CC BY
54В помощь практическому врачу
Редкие болезни в практике врача: микроскопический колит
Т.А. Цапяк1, И.А. Вильцанюк1, В.В. Кривой1, О.В. Гордеева2, И.А. Иськова1
The rare diseases in practice of doctor: microscopic colitis
T.A. Tsapyak, I.A. Viltsanyuk, V.V. Krivoy, O.V. Gordeeva, I.A. Iskova
1 - Медицинская академия им. С.И. Георгиевского ФГАУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского, г. Симферополь» 2 - поликлиника для взрослого населения, ГБУЗ г. Севастополя «Г.Б. №4»
Ключевые слова: микроскопический колит, лимфоцитарный колит, коллагеновый колит, диагностика, лечение
Резюме
Редкие болезни в практике врача: микроскопический колит
Т.А. Цапяк1, И.А. Вильцанюк1, В.В. Кривой1, О.В. Гордеева2, И.А. Иськова1
Статья посвящена основным клиническим формам микроскопического колита (лимфоцитарному и коллагеновому колиту). Подчеркивается, что патогенез микроскопического колита является многофакторным, с развитием иммунных реакций на внутрикишечные факторы, которые провоцируются лекарственными средствами и курением у генетически предрасположенных лиц. Отсутствие патогномоничных клинических симптомов значительно затрудняет диагностику этого заболевания. Микроскопический колит следует исключать у пациентов с хронической водянистой диареей без примеси крови. Диагностические мероприятия должны включать культуральное исследование кала, эндоскопическое исследование с биопсией слизистой оболочки для исключения других хронических воспалительных заболеваний кишечника. Пациентам следует рекомендовать избегать приема НПВП. Антидиарейные препараты могут быть использованы отдельно у больных с легкой диареей или в сочетании с другими видами терапии, в зависимости от тяжести симптомов. Больным с рецидивирующими симптомами после первоначального ответа на будесонид, может быть рекомендован прием будесонида в качестве непрерывной поддерживающей терапии в самой низкой дозе, обеспечивающую клиническую ремиссию. Пациентам, которые не отвечают на прием будесонида, предлагается сопутствующая терапия с холестирамином. Если комбинация будесонида и холестирамина не является эффективной, рекомендуется пробный прием субсали-цилата висмута. Использование препаратов анти-Г№ для лечения микроскопического колита является резервом для пациентов, которые не отвечают на лечение комбинациями будесонида,
Цапяк Татьяна Анатольевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины) ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» Медицинская академия им. С.И. Георгиевского. Контактная информация: tsapyak69@ mail.ru, 295051, Симферополь, б. Ленина 5/7
Вильцанюк Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины) ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» Медицинская академия им. С.И. Георгиевского. Контактная информация: medJpo@Hst.ru, 295051, Симферополь, б. Ленина 5/7
Кривой Валерий Валентинович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины) ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского» Медицинская академия им. С.И. Георгиевского. Контактная информация: va¡eriy-kryvy@mail.ru, 295051, Симферополь, б. Ленина 5/7
Гордеева Ольга Владимировна - врач-гастроэнтеролог, поликлиника для взрослого населения, ГБУЗ г. Севастополя «ГБ №4»: 299002, г. Севастополь, улица Леваневского, 25
Иськова Ирина Александровна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: irinasimf@yandex.ru, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского, 295051
-Крымский терапевтический журнал-
антидиарейных средств, холестирамина и/или субсалицилата висмут, если другие причины диареи исключены.
Ключевые слова: микроскопический колит, лимфоцитарный колит, коллагеновый колит, диагностика, лечение
Abstract
The rare diseases in practice of doctor: microscopic colitis
T.A. Tsapyak, I.A. Viltsanyuk, V.V. Krivoy, O.V Gordeeva, I.A. Iskova
Resume. The article is devoted to the basic clinical forms of microscopic colitis (lymphocytic colitis, and collagenous colitis). It is underlined that pathogeny of microscopic colitis is multivariable, with development of immunoreactions that is provoked by medicinal facilities and smoking at genetically predispositioned persons. Absence of pathognomonic clinical symptoms hampers diagnostics of this disease considerably. It is necessary to eliminate microscopic colitis in patients with chronic watery nonbloody diarrhoea. Diagnostic measures must include culture research of excrement, endoscopic research with the biopsy of mucous for the exception of other chronic inflammatory diseases of bowels. Patients are necessary to recommend to avoid the reception of NSAID. Antidiarrhoea preparations can be used separately for patients with easy diarrhoea or in combination with other types of therapy, depending on weight of symptoms. To the patients with recrudescent symptoms after a primary answer for budesonidum, the reception of budesonidum can be recommended as continuous supporting therapy in the most subzero dose, providing a clinical remission. To the patients that does not answer on the reception of budesonidum, concomitant therapy is offered with cholestyraminum. If combination of budesonidum and cholestyraminum is not effective, the trial reception of subsalicylate of Bi is recommended. Use of preparations TNF-alpha for treatment of microscopic colitis is reserve for patients that does not answer on treatment combinations of antidiarrhoea preparations, budesonidum, cholestyr-aminum and/or subsalicylate Bi, if other reasons of diarrhoea are eliminated. Keywords: microscopic colitis, lymphocytic colitis, collagenous colitis, diagnostics, treatment
Микроскопический колит представляет собой хроническое воспалительное заболевание толстой кишки, которое характеризуется хронической водянистой диареей. Как правило, это заболевание возникает у пациентов среднего возраста, преимущественно у женщин [27]. При эндоскопическом исследовании слизистая оболочка толстого кишечника выглядит неизмененной, а диагноз устанавливается на основании результатов морфологического исследования.
Классификация.
Микроскопический колит включает в себя два четко определенных на основе гистологических признаков подтипа [3]:
• лимфоцитарный колит - характеризуется интраэпителиальной лимфоцитарной инфильтрацией (> 20 лимфоцитов в поле зрения);
• коллагеновый колит - характеризуется субэпителиальным отложением коллагеновых волокон > 10 мкм в толщину.
Эпидемиология
Заболеваемость коллагеновым и лимфоцитар-ным колитом от 1,1 до 5,2 и от 3,1 до 5,5 случаев на 100000 в год, соответственно [12, 32]. Средний возраст на момент установления диагноза микроскопического колита составляет около 65 лет. Тем
не менее, у 25% пациентов заболевание диагностируется в возрасте до 45 лет. Очень редко о микроскопическом колите сообщается у детей [21]. Преимущественно микроскопическим колитом болеют женщины, особенно лимфоцитарным (в сравнении с коллагеновым) колитом [28].
Этиология и факторы риска
В развитии микроскопического колита была доказана роль ряда лекарственных средств, в частности, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Однако, существуют противоречивые данные, которые не только подтверждают, но и опровергают связь заболевания с приемом этих препаратов [13, 14, 17]. В одном из исследований, которое включало 31 пациента с микроскопическим колитом, применение НПВП в течение более шести месяцев перед началом заболевания было отмечено у 19 человек по сравнению с 4 из 31 в контрольной группе [2]. Среди пациентов с микроскопическим колитом и историей приема НПВП, начало диареи отмечено после предшествующего приема НПВП, в среднем, в течение 5,5 лет. У трех человек с колла-геновым колитом диарея уменьшилась после того, как они прекратили принимать НПВП. Один человек, который позже возобновил прием НПВП, имел рецидивирующий характер диареи, прекратившейся после отмены НПВП.
Определенную роль в развитии микроскопиче-
ского колита может играть курение из-за его влияния на кровоток в толстой кишке. В исследовании случай-контроль, который включал 340 больных с микроскопическим колитом, курение (в прошлом или настоящем) было связано со значительным увеличением риска микроскопического колита [8]. Кроме того, было доказано, что у курящих микроскопические колиты развиваются на 10 лет раньше, чем у некурящих [12].
Патогенез микроскопического колита до конца не ясен. Тем не менее, имеются сведения о том, что патогенез заболевания многофакторный с участием иммунных реакций у генетически предрасположенных лиц [27].
Степень, с которой может быть связана генетическая предрасположенность к микроскопическому колиту, неясна. Однако, были описаны семейные случаи [32]. Интересно отметить, что разные члены одной семьи заболевали как лимфоцитарным, так и коллагеновым колитом. Исследования также показали связь между микроскопическим колитом и HLA-DQ2 или DQ1/3, а также более высокую частоту HLA-DR3DQ2 гаплотипа при микроскопическом колите по сравнению с контрольной группой [4, 9].
Аномальный метаболизм коллагена также может быть ответственен за утолщение коллагеновых волокон при коллагеновом колите. Известно, что субэпителиальное осаждение коллагеновой матрицы обусловлено увеличением экспрессии основных фиброгенных генов, проколлагена I и ингибитора металлопротеиназы (ИМП-1) с участием миофи-бробластов и в результате неадекватного фибрино-лиза [31]. У больных с коллагеновым колитом увеличена экспрессия трансформирующего фактора роста (TGF) бета-1, который связан с накоплением коллагена в тканях [28]. TGF бета-1 и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) может влиять на баланс местного фиброгенеза и фибринолиза, что приводит к накоплению незрелой субэпителиальной матрицы [3]. Модификация метаболизма коллагена также объясняется экспрессией эндогенного гистамина, простагландинов и/или оксида азота (NO). Увеличение транскрипционной активности ядерного фактора каппа-B вызывает положительную регуляцию индуцируемой NO-синтетазы и, как следствие, увеличение производства NO в эпителии слизистой оболочки толстой кишки, что может быть прямой причиной секреторной диареи у больных с коллагеновым колитом [16].
Альтернативная гипотеза состоит в том, что дефект в эпителиальной функции кишечного барьера может привести к повышению проницаемости эпителия слизистой оболочки толстой кишки для антигенов и бактерий, что приводит к воспалению кишечника и наблюдается при микроскопическом колите [4, 15, 24].
Были описаны одновременно протекающие кол-лагеновый и псевдомембранозный колиты, что свидетельствует о возможной этиологической роли Clostridium difficile в развитии микроскопического
колита [15]. Инфекция Yersinia sр также была предложена в качестве провоцирующего фактора для развития коллагенового колита [4]. Коллагеновый колит был диагностирован при наличии сопутствующей инфекции Helicobacter ру1оп, но влияние остается недоказанным [24]. Роль бактерий в патогенезе микроскопического колита подтверждается тем фактом, что течение заболевания и гистологическая картина значительно улучшаются у пациентов с лимфоцитарным колитом после лечения препаратами коллоидного висмута.
Механизм диареи
Диарея при микроскопическом колите, вероятно, вызвана воспалением слизистых оболочек [28]. Тяжесть диареи коррелирует с воспалительными изменениями в собственной пластинке слизистой оболочки. Исследования кишечной перфузии показали, что секреторная диарея при микроскопическом колите развивается в результате снижения поглощения хлорида натрия и сопровождается компонентом активной секреции хлоридов [1]. Тот факт, что постная пища может уменьшать объем стула при микроскопическом колите позволяет предположить, что диарея при этом заболевании также имеет осмотический компонент [23].
Мальабсорбция желчных кислот часто присутствует у больных с коллагеновым колитом. В проведенном исследовании показано, что 12 из 27 пациентов с микроскопическим колитом (44%) после проведения теста изучения способности тонкой кишки абсорбировать желчные кислоты с помощью радиоактивного селена (так называемый SeHCAT-test) имели ненормальные показатели, причем только у 4 из этих 12 пациентов был ранее удален желчный пузырь или проведена резекция желудка [21]. Включение в терапию абсорбентов желчных кислот привело к быстрому и полному улучшению у 21 пациента (78%). Причина мальабсорбции желчных кислот у больных с микроскопическим колитом неясна, так как морфологические изменения в подвздошной кишке обычно отсутствуют [25].
Ассоциация микроскопического колита с другими заболеваниями.
Согласно существующим данным, микроскопический колит связан с целиакией, аутоиммунным тиреоидитом, сахарным диабетом 1 типа и неэрозивным олигоартикулярным артритом [9,11,28]. В одном из исследований показано, что сопутствующие аутоиммунные заболевания чаще встречались у больных с коллагеновым колитом по сравнению с лимфоцитарным (53% против 26%), в то время как распространенность целиакии в группах сравнения не отличалась (20% против 15%) [28]. Отражают ли эти ассоциации аутоиммунный патогенез микроскопического колита, неясно.
Доказано, что пациенты с целиакией имеют повышенный риск микроскопического колита, в то же время у больных с микроскопическим колитом
целиакия встречается намного реже [9,11]. В крупном когортном исследовании 1009 пациентов с целиакией, у 44 пациентов (4,3%) был диагностирован микроскопический колит, что соответствует 72-кратному увеличение риска микроскопического колита у пациентов с целиакией по сравнению с населением в целом [11]. Распространенность подобных целиакии изменений в тонкой кишке у больных с микроскопическим колитом составляет 2-9%. Гаплотип HLA-DR3-DQ2, который предрасполагает к целиакии, также связан и с микроскопическим колитом [9].
Очаговый характер изменений слизистой оболочки, характерный для микроскопического колита, также был описан и у пациентов с установленным диагнозом хронических воспалительных заболеваний кишечника (ХВЗК) [21, 25]. Эти эндоскопические и морфологические изменения могут предшествовать развитию явных клинических и гистологических признаков ХВЗК, в частности, болезни Крона, хотя изменения эндоскопической картины слизистой оболочки кишечника при ХВЗК всегда присутствуют и являются «ключом» к постановке диагноза [3, 13, 30].
Клинические проявления
Микроскопический колит характеризуется развитием хронической диареи, которая обычно имеет водянистый характер и не сопровождается наличием крови в стуле [1]. Наступление диареи часто внезапное (примерно у 40% пациентов). Частота стула у пациентов с микроскопическим колитом обычно от четырех до девяти раз в день, в редких случаях может иметь место более 15 опорожнений или до 2 литров в сутки [3]. У пациентов могут быть императивные позывы к дефекации (70%), недержание кала (у 40%) и ночные эпизоды диареи (у 50%). Боль в животе может быть практически у 50% пациентов с микроскопическим колитом при высокой активности заболевания (стул более 3 раз или 1 и более водянистый стул ежедневно) [12]. У пациентов может наблюдаться снижение веса из-за потери жидкости и уменьшения ее перорального приема. Также могут наблюдаться внекишечные проявления, такие как боли в суставах, артрит или увеит.
Изменения в лабораторных исследованиях при микроскопическом колите являются неспецифическими. Умеренная анемия, повышение СОЭ и ау-тоантитела обнаруживаются примерно у половины пациентов [1,11,27]. Эти аутоантитела включают ревматоидный фактор (RF), антиядерные (ANA) и антимитохондриальные антитела (АМА), aнтинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA), анти-Saccharomyces cerevisie антитела (ASCA) и антитела к тиреоидной пероксидазе (ТПО). В редких случаях, у пациентов может развиться эн-теропатия с потерей белка и связанная с ней гипо-альбуминемия.
Повышенные уровни маркеров воспаления, эо-
зинофильный белок Х (EPX), миелопероксидаза (МРО) и триптаза выявляются в кале у пациентов с коллагеновым колитом [4, 12]. Результаты исследований, которые оценивали экскрецию фекального кальпротектина как маркера активности микроскопического колита, были противоречивыми [7, 30]. Необходимы дополнительные исследования для подтверждения этих выводов и уточнения роли фекальных маркеров воспаления в диагностике и лечении микроскопического колита.
Наличие микроскопического колита следует подозревать у пациентов с хронической диареей. Диагноз микроскопического колита устанавливается гистологически. Обследование пациента с подозрением на микроскопической колит необходимо для исключения других причин диареи.
Исследования фекалий должны включать анализ кала на наличие токсинов Clostridium difficile, рутинные посевы кала на наличие Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, а также посевы для выявления патогенных штамов кишечной палочки O157: H7. Микроскопия кала на наличие яиц паразитов (в трех образцах) и тест-стул антигена Giardia также должны быть выполнены, особенно если у пациента есть факторы риска, такие как недавние поездки в эндемичные районы. Кроме того, проводится всестороннее биохимическое исследование крови, определяется уровень электролитов и альбумина, так как пациенты с микроскопическим колитом могут иметь умеренную анемию и, в редких случаях, энтеропатию с потерей белка.
Эндоскопия и биопсия
Видеоколоноскопия с биопсией слизистой оболочки необходимы для установления диагноза микроскопического колита. Слизистая оболочка толстой кишки обычно имеет нормальный вид, хотя и могут выявляться и неспецифические признаки, включая незначительный отек, эритему и хрупкость сосудов.
При гистологическом исследовании клеточные воспалительные реакции сходны как при лимфоци-тарном, так и при коллагеновом колите и состоят, в основном, из мононуклеарных инфильтратов с небольшим количеством нейтрофилов и эозинофилов в собственной пластинке слизистой оболочки. Тем не менее, есть некоторые ключевые гистологические особенности, которые используются для диагностики коллагеновых и лимфоцитарных колитов [1, 3, 28]:
• коллагеновый колит характеризуется ободочным субэпителиальным отложением колла-геновой полосы > 10 мкм в диаметре. Эти отложения наиболее ярко выражены между криптами. При оценке толщины полосы коллагена важно, чтобы образцы биоптатов были хорошо ориентированы и срезы находились перпендикулярно к поверхности слизистой оболочки для того, чтобы не было ложной диагностики утолщения коллагеновой полосы.
• лимфоцитарный колит характеризуется наличием > 20 интраэпителиальных лимфоцитов 1ЕЩ на 100 поверхностных эпителиальных клетках. Архитектура крипт, как правило, не искажена, но фокусные криптиты могут присутствовать.
• Диагноз «неполный микроскопический колит» используется для описания подгруппы пациентов с диареей, увеличением клеточного инфильтрата в собственной пластинке слизистой оболочки, либо с утолщенным коллагеновым слоем, либо с увеличенным количеством интраэпителиальных лимфоцитов, что является недостаточным для диагностики коллагенового или лимфоцитарного колита [3]. Тем не менее, остается неясным, представляет ли это состояние отдельный подтип микроскопического колита, так как эти данные могут быть определены при других заболеваниях (например, при ишемическом колите, синдроме раздраженной толстой кишки, хронической травме) [1].
Биопсии должны быть получены из правой части толстой кишки, так как тяжесть гистологических изменений снижается от проксимальной к дисталь-ной части толстой кишки. Коллагеновый колит может быть неоднородным. Нормальные биоптаты из слизистой оболочки были обнаружены, в основном, в образцах из ректосигмоидного отдела, поэтому при заборе одиночных ректосигмоидных биопсий вероятность пропустить диагноз коллагенового колита составляет до 40% случаев [21, 30]. В ретроспективном обзоре гистологических образцов, взятых у 56 пациентов, самая высокая диагностическая ценность была достигнута в биопсиях из поперечно-ободочной кишки (83%) и правого отдела толстой кишки (70%), а самая низкая - в биоптатах из ректосигмоидного отдела (66%) [3, 30]. Как правило, видеоколоноскопия безопасна у пациентов с микроскопическим колитом, однако были описаны случаи перфораций толстой кишки у пациентов с наличием значительных отложений коллагена («раздробленная толстая кишка») [23].
В небольшой серии случаев была использована хромоэндоскопия с использованием индигокарми-на для выделения изменений в слизистой оболочке кишечника, которые соответствуют гистологическому определению микроскопического колита [3]. Тем не менее, необходимы более крупные исследования прежде, чем рутинное применение хромоэн-доскопии может быть рекомендовано для диагностики микроскопического колита.
Лечение
Основной целью лечения больных с микроскопическим колитом является достижение клинической ремиссии (<3 дефекаций в день и <1 водянистого стула в день), а также улучшение качества жизни пациента. Остается неясным, необходима ли гистологическая ремиссия [25]. Лечение микроскопического колита в значительной степени основано на данных наблюдений. В немногих контролируемых
клинических испытаниях, которые существуют в настоящее время, в основном оценивался будесо-нид [25, 26].
Алгоритм лечебных мероприятий
• Пациентам следует рекомендовать избегать приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [2, 13, 17]. Для симптоматического лечения диареи используются антидиарейные препараты - лоперамид, особенно в ночное время, чтобы уменьшить частоту ночных эпизодов [24]. Антидиарейные препараты могут быть использованы отдельно у больных с легкой диареей или в сочетании с другими видами терапии, в зависимости от тяжести симптомов.
• У пациентов с активностью заболевания (>3 дефекаций ежедневно или > 1 водянистого стула ежедневно) или диареей, которая сохраняется, несмотря на использование антидиарейных препаратов, рекомендуется добавление будесонида (9 мг в день в течение четырех недель). При достижении клинической ремиссии доза будесонида уменьшается до 6 мг в течение двух недель, а затем до 3 мг в течение еще двух недель, а затем отменяется. Если симптомы не контролируются или если симптомы рецидивируют при снижении дозы, то лечение бу-десонидом в дозе 9 мг может быть продолжено в течении 12 недель или дольше, прежде чем начнется снижение дозировки.
• В рандомизированных исследованиях у больных с коллагеновым колитом предполагают, что будесонид является эффективным для краткосрочного лечения микроскопического колита и может улучшить качество жизни [26]. Мета-анализ восьми рандомизированных исследований, которые включали 248 пациентов, рандомизированных для глюкокортикоидов по сравнению с плацебо показал, что краткосрочные клинические показатели ответа были значительно выше у будесонида по сравнению с плацебо [24, 25].
• У пациентов, которые не отвечают на будесо-нид, но имеют умеренные симптомы заболевания, используется сопутствующая терапия с включением лоперамида и холестирамина (4 г четыре раза в день). У пациентов, которые не отвечают на короткий курс терапии (две недели) с включением холестирамина, используется висмута салицилат (три таблетки по 262 мг три раза в день) [2]. Тем не менее, имеются ограниченные данные в пользу данного вида терапии. В рандомизированном исследовании 23 пациентам с коллагеновым и 41 пациенту с лимфоцитарным колитом были назначены месалазин в виде монотерапии или в комбинации с холестирамином в течение шести месяцев [12]. Клиническая и гистологическая ремиссия была отмечена у 91% пациентов с коллагеновым колитом и у 85% пациентов с лимфоцитарным колитом. В то же время, показатели клинической ремиссии были несколько выше у пациентов с коллагеновым
колитом, которые были пролечены комбинацией холестирамина и месалазина (100% против 73%). Кроме того, некоторые достигнутые эффекты могли произойти из-за спонтанного снижения активности заболевания.
• В открытом исследовании, лечение с использованием субсалицилата висмута способствовало улучшению симптомов у 11 из 13 пациентов и разрешению колита у 9 пациентов [21]. Эти результаты были подтверждены в последующем предварительном испытании, в котором 14 пациентов были рандомизированы для получения висмута субсали-цилата (три жевательные таблетки в дозе 262 мг три раза в день) или плацебо в течение восьми недель [24]. По сравнению с плацебо, лечение висмутом, как сообщается, связано со значительным снижением частоты и объема дефекаций, улучшением консистенции стула, а также улучшением гистологической картины в контрольных биоптатах. Тем не менее, результаты этого исследования не были опубликованы.
• Приблизительно от 10 до 20% пациентов, получавших будесонид, являются резистентными к проводимой терапии [32]. У пациентов с неадекватным ответом на комбинированное лечение с использованием будесонида, холестирамина, антидиарейных препаратов и/или висмута субсалицилата должен быть пересмотрен диагноз для поиска других причин диареи (например, целиакия, гипертиреоз, карциноидный синдром, VIPoma, постоянное использование НПВП, синдром раздраженного кишечника) [1,11, 13].
• У пациентов с упорными симптомами микроскопического колита используются антитела к фактору некроза опухоли (TNF) (инфликсимаб, адали-мумаб) или иммуномодуляторы (6-меркаптопурин или азатиоприн). Ограниченные данные от небольших серий случаев и ретроспективных исследований свидетельствуют о том, что анти-TNF агенты и иммуномодуляторы могут вызывать ремиссию у пациентов с рефрактерным течением микроскопического колита [27, 29, 30].
• Хирургические методы (илеостомия, сигмос-томия, колэктомия) должны быть зарезервированы для лечения микроскопического колита, который не поддается медикаментозной терапии [23]. Илеостомия может быть методом выбора у пожилых пациентов с резистентным течением болезни [21].
• Преднизолон не играет никакой роли в лечении пациентов с микроскопическим колитом, которые не отвечают на лечение будесонидом. Преднизолон приводит к уменьшению воспаления в слизистой оболочке ободочной кишки, но не влияет на толщину полосы коллагена [5]. По сравнению с будесонидом лечение преднизолоном связано с более низкой скоростью ответа на терапию (53 против 83%), высокой частотой побочных эффектов, а также более высоким риском рецидива при отмене терапии [10].
• Аминосалицилаты, включая месалазин,
оказываются неэффективными в лечении коллаге-нового колита. Необходимы дополнительные исследования для выяснения роли месалазина в лечении лимфоцитарного колита. В рандомизированном исследовании, в котором участвовали 92 пациента с активным коллагеновым колитом, было назначено лечение с будесонидом (9 мг в день), месалазином (3 грамма в день) или плацебо в течение восьми недель, при этом частота наступления ремиссии в группе лечения месалазином была сопоставима с плацебо (32 и 38%, соответственно) [5].
• Хотя ряд других агентов (например, октрео-тид, метотрексат, пробиотики) были использованы для лечения пациентов с микроскопическим колитом, они не были достаточно эффективны [21, 25].
Рецидивирующие симптомы и поддерживающая терапия
Пациенты с рецидивирующими симптомами после первоначального ответа на прием будесонида, вероятно, прекращали прием поддерживающей дозы для сохранения клинической ремиссии [10]. Тем не менее, вопрос приема низких доз будесонида для поддерживающей терапии является спорным. Имеются только ограниченные данные, которые описывают эффективность будесонида для поддерживающей терапии при коллагеновом колите. Длительное лечение с использованием будесонида увеличивает риск стероидных побочных эффектов. Объединенный анализ включал две группы исследования будесонида, начало исследования с индукционной шестинедельной фазы, за которыми следуют шесть месяцев двойной слепой фазы приема 6 мг будесонида в день по сравнению с плацебо у больных с коллагеновым колитом [29]. В этом анализе результаты длительного лечения с использованием будесонида был значительно выше чем в группе плацебо для поддержания клинического ответа. Тем не менее, рецидив произошел у 46- 80% пациентов в течение шести месяцев после прекращения лечения.
Естественное течение и прогноз
Микроскопический колит имеет хронический рецидивирующий характер течения у большинства пациентов [1,17]. Диарея может разрешиться в течение нескольких недель с или без лечения, но рецидивы являются общими (примерно 30-60%) [3]. В одном проспективном исследовании, которое включало 47 пациентов с коллагеновым колитом, за 10-летний период наблюдения диарея разрешилась приблизительно у половины пациентов с противовоспалительным лечением и сохранялась примерно у одной трети пациентов [21].
Долгосрочный прогноз пациентов с лимфоцитар-ным колитом может быть более благоприятным, чем с коллагеновым [28, 32]. В ретроспективном исследовании сравнивали естественное течение
заболевания у 96 пациентов с коллагеновым колитом и 80 пациентов с лимфоцитарным колитом. Разрешение или значительное улучшение чаще происходило у пациентов с лимфоцитарным колитом по сравнению с коллагеновым (84% в сравнении с 74%).
Несколько проспективных исследований изучали естественную историю микроскопического колита у пациентов, получавших лечение. Одно из крупнейших таких исследований включало 37 пациентов с коллагеновым и 44 пациента с лимфоци-тарным колитом, которые наблюдались после установления диагноза в течение, в среднем, 37 месяцев [19]. В лечении пациентов использовались различные вмешательства, в том числе отмена провоцирующих медикаментов и применение салицилатов, холестирамина, преднизолона и будесонида. Эти меры привели к длительному прекращению диареи приблизительно у 70% пациентов, в то время как 25-30% имели рецидивы.
Хотя и было зарегистрировано несколько случаев, но преобразования коллагенового в лимфоци-тарный колит обычно не происходит [28]. Было доказано, что микроскопический колит не связан с повышенным риском развития колоректального рака.
Резюме и рекомендации
• Микроскопический колит представляет собой хроническое воспалительное заболевание толстой кишки, которое характеризуется хронической водянистой диареей. На основании гистологических признаков микроскопические колиты подразделяются на лимфоцитарные и коллагеновые.
• Патогенез микроскопического колита неясен, но, вероятно, является многофакторным, с участием иммунных реакций на внутрикишечные факторы у генетически предрасположенных лиц. Лекарства и курение могут быть причиной развития заболевания.
• Микроскопическим колитом болеют преимущественно женщины со средним возрастом на момент установления диагноза 65 лет. У пациентов, как правило, имеется хроническая водянистая диарея без примеси крови. Сопутствующие симптомы включают неотложный характер дефекаций (70%), боли в животе (50%), недержание кала (40%) и ночные эпизоды (50%).
• Микроскопический колит следует подозревать у пациентов с хронической диареей. Диагностические мероприятия у пациента с подозрением на микроскопический колит должны включать культуральное исследование кала и виде-околоноскопию с биопсией слизистой оболочки для исключения других воспалительных заболеваний. Коллагеновый колит классически характеризуется субэпителиальным отложением коллагеновых полос > 10 мкм в толщину. Лимфоцитарный колита характеризуется интраэпителиальной лимфоци-тарной инфильтрацией.
• Пациентам следует рекомендовать избегать приема НПВП. Антидиарейные препараты могут быть использованы отдельно у больных с легкой диареей или в сочетании с другими видами терапии, в зависимости от тяжести симптомов. Для пациентов с активным течением микроскопического колита (>3 дефекаций ежедневно или >1 водянистого стула в день) рекомендуется будесонид. Как правило, лечение начинается с 9 мг/день в течение четырех недель. Если пациент находится в стадии ремиссии (<3 дефекаций ежедневно и не водянистый стул), доза уменьшается до 6 мг в течение двух недель, затем до 3 мг в течение еще двух недель, а затем терапия прекращается. Если симптомы не контролируются или если симптомы рецидивируют при снижении дозы, то доза 9 мг может быть продолжена в течение 12 недель или дольше.
• Больным с рецидивирующими симптомами, после первоначального ответа на будесонид, может быть рекомендован прием будесонида в качестве непрерывной поддерживающей терапии в самой низкой дозе, обеспечивающую клиническую ремиссию.
• Пациентам, которые не отвечают на прием будесонида, предлагается сопутствующая терапия с холестирамином. Если комбинация будесонида и холестирамина не является эффективной, рекомендуется пробный прием субсалицилата висмута.
• Использование препаратов анти-TNF для лечения микроскопического колита является резервом для пациентов, которые не отвечают на лечение комбинациями будесонида, антидиарейных средств, холестирамина и/или субсалицилата висмута, если другие причины диареи исключены. Возможно хирургическое вмешательство для пациентов с микроскопическим колитом, которые не поддаются медикаментозной терапии.
Литература
1. Abboud R, Pardi DS, Tremaine WJ, et al. Symptomatic overlap between microscopic colitis and irritable bowel syndrome: a prospective study. inflamm Bowel Dis 2013; 19:550.
2. Beaugerie L, Pardi DS. Patients with drug-induced microscopic colitis should not be included in controlled trials assessing the efficacy of anti-inflammatory drugs in microscopic colitis. Gastroenterology 2009; 137:1535.
3. Bjornbak C, Engel PJ, Nielsen PL, Munck LK. Microscopic colitis: clinical findings, topography and persistence of histopathological subgroups. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34:1225.
4. Bohr J, Nordfelth R, Jdrnerot G, Tysk C. Yersinia species in collagenous colitis: a serologic study. ScandJ Gastroenterol 2002; 37:711.
5. Chande N, MacDonald JK McDonaldJW. Interventions for treating microscopic colitis: a Cochrane Inflammatory Bowel Disease and Functional Bowel Disorders Review Group systematic review of randomised trials. Am J Gastroenterol 2009; 104:235.
6. Esteve M, Mahadevan U, Sainz E, et al. Efficacy of anti-TNF therapies in refractory severe microscopic colitis. J Crohns Colitis 2011; 5:612.
7. Fernández-Bañares F, Esteve M, Espinós JC, et al. Drug consumption and the risk of microscopic colitis. Am J Gastroenterol 2007; 102:324.
8. Fernández-Bañares F, de Sousa MR, Salas A, et al. Impact of current smoking on the clinical course of microscopic colitis. Inflamm Bowel Dis 2013; 19:1470.
9. Fernández-Bañares F, Esteve M, Farré C, et al. Predisposing HLA-DQ2 and HLA-DQ8 haplotyp es of coeliac disease and associated enteropathy in microscopic colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17:1333.
10. Gentile NM, Abdalla AA, Khanna S, et al. Outcomes of patients with microscopic colitis treated with corticosteroids: a population-based study. Am J
Gastroenterol 2013; 108:256.
11. Green PH, Yang J, Cheng J, et al. An association between microscopic colitis and celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol2009; 7:1210.
12. Kao KT, Pedrada BA, McClune AC, et al. Microscopic colitis: a large retrospective analysis from a health maintenance organization experience. World J Gastroenterol 2009; 15:3122.
13. Keszthelyi D, Penders J, Masclee AA, Pierik M. Is microscopic colitis a drug-induced disease? J Clin Gastroenterol 2012; 46:811.
14. Keszthelyi D, Jansen SV, Schouten GA, et al. Proton pump inhibitor use is associated with an increased risk for microscopic colitis: a case-control study. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32:1124.
15. Khan MA, Brunt EM, Longo WE, Presti ME. Persistent Clostridium difficile colitis: a possible etiology for the development of collagenous colitis. Dig Dis Sci 2000; 45:998.
16. Koskela RM, Karttunen TJ, Niemelä SE, et al. Human leucocyte antigen and TNFalpha polymorphism association in microscopic colitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008; 20:276.
17. Masclee GM, Coloma PM, Kuipers EJ, Sturkenboom MC. Increased
inhibitors and non-steroidal
■ 110:749.
18. Miehlke S, Madisch A, Kupcinskas L, et al. Budesonide is more effective than mesalamine or placebo in short-term treatment of collagenous colitis. Gastroenterology 2014; 146:1222.
19. Münch A, Ignatova S, Ström M. Adalimumab in budesonide and methotrexate refractory collagenous colitis. Scand J Gastroenterol2012; 47:59.
20. Münch A, Fernandez-Banares F, Munck LK. Azathioprine and mercap-topurine in the management of patients with chronic, active microscopic colitis. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37:795.
21. Münch A, Aust D, Bohr J, et al. Microscopic colitis: Current status, present and future challenges: statements of the European Microscopic Colitis Group. J Crohns Colitis 2012; 6:932.
22. Münch A, Bohr J, Vigren L, et al. Lackof effect of methotrexate in budesonide-refractory collagenous colitis. Clin Exp Gastroenterol 2013; 6:149.
23. Münch A, Langner C. Microscopic colitis: clinical and pathologic perspec-
tives. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13:228.
24. Narayani RI, Burton MP, Young GS. Resolution of collagenous colitis after treatment for Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol2002; 97:498.
25. Nguyen GC, Smalley ^ WE, Vege SS, et al. American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Medical Management of Microscopic Colitis. Gastroenterology 2016; 150:242.
26. Pola S, Fahmy M, Evans E, et al. Successful use of infliximab in the treatment of corticosteroid dependent collagenous colitis. Am J Gastroenterol 2013; 108:857.
27. Roth B, Gustafsson RJ, Ohlsson B. Auto-antibodies and their association with clinical findings in women diagnosed with microscopic colitis. PLoS One 2013; 8:e66088.
28. Sonnenberg A, Genta RM. Lymphocytic and collagenous colitis: epidemiologic differences and similarities. Dig Dis Sci 2013; 58:2970.
29. Stewart MJ, Seow CH, Storr MA. Prednisolone and budesonide for short- and long-term treatment of microscopic colitis: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9:881.
30. Suzuki G, Mellander MR, Suzuki A, et al. Usefulness of^ colonoscopic examination with indigo carmine in diagnosing microscopic colitis. Endoscopy 2011; 43:1100. & & & J> J>J
31. Tagkalidis PP, Gibson PR, Bhathal PS. Microscopic colitis demonstrates a T helper cell type 1 mucosal cytokine profile. J Clin Pathol 2007; 60:382.
32. Wickbom A, Bohr J, Eriksson S, et al. Stable incidence of collagenous colitis and lymphocytic colitis in Orebro, Sweden, 1999-2008: a continuous epidemiologic study. Inflamm Bowel Dis 2013; 19:2387.
