CC BY
32
эк ЭК
s £
(J ^
<u <
F и К X
Ч&)
Я к
.S3 u и
Редкие наследственные заболевания поджелудочной железы удетей: синдром Швахмана — Даймонда, синдром Йохансона — Близзарда. Разбор клинических случаев
М. Г. Ипатова1, 2, П. В. Шумилов1, Н. Е. Щиголева3, Ю. Г. Мухина1
1 Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова, г. Москва
2 Детская городская клиническая больница № 13 имени Н. Ф. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы
3 Российская детская клиническая больница, г. Москва
Цель работы: описать клинико-лабораторные особенности течения синдромов Швахмана — Даймонда (СШД) и Йохансона — Близзарда у наблюдаемых детей.
Основные положения. СШД и синдром Йохансона — Близзарда относятся к редким врожденным заболеваниям поджелудочной железы, протекающим с экзокринной панкреатической недостаточностью. Для детей с этими синдромами характерны выраженная стеаторея и задержка темпов физического развития с первых дней жизни. Патогномоничными для СШД являются гематологические нарушения, преимущественно в виде нейтропении, в то время как для синдрома Йохансона — Близзарда — множественные пороки развития. Данные синдромы относятся к неизлечимым заболеваниям и требуют комплексного подхода к лечению. Особое внимание нужно уделять коррекции нутритивного статуса лечебными высококалорийными смесями.
Заключение. Своевременная диагностика и комплексная терапия, включающая нутритивную поддержку, фермент-заместительную терапию, витаминотерапию, улучшает качество жизни и прогноз у пациентов с врожденными заболеваниями поджелудочной железы, протекающими с экзокринной панкреатической недостаточностью.
Ключевые слова: поджелудочная железа, экзокринная недостаточность, синдром Швахмана — Даймонда, Синдром Йохансона — Близзарда, дети.
Rare Hereditary Pancreatic Diseases in Children: Shwachman-Diamond Syndrome and Johanson-Blizzard Syndrome. Discussion of Clinical Cases
М. G. Ipatova1, 2, P. V. Shumilov1, N. Е. Shchigoleva3, Yu. G. Mukhina1
1 N. I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow
2 N. F. Filatov City Pediatric Clinical Hospital No. 13, Moscow City Department of Health
3 Russian Pediatric Clinical Hospital, Moscow
Objective of the Paper: To describe the clinical and laboratory features of Shwachman-Diamond syndrome and Johanson-Blizzard syndrome in children who were followed up.
Key Points: Shwachman-Diamond syndrome and Johanson-Blizzard syndrome are rare hereditary pancreatic diseases associated with exocrine pancreatic deficiency. In children, these syndromes are characterized by steatorrhea and arrested physical development from the very first days of their lives. Pathognomonic for Shwachman-Diamond syndrome are hematologic disorders, primarily in the form of neutropenia, whereas for Johanson-Blizzard syndrome these are multiple congenital abnormalities. These syndromes are incurable and require a comprehensive approach to treatment. Special attention should be paid to correction of nutritional status with medical high-calorie formulas.
Conclusion: Timely diagnosis and comprehensive therapy, including nutritional support, enzyme replacement therapy, and vitamin therapy, improve quality of life and prognosis for patients with congenital pancreatic diseases associated with exocrine pancreatic deficiency. Keywords: pancreas, exocrine deficiency, Shwachman-Diamond syndrome, Johanson-Blizzard syndrome, children.
Поджелудочная железа (ПЖ) — железа смешанной секреции, содержащая экзокринную (75-90%) и эндокринную (островки Лангерганса, 25-10%) части. Функциональная единица экзокринной ткани ПЖ представлена панкреатическим ацинусом, продуцирующим гликоли-тические, липолитические и протеолитические ферменты. Экзокринная секреция ПЖ регулируется нервными и гумо-
ральными механизмами. Непосредственную продукцию ферментов ацинарными клетками стимулируют эндогенный холецистокинин, холецистокинин-рилизинг-пептид, ацетилхолин, гастрин-рилизинг-пептид, гастрин, секретин, инсулин, оксид азота, серотонин, вазоактивный интести-нальный пептид, пептид гистидин-изолейцин, норадреналин (при взаимодействии с в-адренорецепторами). Торможение
Ипатова Мария Георгиевна — к. м. н., доцент кафедры госпитальной педиатрии им. академика В. А. Таболина педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н. И. Пирогова» Минздрава России; врач-педиатр ГБУЗ «ДГКБ № 13 им. Н. Ф. Филатова ДЗМ». 117997, г. Москва,ул. Островитянова, д. 1. E-mail: mariachka1@mail.ru
Мухина Юлия Григорьевна — д. м. н., профессор кафедры госпитальной педиатрии им. академика В. А. Таболина педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н. И. Пирогова» Минздрава России. 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. E-mail: mjug@mail.ru Шумилов Петр Валентинович — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой госпитальной педиатрии им. академика В. А. Таболина педиатрического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н. И. Пирогова» Минздрава России. 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. E-mail: peter_shumilov@mail.ru
Щиголева Наталья Евгеньевна — к. м. н., заведующая гастроэнтерологическим отделением, врач-гастроэнтеролог ФГБУ «РДКБ» Минздрава России. 117997, г. Москва, Ленинский пр-т, д. 117. E-mail: gastro@rdkb.ru
продукции ферментов ПЖ осуществляется глюкагоном, соматостатином, субстанцией Р, энкефалином, кальцитонин-ген-рилизинг-пептидом, желудочным ингибирующим пептидом, панкреатическим полипептидом, кортикотропином, пептидом YY, норадреналином (посредством взаимодействия с а-адренорецепторами) [1].
