Симптомов раздражения брюшины не выявлено.
Данные лабораторных исследований. Общий анализ крови: лейкоциты - 9,3 х 109/л, эритроциты - 3,79 х 1012/л, гемоглобин - 113 г/л, цветной показатель - 0,91, тромбоциты - 195 х 109/л, СОЭ -15 мм/час. Лейкоформула: палочкоядерные - 1%, сегментоядерные - 70%, эозинофилы - 2%, лимфоциты - 24%, моноциты - 3%. Биохимический анализ крови (кроме трансаминаз все данные в пределах референтных значений): АлТ - 164 Ед/л, АсТ - 150 Ед/л, общий билирубин - 8,15 мкмоль/л, активность щелочной фосфатазы - 115 Ед/л,
гаммаглутамилтранспептидаза - 25 Ед/л, лактат-дегидрогеназа - 141 Ед/л, общий белок - 71 г/л, фибриноген - 3,7 г/л. Протромбиновое время - 14,5 с, протромбиновый индекс - 77,4%, МНО - 1,18. ИБз-ан-тиген и антитела к вирусному гепатиту С, ВИЧ1 и ВИЧ2 - отрицательные. РМП - отрицательная. ИФА к описторхам, лямблиям, аскаридам, токсо-карам - отрицательные. Копрология: цвет коричневый, плотный, оформленный, рН - 6,0, реакция на скрытую кровь - отрицательная, мышечные волокна без исчерченности - незначительное количество, нейтральный жир - единичный, яйца глист и патогенные простейшие не найдены.
Данные инструментальных исследований. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: печень: 110 х 43 мм, контуры ровные, четкие, эхоструктура неоднородная, эхогенность диффузно повышена; воротная вена - 7,4 мм, нижняя полая вена - 11,4 мм; желчный пузырь: 83 х 18 мм, перегиб у верхушки, стенки - 2 мм, содержимое - осадок в большом количестве в виде эхогенной взвеси, желчные протоки не расширены; поджелудочная железа: 21 х 10 х 17 мм, контуры ровные, четкие, эхоструктура диффузно неоднородная, эхогенность средняя; селезенка: 101 х 47 мм, контуры ровные, четкие, эхоструктура неоднородная, эхогенность средняя. Биопсия печени не проводилась.
Был выставлен диагноз «острый лекарственный гепатит (на препараты женских половых гормонов), низкая степень активности (по АлТ до 5 ВГН). Наследственная непереносимость фруктозы. Диски-незия желчевыводящих путей по гипотоническому типу». Доза гестагенов была снижена до минимальной, в дальнейшем изменен способ введения с пер-орального на вагинальный (что позволяет применять более низкие дозы препарата, чем пероральный, в т. ч. вследствие отсутствия эффекта первого прохождения через печень [6]). К 10-й неделе беременности отмечено снижение активности АлТ до 19 Ед/л, АсТ до 47 Ед/л, а к 12-й неделе до 16 Ед/л и 34 Ед/л, соответственно (снижение активности трансаминаз произошли после коррекции доз и способа введения гормональных препаратов, еще до назначения т. н. метаболической терапии «гепатопротекторами»).
В дальнейшем на протяжении всей беременности неоднократные контрольные анализы
функциональных проб печени не выявляли повышения активности АлТ, АсТ, щелочной фосфатазы и концентраций билирубина и желчных кислот. Родоразрешение срочное на 39-й неделе.
Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует и подтверждает сразу несколько позиций: 1) ведущее значение диеты с исключением фруктозо-содержащих продуктов в предотвращении развития
тяжелых поражений печени при наследственной непереносимости фруктозы; 2) главенствующую роль отмены или редукции дозы гепатотоксичных препаратов, а не использования средств т. н. метаболической терапии в лечении лекарственных гепатитов; 3) возможность успешного планирования и ведения беременности при наследственной непереносимости фруктозы.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Еремина, Е. Ю. Лекарственные поражения печени у беременных / Е. Ю. Еремина, А. В. Герасименко, И. В. Герасименко // Медицинский альманах. -2013. - № 1 (25). - С. 55-59.
2. Ушкалова, Е. А. Лекарственные поражения печени/ Е. А. Ушкалова // Врач. 2007. - № 3. - С. 1-4.
3. Zimmerman, H. J. Drug-induced liver disease/ H. J. Zimmerman // Clin Liver Dis. - 2000. - Vol. 4. - P. 73-96.
4. Педиатрия: национальное руководство. Т. 2 / под ред. А.А. Баранова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. -С. 428-431.
5. Чупак, Э. Л. Наследственные болезни обмена веществ :учебное пособие// Э. Л. Чупак, А. Ф. Бабцева. -Благовещенск: Буквица, 2012. - 31 с.
6. Nancy, J. Alexander. Почему необходимо принимать во внимание вагинальное введение лекарственных средств / J. Nancy, Alexander, E. Baker, U. Karck, L. Miller [et al.] // Охрана материнства и детства. - 2006. - № 2 (8). - С. 60-72 // Адаптировано FERTILITY AND STERILITY®. - 2004. - Vol. 82. - N1.
УДК 616.612-036-07-08:616.12-008.46
В. Ю. КОПЫЛОВ, Н. В. КОПЫЛОВА, Ю. Н. КОПЫЛОВ, М. А. БЕЛОВА
УРОВЕНЬ ЦИСТАТИНА С В МОЧЕ У ЛИЦ С ДИСЛИПИДЕМИЕЙ И ЕГО ИЗМЕНЕНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СИМВАСТАТИНОМ
ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России
V. YU. KOPYLOV, N. V. KOPYLOVA, YU. N. KOPYLOV, M. A. BELOVA
CYSTATIN C LEVELS IN URINE OF INDIVIDUALS WITH DYSLIPIDEMIA AND ITS CHANGE IN THE TREATMENT OF SIMVASTATIN
FSBEI HE «Orenburg State Medical University» of the Ministry of Health of Russia
Копылов Владимир Юрьевич - к. м. н., ассистент кафедры факультетской терапии и эндокринологии; тел. (3532) 50-06-06 (доб. 601); е-шаП: KopVYOren@mail.ru
Копылова Наталья Владимировна - ассистент кафедры клинической медицины; тел. (3532) 50-06-06 (доб. 601); е-таП: KopNVOren@mail.ru
Копылов Юрий Николаевич - д. м. н., профессор, заведующий кафедрой клинической лабораторной диагностики; тел. (3532) 50-06-06 (доб. 601); е-таП: 596131@mail.ru
Белова Марина Анатольевна - к. м. н., доцент кафедры клинической лабораторной диагностики; тел. (3532) 50-06-06 (доб. 601); е-таП: belova5923@yandex.ru
РЕЗЮМЕ
В данном исследовании оценивается возможность использования показателя цистатина С как показателя для ранней диагностики состояния проксимальных почечных канальцев у больных с бессимптомной ХСН. Концентрация этого показателя в моче была выше в группе лиц с ожирением, особенно у пациентов с ХСН, по сравнению с группой практически здоровых лиц.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ЦИСТАТИН С, ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ
