CC BY
108© Коллектив авторов, 2014
Синдром Швахмана—Даймонда
Л.В. ВИНОКУРОВА1, Е.А. ДУБЦОВА1, Н.И. ЯШИНА2, И.С. ШУЛЯТЬЕВ1, Ю.В. ОСИПЕНКО1
Московский клинический научно-практический центр. ЦНИИ гастроэнтерологии Департамента здравоохранения Москвы; 2Институт хирургии им. А.В. Вишневского, Москва
Shwachman-Diamond syndrome
L.V. VINOKUROVA1, E.A. DUBTSOVA1, N.I. YASHINA2, I.S. SHULYATYEV1, YU.V. OSIPENKO1
'Central Research Institute of Gastroenterology, Moscow Clinical Research and Practical Center, Moscow Healthcare Department; 2A.V.Vishnevsky Institute of Surgery, Moscow
Аннотация
Синдром Швахмана—Даймонда — наследуемое по аутосомно-рецессивному типу заболевание, проявляющееся недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы, нейтропенией, нарушением хемотаксиса нейтрофилов, апластической анемией, тромбоцитопенией, метафизарной дисплазией, задержкой физического развития. Распространенность в мире в зависимости от региона составляет от 1:10 000 до 1:20 000 живых новорожденных. В последнее десятилетие выявлены ген SBDS и несколько мутаций, приводящих к развитию данного синдрома. В статье представлено описание случая этого редкого заболевания у 28-летнего мужчины, имеющего все характерные проявления в виде липоматоза и внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы тяжелой степени, нейтропении с гипоплазией костного мозга, задержки физического развития, нарушения толерантности к глюкозе, вторичной остеопении и малых аномалий развития сердца. Клинический диагноз подтвержден результатами молекулярно-генетического исследования.
Ключевые слова: синдром Швахмана—Даймонда, липоматоз, поджелудочная железа, нейтропения.
Shwachman-Diamond syndrome is an inherited autosomal recessive disease that appears as exocrine pancreatic insufficiency, neutropenia, impaired neutrophil chemotaxis, aplastic anemia, thrombocytopenia, metaphyseal dysplasia, and physical retardation.
Its worldwide prevalence is 1:10,000 to 1:20,000 live births depending on the region. The SBDS gene and a few mutations, which lead to this syndrome, have been found in the past decade.
The paper describes a case of this rare disease in a 28-year-old male patient who has all characteristic manifestations as lipomatosis and severe exocrine pancreatic insufficiency, neutropenia with bone marrow hypoplasia, physical retardation, glucose intolerance, secondary osteopenia, and minor cardiac anomalies. Its clinical diagnosis was verified by molecular genetic testing.
Key words: Shwachman—Diamond syndrome, lipomatosis, pancreas, neutropenia.
КТ — компьютерная томография
МРТ — магнитно-резонансная томография
ОП — остеопороз
ПЖ — поджелудочная железа
СЦК — средний цитохимический коэффициент СШД — синдром Швахмана—Даймонда УЗИ — ультразвуковое исследование
Синдром Швахмана—Даймонда (СШД) впервые описан в 1964 г. [1] и характеризуется как наследуемое по аутосомно-ре-цессивному типу заболевание, проявляющееся недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы (ПЖ), ней-тропенией, нарушением хемотаксиса нейтрофилов, апластиче-ской анемией, тромбоцитопенией, метафизарной дисплазией [2—4] и в 40—80% случаев — задержкой физического развития [5].
В последнее десятилетие выявлены ген SBDS (Shwachman— Bodian—Diamond syndrome-gene) на 7-й хромосоме 7q11 [6, 7] и несколько приводящих к развитию данного синдрома мутаций,
Сведения об авторах:
Дубцова Елена Анатольевна — д.м.н., зав. отд-нием патологии поджелудочной железы
Яшина Нина Ивановна — д.м.н., с.н.с. отд-ния лучевой диагностики
Шулятьев Илья Сергеевич — к.м.н., с.н.с. лаб. гормонов пищеварительного тракта
Осипенко Юлия Владимировна — врач-ординатор отд-ния патологии поджелудочной железы
из них наиболее часто встречающиеся 183—184 TA>CT и 258+2^^, 292—295delAAAG, локализованные во 2-м экзоне 2-го интрона. У 20 % больных мутации не идентифицируются [8]. Белок, кодируемый этим геном, участвует во многих внутриклеточных процессах, имеются данные о его важной роли в функционировании рибосом [5, 6], скреплении микротубул и полимеризации белка актина [7, 9].
Распространенность СШД в мире в зависимости от региона составляет от 1:10 000 до 1:20 000 живых новорожденных [10]. Клиническая картина полиморфна обусловлена уменьшением количества ацинарных клеток в ПЖ и проявляется синдромом мальаб-сорбции уже в раннем детском возрасте. Дети плохо набирают массу тела, нарушено всасывание жиров и витаминов A, D, E, ^ Однако при этом сохраняется нормальная секреция хлоридов, что используется в дифференциальной диагностике с муковисцидо-зом. Секреция трипсиногена снижена в возрасте до 3 лет, но затем часто нормализуется, а секреция изоамилазы снижена в любом
Контактная информация:
Винокурова Людмила Васильевна — д.м.н., в.н.с. отд-ния патологии поджелудочной железы; Москва, ш. Энтузиастов, д. 86; тел.: +7(903)762-2260; e-mail: vinokurova52@mail.ru
Синдром Швахмана—Даимонла
Данные КТ больного К., 28 лет.
а — ПЖ диффузно увеличена, участки мягкотканой плотности, соответствующей ткани железы, не определяются, вся железа состоит из жировой ткани, на фоне которой просматриваются мелкие сосуды; б — мультипланарная реконструкция: на фоне жировой дистрофии ПЖ виден нерасширенный панкреатический проток; в — фронтальная проекция: в корне брыжейки тонкой кишки выявляются множественные увеличенные лимфатические узлы; д — сагиттальный срез: определяется локальный остеопороз тел поясничных позвонков.
возрасте. При ультразвуковом исследовании (УЗИ), компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) ПЖ выявляются структурные ее изменения, которые представлены в основном жировой тканью [9]. При этом сохранена протоковая и островковая структура органа. Помимо ПЖ может поражаться печень [11]. Гепатомегалия выявляется примерно в 15% случаев, а у 50—75% пациентов уровни ферментов печени повышены в 2—3 раза [3, 6]. Гистологически выявляется жировая дистрофия с неспецифическим перипортальным и портальным воспалением различной степени, перипортальный и портальный фиброз [2, 12, 13]. Эти нарушения обычно возникают в раннем возрасте и нормализуются с течением времени без видимых долгосрочных последствий. Однако, несмотря на патологию желудочно-кишечного тракта, наиболее тяжелыми для пациентов являют-
ся гематологические осложнения: миелодистрофический синдром, или миелогенная лейкемия, которая появляется у 18,8% больных к 20 годам и у 36,1% — к 30 годам [11].
Диагноз СШД в основном базируется на клиническом фенотипе: патология ПЖ и дисфункции костного мозга. Требуется проведение дифференциального диагноза с муковисцидозом, синдромом Пирсона, синдромом Йохансона—Бизарда, анемией Фалькони, различными врожденными нейтропениями [9, 10].
Представляем случай СШД у больного К. 28 лет, который находился в отделении патологии поджелудочной железы ЦНИИ гастроэнтерологии с 11.07 по 27.07.12.
При поступлении предъявлял жалобы на метеоризм, урчание в животе, отрыжку воздухом, съеденной пищей, кашицеобразный стул после каждого приема пищи с частицами непере-
Л.В. Винокурова и соавт.
варенной пищи, быструю утомляемость. Беспокоили боли в коленных, локтевых суставах, шейном отделе позвоночника. Отмечал тревогу, страх при выходе на улицу, поездках в общественном транспорте, снижение настроения, апатию.
Пациент родился в 1984 г. от первой беременности, резус-отрицательной матери в срок. Роды протекали со стимуляцией. Масса тела при рождении 3300 г, рост 54 см. С рождения отмечался жирный стул. Получал грудное вскармливание до 2 мес, но в связи с наличием жидкого стула, повышенного газообразования переведен на каши (геркулесовая, манная). В массе тела и росте прибавлял плохо. Зубы появились своевременно, но стали «крошиться». Отмечалось некоторое отставание в психомоторном развитии. В 1986 г. установлен диагноз муковисцидоза на основании повышения уровня натрия в кале и ногтях. При обследовании в 1987 г. в НИИ педиатрии и детской хирургии диагноз трактовался как первичная недостаточность панкреатической липазы, так как уровень хлоридов в поту был нормальным и отсутствовали изменения в органах дыхания. При рентгенологическом исследовании кистей констатирован остеопороз (ОП). Наблюдался в НИИ педиатрии. В 1989 г. впервые выявлены снижение уровня гемоглобина до 112 г/л, нейтропения, тромбоцитопения без геморрагического синдрома. В 2001 г. в ДГКБ им. Н.Ф. Филатова впервые диагностирован СШД. С 2007 г. наблюдалась пер-систенция хламидийной инфекции, цитомегаловирусной, герпетической, вируса Эпштейн—Барр. Проводилась терапия макролидами, полиоксидонием, противовирусными препаратами с положительным эффектом. При динамическом наблюдении в крови отмечалось максимальное количество лейкоцитов 3,1 тыс., минимальное 2,0 тыс. В Эндокринологическом научном центре обследовался и наблюдается по поводу остеопении, начального ОП, конституциональной низкорослости. Получал препараты кальция, D3. В 2003 г. выявлено повышение уровня антител к основному антигену В-клеток ПЖ (AT-GAD) — 9,1 ед/мл (при норме 1 ед/мл). Антитела к В-клеткам ПЖ не выявлены. Уровень инсулина и С-пептида в пределах референсных значений. Выявлен низкий уровень эластазы кала — 27 мкг/г. Принимает панкреатин до 100 тыс. ед. липазы в сутки. В январе 2011 г. отмечалось ухудшение состояния в виде нарастания слабости, головокружения, снижения артериального давления. По данным МРТ головного мозга патологии не выявлено. По результатам эхокар-диографии, пролапс трикуспидального клапана I степени, пролапс митрального клапана с регургитацией I степени, дополнительная трабекула. Рентгенография шейного отдела позвоночника: межпозвонковый хондроз, нестабильность сегментов. В июне 2011 г. находился на лечении в Клинике неврозов с диагнозом: органическое тревожное расстройство в связи со смешанным заболеванием. Направлен в ЦНИИГ для уточнения диагноза.
Состояние при поступлении удовлетворительное. Индекс массы тела 18,7. Кожные покровы и видимые слизистые оболочки чистые, обычной окраски. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Грудная клетка узкая, низкорослость. Щитовидная железа не увеличена. Перкуторные границы сердца в пределах нормы. Тоны сердца ясные, ритмичные. Частота сердечных сокращений 76 уд/мин. Артериальное давление 90 и 60 мм рт.ст. В легких дыхание везикулярное, побочные дыхательные шумы не выслушиваются. При сравнительной перкуссии ясный легочный звук. Число дыханий 17 в 1 мин. Язык влажный, у корня обложен белым налетом. Живот правильной конфигурации, участвует в акте дыхания, болезненный в эпигастральной, околопупочной области. Печень и селезенка не увеличены. В клиническом анализе крови выявлена лейкопения 2,2-109/л, тромбоцитопения 125-109/л, Hb 121 г/л, эр. 3,87-1012/л, п. 4%, с. 21%, э. 3%, лимф. 64%, мон. 8%; СОЭ 9 мм/ч. Биохимические показатели крови в пределах нормы. УЗИ брюшной полости: билиарный сладж, нормальная сократительная функция желчного пузыря. Хронический панкреатит. Утолщение стенок главного протока ПЖ. Конкременты почек. Эзофагогастродуоденоскопия: хронический га-
стродуоденит. КТ брюшной полости: жировая дистрофия ПЖ (см. рисунок, а—в). КТ позвоночника: сколиотическая деформация позвоночного столба. Локальный ОП отдельных позвонков (см. рисунок, г на цв. вклейке, д). Денситометрия: масса костной ткани поясничного позвоночника (Ь1—Ь1у) на 11% ниже нормы (Т=1,1). Риск перелома позвоночника в 2,3 раза выше. Масса костной ткани бедренной кости на 11% ниже нормы (Т=1,1). Риск перелома в 2,6 раза выше. Исследование активности ферментов тонкой кишки: глюкоамилаза 84 ед. (норма 495+143 ед.), мальтаза 21 ед. (норма 811+130 ед.), сахараза 25 ед. (норма 123+38 ед.), лактаза 4 ед. (норма 48+17 ед). Гликемический профиль: 4,5 — 10,07 — 5,86 — 8,6 ммоль/л. Эластаза кала: 25 мкг/г.
СШД подтвержден результатами молекулярно-генетическо-го исследования в лаборатории наследственных болезней и обмена веществ «Медико-генетического научного центра» РАМН, где проведен полный анализ гена Методом прямого секвени-
рования проанализированы все экзоны данного гена. Выявлены следующие изменения нуклеотидной последовательности: с 183—184 ТА—СТ, с 258+2 Т—С, которые, по данным литературы, являются патогенными.
С 29.11 по 14.12.12 больной обследован в Гематологическом научном центре Министерства здравоохранения РФ, где 06.12 проводилась трепанобиопсия. В немногочисленных костномозговых полостях содержится жировой костный мозг и очаги резко гипопластической кроветворной ткани. Среди ее клеток преобладают эритрокариоциты, единичные из которых с признаками дисплазии. Зрелые клетки гранулоцитопоэза — единичные. Обнаружен один мегакариоцит с гипосегментар-ным ядром. В строме выявлены очаги кровоизлияний. Миело-грамма: пунктат костного мозга умеренно клеточный. Мегака-риоциты в небольшом количестве. Небольшой дисэритропоэз. Морфоцитохимический анализ крови: морфологические признаки дисгранулоцитопоэза: анизоцитоз клеток, частичная ги-погрануляция и гипосегментация, отдельные псевдопельгеров-ские формы. Цитохимическое исследование: активность щелочной фосфатазы нейтрофилов периферической крови на верхней границе нормы — 84 ед. Клеплоу (норма 8—80 ед. Кле-плоу). Активность миелопероксидазы нейтрофилов периферической крови составила 100% положительных клеток, средний цитохимический коэффициент (СЦК) — 2 (норма 100% положительных клеток, СЦК — +0,03).
Установлен диагноз: СШД. Липоматоз ПЖ. Внешнесекре-торная недостаточность ПЖ тяжелой степени. Наследственная нейтропения с гипоплазией костного мозга. Нарушение толерантности к глюкозе. Вторичная остеопения. Дисахаридазная недостаточность. Мочекаменная болезнь. Малые аномалии развития сердца — пролапс митрального клапана I степени, пролапс трикуспидального клапана I степени. Клинический диагноз подтвержден результатами молекулярно-генетического исследования.
Данное заболевание относится к редким наследственным мультисистемным заболеваниям с преимущественным поражением органов желудочно-кишечного тракта (прежде всего, ПЖ) и органов кроветворения. У больного синдром проявился на 1-м месяце жизни и характеризовался диареей после приема пищи, лабораторными изменениями в виде нейтропении, нормохром-ной анемии, тромбоцитопении без геморрагического синдрома. На фоне нейтропении наблюдались часто рецидивирующие тяжелые бактериальные и вирусные инфекции, требующие стационарного лечения. Внешнесекреторная недостаточность ПЖ в настоящее время корригируется заместительной ферментной терапией с использованием современных высокоэффективных препаратов. В настоящее время основную проблему, по результатам обследования больного в Гематологическом научном центре, представляет гипоплазия костного мозга и, как следствие, ней-тропения в крови. В связи с этим больной наблюдается гематологом и гастроэнтерологом.
Синдром Швахмана—Лаимонла
ЛИТЕРАТУРА
1. Shwachman H., Diamond L.K., Oski F.A., Khaw K.-T. The syndrome of pancreatic insufficiency and bone marrow dysfunction. J Pediatr 1964; 65: 645—663.
2. Ginzberg H, Shin J., Ellis L. et al. Shwachman syndrome: phenotypic manifestations of sibling sets and isolated cases in a large patient cohort are similar. J Pediatr 1999; 135: 81—88.
3. Mack D.R., Forstner G.G., Wilschanski M. et al. Shwachman syndrome: exocrine pancreatic dysfunction and variable phenotypic expression. Gastroenterology 1996; 111: 1593—1602.
4. Ng C.L., Waterman D., Koonin E. et al. Conformational flexibility and molecular interactions of an archaeal homologue of the Shwachman-Bodian-Diamond syndrome protein. BMC Structural Biol 2009; 9: 32.
5. Aggett P.J., Cavanagh N.P., Matthew D.J. et al. Shwachman's syndrome. A review of21 cases. Arch Dis Child 1980; 55: 331—347.
6. de Oliveira J.F., Sforça M.L., Blumenschein T.M.A. et al. Structure, Dynamics, and RNA Interaction Analysis of the Human SBDS Protein. J Mol Biol 2009; 396: 1053—1069.
7. Orelio C, Verkuijlen P., Geissler J. et al. SBDS Expression and Localization at the Mitotic Spindle in Human Myeloid Progenitors. PLoS ONE 2009; 4: e7084.
8. Kawakami T., Mitsui T., Kanai M. et al. Genetic analysis of Shwachman-Diamond syndrome: phenotypic heterogeneity in patients carrying identical SBDS mutations. Tohoku J Exp Med 2005; 206: 253—259.
9. Burroughs L., Woolfrey A., Shimamura A. Shwachman-Diamond syndrome: a review of the clinical presentation, molecular pathogenesis, diagnosis, and treatment. Hematol Oncol Clin North Am 2009; 23 (2): 233—248.
10. Янкина Г.Н., Кондратьева Е.Н. Синдром Швахмана—Даймонда. Трудности диагностики. Вопр дет диетол 2010; 5: 76—78.
11. Donadieu J., Leblanc T., Bader M.B. et al. Analysis of risk factors for myelodysplasias, leukemias and death from infection among patients with congenital neutropenia Experience of the French Severe Chronic Neutropenia Study Group. Haematologica 2005; 90: 45—53.
12. Bodian M., Sheldon W., LightwoodR. Congenital hypoplasia of the exocrine pancreas. Acta Paediatr 1964; 53: 282—293.
13. Brueton M.J., Mavromichalis J., Goodchild M.C. et al. Hepatic dysfunction in association with pancreatic insufficiency and cyclical neutropenia Shwachman-Diamond syndrome. Arch Dis Child 1977; 52: 76—78.
Поступила 21.06.2013