В случае расстройства экзокринной функции ПЖ наиболее выражено нарушение переваривания жиров и белков, менее заметно — сложных углеводов, частично замещаемое благодаря пищеварительной функции слюны и тонкой кишки. Экзокринная недостаточность ПЖ ведет к нарушению нутритивного статуса, задержке физического развития и дефициту жирорастворимых витаминов (A, D, E, K) [2, 3].
По данным копрологического исследования, главным признаком экзокринной недостаточности ПЖ служит повышение концентраций нейтрального жира и мыл в каловых массах при малоизмененном содержании жирных кислот. Наиболее распространенным и специфическим методом подтверждения экзокринной недостаточности ПЖ признано определение уровня панкреатической эластазы 1 кала — профермента, не расщепляющегося в просвете кишечника, содержание которого коррелирует с активностью ферментов, вырабатываемых ПЖ. Ценность данного исследования заключается в том, что на уровень панкреатической эласта-зы 1 не влияет прием препаратов панкреатина. На выраженную экзокринную недостаточность ПЖ указывает концентрация эластазы 1 ниже 200 мкг/г [4, 5].
Выделяют врожденные и приобретенные заболевания ПЖ, протекающие с экзокринной панкреатической недостаточностью. Ниже подробно описаны редкие наследственные заболевания ПЖ: синдромы Швахмана — Даймонда (Shwachman — Bodian — Diamond syndrome, Shwachman — Diamond syndrome; СШД) и Йохансона — Близзарда (Johanson — Blizzard syndrome).
СИНДРОМ ШВАХМАНА — ДАЙМОНДА
СШД — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся недостаточностью экзокринной функции ПЖ, цито-пениями (в первую очередь нейтропенией) и костными аномалиями [6].
Точная частота СШД неизвестна в связи с малым числом популяционных исследований, разнообразием клинического фенотипа и редкостью заболевания. По предварительным оценкам, его распространенность составляет 1 : 50 0001 : 76 000 населения [7]. Частота СШД в РФ неизвестна.
В 2001 г. исследователи из Торонто идентифицировали ген SBDS, локализованный на длинном плече 7-й хромосомы в позиции (7q11) [7]. Наиболее частые мутации в гене SBDS: c.183_184delinsCT и c.258+2T>C — встречаются в 76% случаев заболевания [8]. В 2014 г. L. Steele и соавт. описали новые мутации в гене SBDS: c.170T>C (p.Phe57Ser), c.410T>C (p.Met137Thr), c.428C>T (p.Ser143Leu), c.650_651delinsCT (p.Phe217Ser) [9]. Следует отметить, что примерно у 10% больных с клиническими проявлениями СШД патогенные мутации в гене SBDS отсутствуют, однако это не исключает диагноз СШД [10].
Концентрация белка SBDS наиболее высока в клеточном ядре, преимущественно в участке биосинтеза рибосом. Известно, что этот белок принимает участие в митозе, способствуя стабилизации генома [10, 11].
По современным сведениям, некоторое количество белка SBDS экспрессируется в клетках практически всех органов и тканей человеческого организма (печени, легких, почек, головного мозга, тканей глаза и т. д.), но особен-
но много этого белка обнаружено в ПЖ, костном мозге и костной ткани [12, 13].
Для СШД характерен с рождения учащенный (до 8-14 раз в сутки), разжиженный, часто зловонный стул с жирным блеском. По нашим наблюдениям, на первом году жизни масса тела детей с СШД увеличивается всего на 100-300 г в месяц вместо положенных 600-800 г. Позже из-за нарушения всасывания жирорастворимых витаминов А, D, Е, К присоединяются симптомы гиповитаминоза (сухость кожи, геморрагический синдром, рахит, нарушение минерализации костной ткани и др.) [10, 13, 14]. Вследствие нарастания тяжести синдрома мальабсорбции в кишечнике у пациентов с СШД нарушено всасывание кальция, железа и других микроэлементов. При отсутствии адекватной нутритивной и медикаментозной коррекции развиваются дефицитные состояния разной степени тяжести.
У 30-35% больных отмечают явления пищевой аллергии, что серьезно усложняет коррекцию нутритивного статуса ребенка [10]. Почти у трети наблюдаемых нами детей ведущим симптомом СШД на первом году жизни был тяжелый атопический дерматит, который носил распространенный характер и на фоне нейтропении осложнялся вторичным инфицированием. Как правило, педиатры расценивают кишечный синдром у таких детей как проявление гастроин-тестинальной формы пищевой аллергии.
По данным литературы, у 50-75% пациентов встречается патология печени, нередко проявляющаяся уже в периоде новорожденности в виде гепатомегалии и умеренного синдрома цитолиза [13, 15]. Описаны и тяжелые поражения печени с гепатоспленомегалией и выраженным повышением активности ферментов печени [10, 15]. По нашим данным, у всех детей за исключением одного присутствовал синдром цитолиза от умеренной до тяжелой степени (активность АЛТ превышала норму более чем в 10 раз). В дальнейшем при динамическом наблюдении на фоне адекватной нутритивной поддержки и гепатопротекторной терапии у большинства детей зарегистрировано улучшение лабораторных показателей функции печени.
Среди гематологических нарушений наиболее распространена (88-100% случаев) абсолютная нейтропения, диагностируемая уже в неонатальном периоде [10]. У детей до 1 года нейтропению считают диагностически значимой при числе нейтрофилов ниже 1000/мкл, у детей старше года — менее 1500/мкл [16, 17]. Нейтропения может быть как персистирующей, так и рецидивирующей при колебании числа нейтрофилов от нормальных до крайне низких значений. У некоторых больных нейтропения отсутствует, однако у большинства пациентов она достаточно серьезна, и им необходимо назначение гранулоцитарного колониестимули-рующего фактора (Г-КСФ).
Помимо уменьшения числа нейтрофилов, типичны нарушения их функций: мобилизация из костного мозга, миграция и хемотаксис. Это способствует возникновению тяжелого инфекционного процесса затяжного течения [18].
У 80% пациентов с СШД наблюдают анемию (нормохром-ную, нормоцитарную или макроцитарную), а у 24-88% — тромбоцитопению (число тромбоцитов < 100-150 х 109/л) [17, 18]. Больные СШД принадлежат к группе высокого риска развития цитогенетических аномалий, миелодиспластическо-го синдрома и острого миелобластного лейкоза [19].
Наиболее частые костные аномалии включают задержку костного возраста, низкий рост, аномалии развития грудной клетки, клинодактилию, гипоплазию фаланг, метафизарную
дисхондроплазию, вальгусную или варусную деформацию стоп [20]. У 45% детей с СШД снижена минеральная плотность костной ткани [10].
Кроме того, у наблюдаемых нами детей с СШД существенно выражены заболевания полости рта и зубов: рецидивирующие стоматиты, ассоциированные с нейтропенией, периодонтиты, нарушение минерализации эмали молочных и постоянных зубов, приводящее к кариесу [10, 13].
Таким образом, СШД характеризуется изменчивым фенотипом, включающим в первую очередь экзокринную недостаточность ПЖ, нарушение функций костного мозга (цитопении с возможным исходом в миелодиспластический синдром или острый лейкоз), патологию костной системы, а также различные поражения других органов и систем (печени, почек, сердца, зубов, головного мозга и иммунной системы), что затрудняет раннюю диагностику данного заболевания у детей.
В качестве примера приводим клиническое наблюдение ребенка с СШД.
Девочка Е., 6 лет, в августе 2015 г. впервые поступила в стационар дневного пребывания ДГКБ № 13 им. Н. Ф. Филатова с жалобами на отставание в росте (за последний год ребенок вырос на 1 см), дефицит массы тела (отсутствие прибавки массы тела в течение 8 мес), сухость кожи, шелушение слизистой оболочки губ, жирный стул. С рождения у ребенка отмечали жирный жидкий стул до 6-7 раз в сутки, вздутие живота. При обследовании по месту жительства по данным клинического анализа крови зарегистрирована нейтропения II степени, по результатам копрограммы — выраженная стеаторея I типа.
Девочка получала курсами ферментные препараты, про-биотики, однако терапия не дала положительного эффекта. В возрасте 8 мес при обследовании в амбулаторных условиях биохимический анализ крови обнаружил повышение активности печеночных трансаминаз до 5 норм (норма — до 40 Е/л), гипохолестеринемию до 2,3 ммоль/л (при норме 3,75,2 ммоль/л). По результатам клинических анализов крови, нейтропения носила персистирующий характер. Для исключения муковисцидоза были проведены анализ каловых масс на эластазу 1 и потовый тест. Содержание панкреатической эластазы составило 15 мкг/г (норма — более 200 мкг/г), результат потового теста отрицательный.
По совокупности результатов обследования (нейтропения, стеаторея, низкая концентрация эластазы в каловых массах, недостаточная прибавка массы тела) был заподозрен СШД. При генетическом исследовании установлены изменения в ну-клеотидной последовательности гена SBDS c.183_184delinsCT и с.258+2Т>С, характерные для данного синдрома.
При динамическом наблюдении в клинических анализах крови сохранялась нейтропения средней степени, в связи с чем ребенок получал препарат Г-КСФ. По данным липи-дограммы каловых масс, на фоне приема панкреатина по 100 000 Ед/сут все фракции липидов были по-прежнему повышены более чем в 2 раза. Иммунограмма крови выявила снижение концентраций 1д классов М и G в 1,5 раза. Биохимический анализ крови показал уменьшение активности панкреатической амилазы в 3 раза по отношению к референсным значениям, содержание общего белка соответствовало нижней границе референсных значений (61 г/л при норме 64-83 г/л); сохранялась гипохолестеринемия до 2,1 ммоль/л. При УЗИ органов брюшной полости выявлены диффузные изменения печени и ПЖ, лимфаденопатия. На протяжении всех 6 лет жизни у ребенка отмечали снижение темпов физического развития.
Девочка постоянно получала Г-КСФ, панкреатин по 100 000 Ед/сут, урсодезоксихолевую кислоту, витаминотерапию, симптоматическое лечение. Лечебное питание ребенок не получал. Масса тела ребенка в возрасте 6 лет составляла 17,2 кг (при норме 18,8-22,6 кг), рост — 106 см (при норме 110,9-118,7 см). Таким образом, физическое развитие девочки было ниже среднего, гармоничное.
При осмотре: кожный покров бледный, привлекали внимание сухость губ с выраженным крупнопластинчатым шелушением, неправильный рост зубов, дефекты зубной эмали.
С учетом результатов обследования проведена коррекция лечения: калорийность рациона увеличена до 150% за счет лечебного питания смесью Пептамен Юниор на основе гидролиза сывороточного белка с включением среднеце-почечных жирных кислот, рекомендована жировая эмульсия Ликвиджен, содержащая среднецепочечные триглицериды (СЦТ) фракционированного кокосового и пальмового масел. Изменены дозы жирорастворимых витаминов, продолжена заместительная ферментная терапия панкреатином в прежней дозе — 100 000 Ед/сут. Девочка продолжала получать Г-КСФ по индивидуальной схеме.
Через 6 мес ребенок повторно госпитализирован для планового обследования и коррекции терапии. При поступлении отмечена положительная динамика физического развития: масса тела составляла 18 800 г (+1600 г), рост — 111 см (+5 см). По результатам клинического анализа крови, абсолютное число нейтрофилов на фоне приема Г-КСФ — 1230 Е/л (при норме выше 1500 Е/л). По данным копрологи-ческого исследования, при приеме панкреатина сохранялась незначительная стеаторея I типа.
Все показатели биохимического анализа крови находились в пределах референсных значений, за исключением активности панкреатической амилазы (ниже нормы: 10 Ед/л). Содержание холестерина в сыворотке крови на фоне лечебного питания увеличилось на 1,78 ммоль/л и составило 3,88 ммоль/л. Концентрация общего белка повысилась с 61,0 г/л до 70,7 г/л. Несмотря на нейтропению и частые ОРВИ, все показатели иммунограммы (уровни ^М, ^А) находились в переделах возрастной нормы. При УЗИ органов брюшной полости продолжали наблюдать диффузные изменения печени, ПЖ.
Ребенок выписан с рекомендациями продолжить диету с увеличением калорийности до 150%. Необходимо также обогащение рациона растительными маслами (оливковым, виноградных косточек, льяным, тыквенным) и лечебное питание Пептамен Юниор 200 мл 2 раза в день до следующей госпитализации, курсы Ликвиджена по 15-20 мл/сут, ферменты ПЖ в минимикросферах из расчета 5 тыс. липаз-ных единиц на кг в сутки. Дозу следует корригировать по характеру и объему питания, стула, копрологии, прибавке массы тела. Дополнительно назначены препараты кальция и жирорастворимые витамины (А, Е, D) в возрастных дозах, урсодезоксихолевая кислота курсами из расчета 10 мг/кг и продолжение введения Г-КСФ в дозе 3 мкг/кг/сут по индивидуальной схеме под контролем гемограммы.
СИНДРОМ ЙОХАНСОНА — БЛИЗЗАРДА
Синдром Йохансона — Близзарда — врожденное аутосом-но-рецессивное заболевание, характеризующееся тяжелой панкреатической недостаточностью в сочетании с множественными пороками развития и нанизмом. Впервые данный синдром описан в 1971 г. американскими учеными А. Йохансоном и Р. Близзардом [21].
Частота его ориентировочно составляет 1 : 250 000 новорожденных [22]. На сегодняшний день описаны около 100 случаев данного синдрома, в русскоязычной литературе есть единичные упоминания о нем [23, 24]. Заболевание обусловлено мутацией в гене UBR1, расположенном на длинном плече 15-й хромосомы (^15.2), который кодирует один из нескольких ферментов убиквитинлигазы. Убиквитинлигазы играют важную роль в регуляции убиквитин-опосредован-ного распада белков в протеасомах [22]. Наиболее выражена экспрессия UBR1 в ацинарных клетках ПЖ. Нарушение функции убиквитин-протеасомной системы напрямую связано с недостаточной активностью убиквитинлигазы, что ведет к прогрессирующему воспалительному повреждению, замещению паренхимы ПЖ жировой тканью, пролиферации соединительной ткани и нарушению апоптоза поврежденных клеток. Мутации в гене UBR1 вызывают аномалии развития не только ПЖ, но и черепно-лицевой области, опорно-двигательной и нервной систем [25].
Клиническая картина синдрома Йохансона — Близзарда нередко включает также мышечную гипотонию (~90%); низкорослость (около 80%); аномалии развития зубов (в основном олигодонтию, ~80%); сенсоневральную тугоухость (~80%); задержку умственного развития (от незначительной до глубокой, ~77%); дефекты костей черепа (~76%); гипотиреоз (~40%); атрезию ануса (~39%); аномалии развития мочеполовой системы (~38%) [21].
Однако ведущим симптомом признана экзокринная панкреатическая недостаточность, морфологической основой которой служит замещение ацинарной ткани ПЖ жировыми клетками при относительной сохранности структуры и функции инсулярного аппарата [26, 27]. Кроме того, согласно одной из гипотез, кишечное всасывание нарушено вследствие уменьшения продукции всех панкреатических ферментов (липазы, амилазы, трипсина).
Таким образом, диагностика синдрома Йохансона — Близзарда вызывает большие затруднения не только из-за крайней редкости этого заболевания, но и в связи с его многочисленными проявлениями, встречающимися в различных сочетаниях.
Приводим клиническое наблюдение ребенка с синдромом Йохансона — Близзарда.
Мальчик С., 14 лет, от неблизкородственного брака, от первой беременности, первых родов в срок. Масса тела при рождении — 2900 г, длина тела — 49 см, оценка по шкале Апгар — 7/8 баллов. При рождении диагностирован порок развития челюстно-лицевой области: незаращение твердого и мягкого неба, верхней губы, двусторонняя расщелина крыльев носа. С рождения у ребенка на фоне грудного вскармливания отмечали обильный водянистый стул с примесью жира и слизи, по копрограмме — стеаторея I типа. С первых месяцев жизни наблюдали низкую прибавку массы тела и роста. В 1 год масса тела составила 8160 г, рост — 69 см.
В возрасте 1 года ребенок впервые обследован в Российской детской клинической больнице (РДКБ). Проводили дифференциальную диагностику между муковисцидозом, СШД. Для исключения муковисцидоза выполнены анализ каловых масс на эластазу 1 и потовый тест. Содержание панкреатической эластазы составило 48 мкг/г (норма — более 200 мкг/г), результат потового теста отрицательный.
По совокупности результатов обследования (нейтропения 1-й степени, стеаторея, низкое содержание эластазы в каловых массах, плохая прибавка массы тела) был заподозрен СШД. При генетическом исследовании распространенные
мутации в гене SBDS не выявлены. Учитывая аномалии развития лицевого скелета, для исключения синдрома Йохансона — Близзарда было проведено генетическое исследование, и выявлена мутация p.Hl36R С.2254+2Т.С, характерная для данного синдрома.
Ребенку назначили лечебное питание смесью Клинутрен Юниор, белковый компонент которой представлен казе-инами и сывороточными белками, обогащенной СЦТ, а также курсы Ликвиджен по 15-20 мл/сут и ферментный препарат панкреатина в минимикросферах Креон в дозе 4000 ЕД/кг в сутки. На этом фоне выраженность симптомов заболевания уменьшилась: появился оформленный стул, масса тела ребенка стала увеличиваться. Мальчику было проведено многоэтапное оперативное лечение врожденной сквозной расщелины верхней губы и неба, расщелины крыльев носа (1999-2012 гг.).
Последний раз ребенка госпитализировали в РДКБ осенью 2016 г. При поступлении: рост — 158 см, масса тела — 42 кг. Результаты клинического анализа крови без патологических изменений. Активность диастазы мочи — в пределах референсных значений (75 Ед/л при норме 50-800 Ед/л). По результатам копрологического исследования, на фоне приема панкреатина в минимикросферах по 175 000 Ед/сут сохранялась незначительная стеаторея III типа. Все показатели биохимического анализа крови — в пределах референтных значений, за исключением активности панкреатической амилазы и липазы (ниже референтных значений: 7 Ед/л и 12 Ед/л соответственно).
Содержание холестерина в сыворотке крови на фоне лечебного питания и заместительной ферментотерапии составило 3,9 ммоль/л. По данным коагулограммы, гемостаз компенсирован. При УЗИ органов брюшной полости в проекции ПЖ определяется ткань повышенной эхогенности, неоднородной структуры с нечеткими, неровными контурами (железистая ткань? жировая ткань?). В проекции тела ПЖ визуализируется вирсунгов проток с плотными стенками.
При спиральной КТ брюшной полости и забрюшинно-го пространства (в аксиальной проекции с шагом 2,5 мм с пероральным контрастированием) привлекает внимание отсутствие ткани ПЖ и ее тотальное замещение жировой тканью. Определяется сеть тонких панкреатических протоков; холедох не расширен, его стенка утолщена. Убедительных признаков дополнительных образований нет. Печень увеличена, ее плотность незначительно повышена (до 6770 Ни), контуры ровные. Внутри- и внепеченочные желчные протоки не расширены. Селезенка обычного размера, однородная. Желчный пузырь: стенка не утолщена, осадка нет. Надпочечники обычной конфигурации и структуры, без дополнительных включений. Почки обычно расположены, не увеличены. Паренхима при рутинном сканировании обычной плотности, однородная. Чашечно-лоханочная система не расширена. Забрюшинные лимфатические узлы не увеличены. Определяются немногочисленные мезентериальные лимфатические узлы диаметром до 6-9 мм.
Мальчик выписан с рекомендациями: продолжить диету № 5П, дополнительно назначено лечебное энтеральное питание смесью Клинутрен Юниор из расчета 2000 ккал/сут, панкреатин в минимикросферах из расчета 4000 Ед липазы на 1 кг массы тела в сутки во время каждого приема пищи. При появлении нейтрального жира в копрограмме рекомендовали увеличение дозы панкреатина до 6000 Ед липазы на 1 кг массы тела в сутки. Следует также курсами принимать препараты урсодезоксихолевой кислоты, L-карнитина.
ЛЕЧЕБНОЕ ПИТАНИЕ
И ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ФЕРМЕНТНАЯ ТЕРАПИЯ
При лечении наследственных заболеваний ПЖ, протекающих с экзокринной недостаточностью, особое внимание следует уделять диетотерапии, включающей специальное лечебное питание, и заместительной ферментной терапии препаратами панкреатина.
Учитывая сходство клинико-лабораторных проявлений экзокринной недостаточности ПЖ при муковисцидозе, СШД и синдроме Йохансона — Близзарда, в основу диетотерапии СШД положены те же основные принципы диетологической коррекции, что и у пациентов с муковисцидозом [27, 28].
Оптимальной пищей для детей первых месяцев жизни служит материнское молоко, содержащее широкий спектр защитных факторов и биологически активных веществ, с добавлением микрогранулированных панкреатических ферментных препаратов при каждом кормлении. Важную роль играет активность термолабильной липазы в нативном (непастеризованном) женском молоке. Грудное молоко может полностью обеспечить потребности ребенка до 4-6 месяцев жизни, однако в некоторых случаях необходимо дополнительное поступление энергии с помощью обогащения грудного молока. Так, при недостаточной прибавке массы тела в молоко можно добавлять на каждые 100 мл приблизительно 5 г (1 мерная ложка) сухой смеси на основе гидролизата белка, обогащенной СЦТ [29].
При смешанном/искусственном вскармливании предпочтительны высококалорийные смеси, содержащие в качестве жирового компонента СЦТ и растительные жиры в эмульгированной форме, что позволяет улучшить утилизацию жира и снизить дозу препаратов панкреатина.
Лучшие смеси для недоношенных и маловесных детей 1-го года жизни: Пре-Нан, Пре-Нутрилон, Фрисо-Пре, Хумана ЛП + СЦТ, Пре-Нутрилак; для детей старше 1 года: Клинутрен Юниор. При непереносимости белка коровьего молока или аллергии на него рекомендованы смеси на основе гидроли-затов белка с включением СЦТ в состав жирового компонента: Нутрилак-Пептиди СЦТ; Нутрилон-Пепти Гастро, Альфаре, Пептамен Юниор, Пептамен Юниор Энтерал [29].
Особого внимания заслуживает лечебная смесь на основе гидролизованных сывороточных белков Пептамен Юниор для детей от 1 года до 10 лет. Как известно, гидролизованный белок молочной сыворотки обеспечивает хорошую переносимость смеси и ее усвоение в пищеварительном тракте. Липидный компонент смеси представлен преимущественно (на 60%) СЦТ, что способствует улучшению липидного обмена у детей с экзокринной недостаточностью ПЖ. Белковый компонент Клинутрен Юниор представлен смесью казеинов и сывороточных белков, которые легко расщепляются и всасываются в ЖКТ, что обеспечивает необходимый уровень эссенциальных аминокислот. Жировой компонент представлен насыщенными СЦТ, рапсовым и кукурузным маслами. СЦТ составляют 25% жиров смеси и обеспечивают быстрое и легкое поступление энергии. Доля эссенциальных жирных кислот — 7,9% общей энергетической плотности смеси (соотношение ш-6 : ш-3 равно 4 : 1). Углеводный компонент представлен в основном мальтодекстрином для поддержания низкой осмолярности. Смесь не содержит лактозу и глютен.
Диету и сроки введения прикорма необходимо подбирать индивидуально под контролем общего состояния пациента, его нутритивного статуса и лабораторных показателей, а также с учетом сопутствующей патологии.
Питание ребенка дошкольного и школьного возраста должно быть регулярным (6 раз в день, формула «3 + 3»):
3 основных (завтрак, обед, ужин) и 3 дополнительных перекуса (второй завтрак, полдник, на ночь).
При значительном отставании массы тела для перекусов желательно использовать специализированные высокоэнергетические коктейли или смеси для энтерального питания: Ресурс-2 Файбер; Нутридринк, Нутридринк Крем; Фортикер 3 вкуса. К высококалорийным относятся смеси, содержащие более 70 ккал/100 мл для детей до 12 мес, более 100 ккал/100 мл для детей 1-6 лет; 150-200 ккал/100 мл для детей старше 7 лет и взрослых. При назначении специализированных высококалорийных смесей необходим дополнительный прием панкреатических ферментов (расчет: 1-2 тыс. единиц липазы на 1 г жира в смеси; содержание жира в смеси указано на упаковке). Показанием к дополнительному питанию специализированными высококалорийными смесями служит любое снижение нормальных (возрастных) прибавок массы тела/ роста; фактическая масса тела ниже 25-го перцентиля [29].
В качестве дополнительного жирового компонента можно использовать жировую эмульсию Ликвиджен. Эмульсия Лик-виджен показана как энергетическая добавка для пациентов, нуждающихся в дополнительном легко усваиваемом питании. Рекомендуемую дозу Ликвиджена определяет врач; ее рассчитывают исходя из возраста, массы тела и клинического состояния пациента. Эта жировая эмульсия подходит детям старше 1 года и взрослым, при этом детям до 5 лет ее желательно разводить водой или добавлять в пищу [29].
Всем больным с панкреатической недостаточностью следует курсами получать жирорастворимые витамины (А, Д, Е и К). Уровень жирорастворимых витаминов в крови детей надо контролировать каждые 6-12 месяцев. При адекватной нутритивной поддержке и нормальном содержании жирорастворимых витаминов в сыворотке крови можно воздержаться от их назначения, поскольку лечебное питание обогащено витаминами [29].
Детям и подросткам необходим дополнительный прием кальция по 500-1200 мг/сут под контролем концентрации общего и ионизированного кальция в крови и/или рентгенологического исследования для контроля остеопенических состояний. Иногда нужны препараты йода, магния, цинка, селена [29].
Заместительная ферментная терапия препаратами панкреатина показана, как правило, всю жизнь. При назначении следует подбирать такие же дозы ферментных препаратов, как для больных муковисцидозом. Предпочтительны микросферические формы ферментных препаратов с различной липазной активностью [30, 31]. Начальная доза панкреатических заменителей составляет 2000 МЕ по липазе на 1 кг массы тела в сутки, в дальнейшем ее можно увеличивать в соответствии с показателями копрограммы (присутствием нейтрального жира). При дозах выше 6 ЛЕ/кг/сут возможно развитие тяжелого осложнения — фиброзной колонопатии и непроходимости кишечника. Следует помнить, что уровень стеатореи при СШД может превышать норму, при этом для коррекции заместительной ферментной терапии наиболее важна оценка физического развития ребенка и нарушений со стороны ЖКТ (метеоризма, диспепсии).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Клинические симптомы синдромов Швахмана — Даймонда (СШД) и Йохансона — Близзарда проявляются с первых дней жизни в виде стеатореи и задержки физического развития. Для СШД патогномоничны гематологические нарушения, преимущественно нейтропении, в то время как
для синдрома Йохансона — Близзарда — множественные пороки развития.
Учитывая выраженную экзокринную недостаточность поджелудочной железы у пациентов с СШД и синдромом Йохансона — Близзарда, помимо адекватной ферментной заместительной терапии, для коррекции нутритивного статуса ребенка важны высококалорийные смеси, жировой компонент которых представлен среднецепочечными тригли-церидами и растительными жирами в эмульгированной форме, что позволяет улучшить усвоение липидов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Коротько Г. Ф. Роль панкреатической экзосекреции в пищеварительном конвейере. Вестн. хирургической гастроэнтерологии. 2007; 3: 35-40. [Korot'ko G. F. Rol' pankreaticheskoi ekzosekretsii v pishchevaritel'nom konveiere. Vestn. khirurgicheskoi gastroenterologii. 2007; 3:35-40. (in Russian)]
2. Forsmark P. E. Chronic pancreatitis and malabsorption. Am. J. Gastroenterol. 2004; 99(7): 1355-7.
3. Dumasy V., Delhaye M., Cotton F., Deviere J. Fat malabsorption screening in chronic pancreatitis. Am. J. Gastroenterol. 2004; 99(7): 1350-4.
4. Loser C., Mollgaard A., Fölsch U. R. Faecal elastase 1: a novel, highly sensitive, and specific tubeless pancreatic function test. Gut. 1996; 39(4): 580-6.
5. Taylor C. J., Chen K., Horvath K., Hughes D., Lowe M. E., Mehta D. et al. ESPGHAN and NASPGHAN Report on the Assessment of Exocrine Pancreatic Function and Pancreatitis in Children. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2015; 61(1): 144-53.
6. Shwachman H., Diamond L. K., Oski F. A., Khaw K. T. The syndrome of pancreatic insufficiency and bone marrow dysfunction. J. Pediatr. 1964; 65: 645-63.
7. Goobie S., Popovic M., Morrison J., Ellis L., Ginzberg H., Boocock G. R. et al. Shwachman — Diamond syndrome with exocrine pancreatic dysfunction and bone marrow failure maps to the centromeric region of chromosome 7. Am. J. Hum. Genet. 2001. 68(4): 1048-54.
8. Boocock G. R., Morrison J. A., Popovic M., Richards N., Ellis L., Durie P. R. et al. Mutations in SBDS are associated with Shwachman — Diamond syndrome. Nat. Genet. 2003; 33(1): 97-101.
9. Steele L., Rommens J. M., Stockley T., Baskin B., Ray P. N. De novo mutations causing Shwachman — Diamond syndrome and a founder mutation in SBDS in the French Canadian population. J. Inves. Genom. 2014; 1(2): 00008.
10. Dror Y., Donadieu J., Koglmeier J., Dodge J., Toiviainen-Salo S., Maki-tie O. et al. Draft consensus guidelines for diagnosis and treatment of Shwachman — Diamond syndrome. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2011; 1242: 40-55.
11. Austin K. M., Leary R. J., Shimamura A. The Shwachman — Diamond SBDS protein localizes to the nucleolus. Blood. 2005; 106(4): 1253-8.
12. Austin K. M., Gupta M. L., Coats S. A., Tulpule A., Mostoslavsky G., Balazs A. B. et al. Mitotic spindle destabilization and genomic instability in Shwachman — Diamond syndrome. J. Clin. Invest. 2008; 118(4): 1511-8.
13. Cipolli M., D'Orazio C., Delmarco A., Marchesini C., Miano A., Mastella G. Shwachman's syndrome: pathomorphosis and long-term outcome. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1999; 29(3): 265-72.
14. Mack D. R., Forstner G. G., Wilschanski M., Freedman M. H., Durie P. R. Shwachman syndrome: exocrine pancreatic dysfunction and variable phenotypic expression. Gastroenterology. 1996; 111(6): 1593-602.
15. Mäki M., Sorto A., Hallstrom O., Visakorpi J. K. Hepatic dysfunction and dysgammaglobulinaemia in Shwachman — Diamond syndrome. Arch. Dis. Child. 1978; 53(8): 693-4.
16. Smith O. P., Hann I. M., Chessells J. M., Reeves B. R., Milla P. Haematological abnormalities in Shwachman — Diamond syndrome. Br. J. Haematol. 1996; 94(2): 279-84.
17. Lesesve J. F., Dugue F., Gregoire M. J., Witz F., Dror Y. Shwachman — Diamond syndrome with lateonset neutropenia and fatal acute myeloid leukaemia without maturation: a case report. Eur. J. Haematol. 2003; 71(5): 393-5.
Показанием к дополнительному питанию специализированными высококалорийными смесями являются любое снижение нормальных (возрастных) прибавок массы тела/роста, фактическая масса тела ниже 25-го перцентиля.
Использование лечебных смесей при СШД и синдроме Йохансона — Близзарда благотворно влияет на физическое развитие, способствует нормализации лабораторных показателей, улучшает качество жизни и прогноз заболеваний пациентов.
18. Dror Y., Durie P., Ginzberg H., Herman R., Banerjee A., Champagne M. et al. Clonal evolution in marrows of patients with Shwachman — Diamond syndrome: a prospective 5-year follow-up study. Exp. Hematol. 2002; 30(7): 659-69.
19. Woods W. G., Krivit W., Lubin B. H., Ramsay N. K. Aplastic anemia associated with the Shwachman syndrome: in vivo and in vitro observations. Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 1981; 3(4): 347-51.
20. Makitie O, Ellis L., Durie P. R, Morrison J. A, Sochett E. B, Rommens J. M. et al. Skeletal phenotype in patients with Shwachman — Diamond syndrome and mutations in SBDS. Clin. Genet. 2004; 65(2): 101-12.
21. Hurst J. A., Baraitser M. Johanson — Blizzard syndrome. J. Med. Genet. 1989; 26(1): 45-8.
22. Zenker M., Mayerle J., Reis A., Lerch M. M. Genetic basis and pancreatic biology of Johanson — Blizzard syndrome. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2006; 35(2): 243-53, VII-VIII.
23. Полещук Л. А., Пыков М. И., Османов И. М. Редкие врожденные заболевания поджелудочной железы. Рос. вестн. перинатолаогии и педиатрии. 2012; 57(3): 74-80. [Poleshchuk L. A., Pykov M. I., Osmanov I. M. Redkie vrozhdennye zabolevaniya podzheludochnoi zhelezy. Ros. vestn. perinatolaogii i pediatrii. 2012; 57(3): 74-80. (in Russian)]
24. Румянцева Н. В. Редкие генетические болезни: синдром Йохансона — Близзарда: фенотипические проявления у новорожденных (случай из практики). Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. 2012; 5(23): 559-62. [Rumyantseva N. V. Redkiegeneticheskie bolezni: sindrom Iokhansona — Blizzarda: fenotipicheskie proyavleniya u novorozhdennykh (sluchai iz praktiki). Reproduktivnoe zdorov'e. Vostochnaya Evropa. 2012; 5(23): 559-62. (in Russian)]
25. Zenker M., Mayerle J., Lerch M. M., Tagariello A., Zerres K., Durie P. R. et al. Deficiency of UBR1, a ubiquitin ligase of the N-end rule pathway, causes pancreatic dysfunction, malformations and mental retardation (Johanson — Blizzard syndrome). Nat. Genet. 37(12): 1345-50.
26. Bresson J. L., Schmitz J., Saudubray J. M., Lesec G., Hummel J. A., Rey J. Johanson — Blizzard's syndrome: another cause of pancreatic lipomatosis (author's transl). Arch. Fr. Pediat. 1980; 37(1): 21-4.
27. Sinaasappel M., Stern M., Littlewood J., Wolfe S., Steinkamp G., Heijer-man H. G. et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consensus. J. Cyst. Fibrosis. 2002; 1(2): 51-75.
28. Borowitz D., Baker R. D., Stallings V. Consensus report on nutrition for pediatric patients with cystic fibrosis. J Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2002; 35(3): 246-59.
29. Ипатова М. Г., Куцев С. И., Шумилов П. В., Мухина Ю. Г., Финогено-ва Н. А., Полякова С. И. и др. Краткие клинические рекомендации по ведению больных с синдромом Швахмана — Даймонда. Педиатрия. Журн. им. Г. Н. Сперанского. 2016; 95(6): 181-6. [Ipatova M. G., Kutsev S. I., Shumilov P. V., Mukhina Yu. G., Finogenova N. A., Polyako-va S. I. i dr. Kratkie klinicheskie rekomendatsii po vedeniyu bol'nykh s sindromom Shvakhmana — Daimonda. Pediatriya. Zhurn. im. G. N. Spe-ranskogo. 2016; 95(6): 181-6. (in Russian)]
30. Cystic Fibrosis Foundation, Borowitz D., Robinson K. A., Rosenfeld M., Davis S. D., Sabadosa K. A. et al. Cystic Fibrosis Foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J. Pediatr. 2009; 155(6 Suppl.): S73-93.
31. Borowitz D. S., Grand R. J., Durie P. R. Use of pancreatic enzyme supplements for patients with cystic fibrosis in the context of fibrosing colonopathy. Consensus committee. J. Pediatr. 1995; 127(5): 681-4. О
Библиографическая ссылка:
Ипатова М. Г., Шумилов П. В., Щиголева Н. Е., Мухина Ю. Г. Редкие наследственные заболевания поджелудочной железы у детей: синдром Швахмана — Даймонда, синдром Йохансона — Близзарда. Разбор клинических случаев // Доктор.Ру. 2017. № 12 (141). С. 30-35.
Citation format for this article:
Ipatova М. G., Shumilov P. V., Schigoleva N. Е., Mukhina Yu. G. Rare Hereditary Pancreatic Diseases in Children: Shwachman-Diamond Syndrome and Johanson-Blizzard Syndrome. Discussion of Clinical Cases. Doctor.Ru. 2017; 12(141): 30-35.
