CC BY
427
Диагностика в педиатрии
DOI: 10.15690/pf.v13i2.1554
М.Г. Ипатова1, 3, Н.А. Финогенова2, Ю.Г. Мухина1, П.В. Шумилов1, А.И. Чубарова1' 3
1 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Российская Федерация
2 Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва, Москва, Российская Федерация
3 Детская городская клиническая больница им. Н.Ф. Филатова, Москва, Российская Федерация
Семейный случай синдрома Швахмана-Даймонда
Контактная информация:
Ипатова Мария Георгиевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной педиатрии им. академика В.А. Таболина педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова
Адрес: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1, тел.: +7 (499) 766-73-20, e-mail: mariachka1@mail.ru Статья поступила: 20.03.2016 г., принята к печати: 26.04.2016 г.
Синдром Швахмана-Даймонда — заболевание, характеризующееся экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, гематологическими нарушениями, задержкой роста и костными аномалиями. Заболевание обусловлено мутациями в гене SBDS. Ранняя диагностика, своевременное начало комплексного лечения, включающее лечебное питание, назначение ферментных препаратов и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, улучшают качество жизни и прогноз этих пациентов. В статье описано клиническое наблюдение семейного случая синдрома Швахмана-Даймонда.
Ключевые слова: синдром Швахмана-Даймонда, экзокринная недостаточность, поджелудочная железа, гематологические нарушения, костные аномалии, диагностика, лечение, дети.
(Для цитирования: Ипатова М. Г., Финогенова Н. А., Мухина Ю. Г., Шумилов П. В., Чубарова А. И. Семейный случай синдрома Швахмана-Даймонда. Педиатрическая фармакология. 2016; 13 (2): 139-142. doi: 10.15690/pf.v13i2.1554)
139
ВВЕДЕНИЕ
Синдром Швахмана-Даймонда (Shwachman-Bodian-Diamond Syndrome, SBDS, Shwachman-Diamond Syndrome, SDS, СШД) — это заболевание, характеризующееся недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы, цитопениями (в первую очередь ней-тропенией) и костными аномалиями [1]. Заболевание относится к наследственным синдромам с аутосомно-рецессивным типом наследования [2].
Точная популяционная частота СШД неизвестна по причине недостаточности соответствующих эпидемиологических данных, разнообразия клинического фенотипа и редкой встречаемости заболевания [1]. По предварительным оценкам, распространенность заболевания составляет 1:50 000-1:76 000 населения [3]. Частота СШД в Российской Федерации неизвестна.
В 2001 г. исследователи из Торонто идентифицировали ген SBDS, мутации в котором вызывают раз-
витие СШД. Ген локализован на длинном плече хромосомы 7 в позиции 7ц11 [3]. Наиболее частыми мутациями в гене являются c.183_184delinsCT и с.258+2Т>С, которые встречаются у 76% больных с СШД [4]. В 2014 г. В. Baskin описал новые мутации в гене ББОБ: с.170Т>С (р.РИе57Бег), с.410Т>С (р.МеП37Т1пг), с.428С>Т (p.Ser143Leu), с.650_65^е1^СТ (р.РИе217Бег) [5]. Следует отметить, что примерно у 10% больных с клиническими проявлениями СШД патогенные мутации в гене ББОБ могут отсутствовать, однако это не исключает диагноза СШД [6].
Белок SBDS присутствует во всех клетках человеческого организма, но в наибольшем количестве он находится в ядре, преимущественно в участке биосинтеза рибосом. Известно, что белок SBDS принимает участие в митозе, способствуя стабилизации генома [6, 7]. В настоящее время известно, что SBDS в небольшом количестве содержится в печени, легких, почках,
M.G. Ipatova1 3, N.A. Finogenova2, Yu.G. Mukhina1, P.V. Shumilov1, A.I. Chubarova1 3
1 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation
2 Rogachev Federal Research and Clinical Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Moscow, Russian Federation
3 N.F. Filatov Children's Clinical Hospital, Moscow, Russian Federation
Family case of Schwachman-Diamond syndrome
Schwachman-Diamond syndrome is a disease characterized by exocrine pancreatic insufficiency, hematological disorders, growth retardation and bone abnormalities. The disease is caused by mutations in the SBDS gene. Early diagnosis and timely start of comprehensive treatment, including clinical nutrition, appointment of enzyme preparations and granulocyte colony stimulating factor, improve the quality of life and prognosis of these patients. The article describes the clinical observation of the Schwachman-Diamond syndrome's family case.
Key words: Schwachman-Diamond syndrome, exocrine insufficiency, pancreas, hematological disorders, bone abnormalities, diagnosis, treatment, children.
(For citation: Ipatova M. G., Finogenova N. A., Mukhina Yu. G., Shumilov P V., Chubarova A. I. Family case of Schwachman-Diamond syndrome. Pediatricheskaya farmakologiya — Pediatric pharmacology. 2016; 13 (2): 139-142. doi: 10.15690/pf.v13i2.1554)
а н
га
ч
v
п
о о
(П S
головном мозге, в тканях глаза и т. д.). В наибольшем количестве этот белок обнаруживается в клетках поджелудочной железы, костного мозга, костной ткани [8, 9]. Этим обусловлено разное сочетание поражения органов и систем при СШД.
Таким образом, для СШД характерен изменчивый фенотип, который включает в первую очередь экзокрин-ную недостаточность поджелудочной железы, патологию костного мозга (цитопении с возможным исходом в мие-лодиспластический синдром или острый лейкоз), патологию костной системы, а также различные поражения других органов и систем (печень, почки, сердце, зубы, головной мозг и иммунная система), что затрудняет раннюю диагностику у детей.
В качестве примера далее приведены результаты клинических наблюдений семейного случая СШД.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР № 1
Девочка Е., возраст 6 лет, в августе 2015 г. впервые поступила в стационар дневного пребывания ДГКБ № 13 им. Н. Ф. Филатова (Москва) с жалобами на отставание в росте (за последний год ребенок вырос на 1 см), дефицит массы тела (отсутствие прибавки массы тела в течение 8 мес), сухость кожи, шелушение слизистой оболочки губ, жирный стул. С рождения у ребенка отмечались жирный жидкий стул до 6-7 раз/сут, вздутие живота. При обследовании по месту жительства в клиническом анализе крови зарегистрирована нейтропения II степени, в копрограм-ме — выраженная стеаторея I типа. Девочка получала курсами ферментные препараты, пробиотики без положительного эффекта. В возрасте 8 мес при обследовании в амбулаторных условиях в биохимическом анализе крови обнаружено пятикратное повышение активности печеночных трансаминаз (норма до 40 Ед/л), гипохолестеринемия до 2,3 ммоль/л (норма 3,7-5,2). В клинических анализах крови нейтропения носила персистирующий характер. Для исключения муковисцидоза был проведен анализ кала на эластазу-1 и потовый тест. Содержание панкреатической эластазы составило < 15 мкг/г (норма более 200), результат потового теста отрицательный. По совокупности результатов обследования (нейтропения, стеаторея, низкое значение эластазы кала, плохая прибавка массы тела) был заподозрен СШД. При проведении генетического исследования установлены изменения в нуклеотид-ной последовательности гена ББОБ с.183_184Се11пвСТ и с.258+2Т>С, характерные для данного синдрома.
При динамическом наблюдении в клиническом анализе крови сохранялась нейтропения средней степени, в связи с чем ребенок получал препарат гранулоцитар-
Рис. Сухость кожи, шелушение слизистой оболочки губ, нарушение эмали зубов и кариес у ребенка с синдромом Швахмана-Даймонда
ного колониестимулирующего фактора (G-CSF). На фоне приема панкреатина по 100 000 Ед/сут в липидограмме кала сохранялось повышение (более чем в 2 раза) всех фракций липидов. В иммунограмме крови обнаружено снижение концентрации иммуноглобулинов (Ig) классов M и G в 1,5 раза. В биохимическом анализе крови — уровень панкреатической амилазы втрое ниже рефе-ренсных значений, общий белок — по нижней границе референсных значений (61 г/л при норме 64-83), сохранялась гипохолестеринемия до 2,1 ммоль/л. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлены диффузные изменения печени и поджелудочной железы, лимфаденопатия. На протяжении всего времени наблюдения у ребенка имела место задержка темпов физического развития.
Девочка постоянно получала G-CSF, панкреатин (по 100 000 Ед/сут), урсодезоксихолевую кислоту, витаминотерапию, симптоматическое лечение. Лечебное питание не получала. Масса тела ребенка в возрасте 6 лет составляла 17,2 кг (при норме 18,8-22,6), рост — 106 см (при норме 111-119). Таким образом, физическое развитие девочки было ниже среднего, гармоничное. При осмотре: кожный покров бледный, обращали на себя внимание сухость губ с выраженным крупно-пластинчатым шелушением, неправильный рост зубов, дефект зубной эмали (рис.).
С учетом результатов обследования была проведена коррекция лечения с увеличением калорийности рациона питания до 150% за счет лечебного питания для детей с заболеваниями ЖКТ на основе пептидов, обогащенного среднецепочечными триглицеридами и цисте-ином — смесью Пептамен Джуниор (Nestle, Швейцария) до 400 мл/сут, оптимизированы дозы жирорастворимых витаминов, продолжена заместительная ферментная терапия панкреатином в прежней дозе. Девочка продолжала получать G-CSF по индивидуальной схеме.
Через 6 мес ребенок повторно госпитализирован для планового обследования и коррекции терапии. При поступлении: положительная динамика со стороны физического развития — масса тела была равна 18,8 (+1,6) кг, рост — 111 (+5) см. В клиническом анализе крови: абсолютное число нейтрофилов на фоне G-CSF — 1230 клеток/1 мкл (при норме выше 1500). По результатам копро-логического исследования обнаружено, что на фоне приема панкреатина в дозе 100 000 Ед/сут сохранялась незначительная стеаторея I типа. В биохимическом анализе крови все показатели в пределах референсных значений, за исключением панкреатической амилазы, уровень активности которой был ниже референсных значений (10 Ед/л при норме 22-80). Содержание холестерина в сыворотке крови на фоне лечебного питания увеличилось на 1,78 и составило 3,88 ммоль/л. Концентрация общего белка также возросла, на 8,3, составив 70,7 г/л. Несмотря на нейтропению и частые острые респираторные инфекции, значения показателей иммунограм-мы (концентрация IgM, IgG, IgA) находились в пределах возрастной нормы. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости отмечены наблюдаемые и до лечения диффузные изменения печени, поджелудочной железы.
Таким образом, назначение лечебного питания, обогащенного среднецепочечными триглицеридами, способствовало улучшению нутритивного статуса ребенка с СШД.
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР № 2
Мальчик С., возраст 3 года, поступил в стационар дневного пребывания ДГКБ № 13 им. Н. Ф. Филатова (Москва) с жалобами, аналогичными таковым у его у стар-
140
шей сестры (отставание в росте, дефицит массы тела, жирный стул, частые острые респираторные инфекции). Жирный жидкий стул до 10 раз/сут отмечался с рождения, также имелось вздутие живота. В связи с наличием у старшей сестры СШД мальчику в возрасте 1 мес было проведено генетическое обследование, по результатам которого диагностированы те же мутации в гене SBDS, что и у сестры (c.183_184delinsCT и c.258+2T>C).
При обследовании по месту жительства в возрасте 3 мес в клиническом анализе крови — уменьшение содержания нейтрофилов до 9% (абсолютное число 390 клеток/1 мкл), в копрограмме — выраженная стеаторея I типа, в биохимическом анализе крови — двукратное повышение активности трансаминаз, гипохолестеринемия до 1,92 ммоль/л. На фоне комплексной терапии препаратами G-CSF, панкреатина (до 70 000 Ед/сут), урсодезо-ксихолевой кислоты, витаминотерапии физическое развитие в возрасте 1 года было средним: масса тела ребенка составила 9,5 кг, рост — 77 см.
В последующем ребенок был неоднократно обследован. В клиническом анализе крови сохранялась стойкая нейтропения 2-3-й степени (абсолютное число нейтрофилов 280-560 клеток/1 мкл). В биохимическом анализе крови панкреатическая амилаза была ниже референс-ных значений в 4 раза (6 Ед/л), имелся синдром цитолиза (повышение активности АЛТ до 2-4 норм), сохранялась гипохолестеринемия до 3,02 ммоль/л. При исследовании кала на эластазу обнаружена тяжелая степень экзокрин-ной недостаточности поджелудочной железы (56 мкг/г при норме более 200). В липидограмме кала — повышение всех фракций липидов в 2 и более раз на фоне приема панкреатина в вышеуказанной дозе.
Лечебное питание мальчик, так же как и его сестра, не получал. При первичном поступлении в стационар дневного пребывания ДГКБ № 13 им. Н. Ф. Филатова в возрасте 3 лет масса тела ребенка составляла 12,4 (при норме 13,8-16,0) кг, рост — 84 (при норме 92-100) см, т. е. физическое развитие было очень низким (ниже 3 перцентиля), но гармоничным. При осмотре: кожный покров бледный, имелся дефект зубной эмали. Обращала на себя внимание деформация грудной клетки. При обследовании в условиях стационара дневного пребывания в биохимическом анализе крови обнаружена гипопроте-инемия (общий белок 63 г/л), синдром цитолиза (повышение активности АЛТ до 2 норм), гипохолестеринемия (2,9 ммоль/л). В иммунограмме крови — снижение концентрации иммуноглобулинов класса M и А. По результатам копрологического исследования, на фоне приема панкреатина в дозе 70 000 Ед/сут зарегистрирована выраженная креато-, амилорея, а также умеренная стеа-торея III типа. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости: реактивные изменения печени и поджелудочной железы, спленомегалия, лимфаденопатия.
Ребенку также была проведена коррекция лечения в виде увеличения калорийности рациона питания до 150% за счет лечебного питания той же смесью, что и в первом случае, содержащей гидролизованный белок молочной сыворотки и 60% среднецепочечных тригли-церидов (до 300 мл/сут), оптимизированы дозы жирорастворимых витаминов, увеличена доза панкреатина (до 80 000 Ед/сут). Мальчик продолжал получать G-CSF по индивидуальной схеме.
Спустя 6 мес (февраль 2016 г.) ребенок был повторно госпитализирован в стационар дневного пребывания ДГКБ № 13 им. Н. Ф. Филатова для планового обследования и коррекции терапии. При поступлении отмечена положительная динамика со стороны физического развития: масса тела ребенка составила 13,2 (+1,8) кг,
рост — 96 (+9) см. В клиническом анализе крови: концентрация гемоглобина — 122 г/л, абсолютное число нейтрофилов на фоне G-CSF — 1190 клеток/1 мкл. В копро-логическом исследовании на фоне приема панкреатина (80 000 Ед/сут) сохранялась умеренная стеаторея III типа. В биохимическом анализе крови все показатели находились в пределах референсных значений (за исключением панкреатической амилазы, значение которой было ниже нормы и составило 6 Ед/л). Концентрация холестерина в сыворотке крови на фоне лечебного питания и приема ферментных препаратов увеличилась на 1,09 и составила 4,02 ммоль/л. Все показатели иммунограммы (IgM, IgG, IgA) — в переделах возрастных значений. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости: сохраняющееся увеличение размеров печени, диффузные изменения поджелудочной железы, лимфаденопатия.
Таким образом, назначение данному пациенту лечебного питания, обогащенного среднецепочечными триглицеридами, также способствовало улучшению нутритив-ного статуса, положительной динамике массо-ростовых и биохимических показателей.
ОБСУЖДЕНИЕ
Анализируя клинические проявления СШД у сибсов, важно отметить характерный с рождения учащенный (до 8-14 раз/сут) разжиженный стул с жирным блеском и часто — со зловонным запахом. Позже, из-за нарушения всасывания жирорастворимых витаминов А, D, Е, К присоединяются симптомы гиповитаминоза (сухость кожи, геморрагический синдром, рахит, нарушение минерализации костной ткани) [6, 9, 10]. В результате нарастания степени тяжести синдрома мальабсорбции у пациентов с СШД отмечается нарушение всасывания железа, кальция и других микроэлементов в кишечнике. В случае отсутствия адекватной нутритивной и медикаментозной коррекции развиваются дефицитные состояния разной степени выраженности. Следует отметить, что у 30-35% больных отмечают явления пищевой аллергии, что может серьезно усложнить коррекцию нутритивного статуса ребенка [6].
У обоих обследованных нами сибсов с первых месяцев жизни было зарегистрировано поражение печени в виде гепатомегалии и синдрома цитолиза. По данным литературы, патология печени встречается у 50-75% таких пациентов [11, 12]. Описаны и тяжелые поражения печени с гепа-тоспленомегалией и выраженным повышением активности ферментов печени (до 10 и более норм) [2, 6, 11].
Среди гематологических нарушений наиболее часто (в 88-100% случаев) встречается абсолютная нейтропения, диагностируемая уже в неонатальном периоде [6, 13]. У детей в возрасте до 1 года нейтропения считается диагностически значимой при уменьшении числа нейтрофилов менее 1000 в 1 мкл, у детей старше 1 года — менее 1500/1 мкл [14, 15]. У наблюдаемых нами пациентов с рождения отмечалась нейтропения 2-3-й степени, что потребовало назначения препаратов G-CSF. Помимо ней-тропении, у 80% пациентов наблюдается анемия (нор-мохромная, нормо- или макроцитарная), несколько реже (у 24-88% пациентов с СШД) — тромбоцитопения [15, 16].
Из костных аномалий наиболее часто встречаются отставание костного возраста, низкий рост, аномалии развития грудной клетки, клинодактилия, гипоплазия фаланг, метафизарная дисхондроплазия, вальгусная или варусная деформация стоп [13, 17]. Почти у половины (45%) детей с СШД имеет место нарушение минеральной плотности костной ткани [6]. У наблюдаемых нами детей с рождения отмечалась задержка физического развития, деформация грудной клетки. Однако отставание в росте
со и
(О и о
CN
О
о
se <
5
Q.
<
в К
о
ш т s
Q.
S
s
ч
ш
141
а н
n
ч
V
ig se
о о
может быть и следствием тяжелого течения синдрома мальабсорбции. В таком случае назначение лечебного питания способствует нормализации массо-ростовых показателей, что мы и наблюдаем в описанном нами семейном клиническом случае.
Еще одной существенной проблемой у детей с СШД являются заболевания полости рта и зубов: рецидивирующие стоматиты, ассоциирующиеся с нейтропенией, периодонтиты, нарушение минерализации эмали молочных и постоянных зубов (см. рис.), приводящее к кариесу [6, 13]. Для решения данных проблем необходима регулярная стоматологическая помощь и контроль нейтропении.
Исходя из вышеизложенного, в лечении больных СШД необходим мультидисциплинарный подход [19, 20]. Наш многолетний опыт наблюдения за детьми с СШД показал, что особое внимание следует уделять диетотерапии, включающей специализированное лечебное питание. Высококалорийные смеси, имеющие в качестве жирового компонента среднецепочечные триглицериды и растительные жиры в эмульгированной форме, способствуют улучшению усвоения липидов. Показанием к дополнительному питанию специализированными высококалорийными смесями является любое снижение нормальных (возрастных) прибавок массы тела/роста; фактическая масса тела ниже 25-го перцентиля.
В настоящее время на российском рынке представлены разные смеси для лечебного питания, как на основе цельных белков коровьего молока, так и на основе гидролизата белка, обогащенные среднецепочечными триглицеридами. Известно, что гидролизный белок молочной сыворотки в указанной нами выше смеси обеспечивает хорошую переносимость и усвоение в пищеварительном тракте. Липид-ный компонент смеси преимущественно (на 60%) представлен среднецепочечными триглицеридами, что способствует улучшению липидного обмена у детей с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. Отличительной осо-
бенностью смеси является ее приятный вкус, поэтому дети охотно употребляют данный лечебный продукт.
Заместительная ферментная терапия препаратами панкреатина показана, как правило, пожизненно. При назначении ферментных препаратов дозы необходимо подбирать такие же, как и для больных муковисцидозом. Наиболее предпочтительны микросферические формы ферментных препаратов с различной липазной активностью [18]. Под контролем клинического анализа крови осуществляют коррекцию гематологических нарушений препаратом G-CSF. Важным является назначение жирорастворимых витаминов (А, D, Е, К) и макро-/микроэлементов под контролем их содержания в сыворотке крови. При необходимости проводят профилактику деформаций костей или хирургическое лечение уже развившейся ортопедической патологии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Синдром Швахмана-Даймонда относится к неизлечимым заболеваниям, требующим непрерывной терапии. Важную роль в лечении данного синдрома играет нутри-тивная поддержка в виде лечебных смесей.
В представленных нами клинических случаях дети с первых месяцев жизни получали комплексное лечение, однако выраженная положительная динамика массо-ростовых и биохимических показателей была зарегистрирована только после назначения лечебной смеси на основе гидролизата, обогащенной среднецепочечны-ми триглицеридами.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Статья опубликована при поддержке компании Nestle.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
ig s
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Shwachman H, Diamond LK, Oski FA, Khaw KT. The Syndrome of Pancreatic Insufficiency and Bone Marrow Dysfunction. J Pediatr. 1964;65(5):645-663. doi: 10.1016/s0022-3476(64)80150-5.
2. Ginzberg H, Shin J, Ellis L, et al. Shwachman syndrome: pheno-typic manifestations of sibling sets and isolated cases in a large patient cohort are similar. J Pediatr. 1999;135(1):81-88. doi: 10.1016/s0022-3476(99)70332-x.
3. Goobie S, Popovic M, Morrison J, et al. Shwachman-Diamond syndrome with exocrine pancreatic dysfunction and bone marrow failure maps to the centromeric region of chromosome 7. Am J Hum Genet. 2001;68(4):1048-1054. doi: 10.1086/319505.
4. Boocock GR, Morrison JA, Popovic M, et al. Mutations in SBDS are associated with Shwachman-Diamond syndrome. Nat Genet. 2003;33(1):97-101. doi: 10.1038/ng1062.
5. Baskin B. De Novo Mutations Causing Shwachman-Diamond Syndrome and a Founder Mutation in SBDS in the French Canadian Population. J Inv Genom. 2014;1(2):00008. doi: 10.15406/ jig.2014.01.00008.
6. Dror Y, Donadieu J, Koglmeier J, et al. Draft consensus guidelines for diagnosis and treatment of Shwachman-Diamond syndrome. Ann N Y Acad Sci. 2011;1242(1):40-55. doi: 10.1111/ j.1749-6632.2011.06349.x.
7. Austin KM, Leary RJ, Shimamura A. The Shwachman-Diamond SBDS protein localizes to the nucleolus. Blood. 2005;106(4): 1253-1258. doi: 10.1182/blood-2005-02-0807.
8. Austin KM, Gupta ML, Jr., Coats SA, et al. Mitotic spindle desta-bilization and genomic instability in Shwachman-Diamond syndrome. J Clin Invest. 2008;118(4):1511-1518. doi: 10.1172/JCI33764.
9. Cipolli M, D'Orazio C, Delmarco A, et al. Shwachman's syndrome: pathomorphosis and long-term outcome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999;29(3):265-272. doi: 10.1097/00005176-199909000-00006.
10. Mack DR, Forstner GG, Wilschanski M, et al. Shwachman syndrome: exocrine pancreatic dysfunction and variable phenotypic
expression. Gastroenterology. 1996;111(6):1593-1602. doi: 10.1016/s0016-5085(96)70022-7.
11. Cipolli M, D'Orazio C, Delmarco A, et al. Shwachman's syndrome: pathomorphosis and long-term outcome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1999;29(3):265-272. doi: 10.1097/00005176199909000-00006.
12. Maki M, Sorto A, Hallstrom O, Visakorpi JK. Hepatic dysfunction and dysgammaglobulinaemia in Shwachman-Diamond syndrome. Arch Dis Child. 1978;53(8):693-694. doi: 10.1136/adc.53.8.693-b.
13. Aggett PJ, Cavanagh NP Matthew DJ, et al. Shwachman's syndrome. A review of 21 cases. Arch Dis Child. 1980;55(5): 331-347. doi: 10.1136/adc.55.5.331.
14. Smith OP, Hann IM, Chessells JM, et al. Haematological abnormalities in Shwachman-Diamond syndrome. Br J Haematol. 1996;94(2):279-284. doi: 10.1046/j.1365-2141.1996. d01-1788.x.
15. Lesesve JF, Dugue F, Gregoire MJ, et al. Shwachman-Diamond syndrome with late-onset neutropenia and fatal acute myeloid leukaemia without maturation: a case report. Eur J Haematol. 2003;71(5):393-395. doi: 10.1034/j. 1600-0609. 2003.00146.x.
16. Dror Y, Durie P Ginzberg H, et al. Clonal evolution in marrows of patients with Shwachman-Diamond syndrome: a prospective 5-year follow-up study. Exp Hematol. 2002;30(7):659-669. doi: 10.1016/s0301-472x(02)00815-9.
17. Makitie O, Ellis L, Durie PR, et al. Skeletal phenotype in patients with Shwachman-Diamond syndrome and mutations in SBDS. Clin Genet. 2004;65(2):101-112. doi: 10.1111/j.0009-9163.2004.00198.x.
18. Cystic Fibrosis F, Borowitz D, Robinson KA, et al. Cystic Fibrosis Foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J Pediatr. 2009;155(6 Suppl): S73-93. doi: 10.1016/j.jpeds.2009.09.001.
142
