CC BY
212
клинические
МИКРОСКОПИЧЕСКИЙ КОЛИТ, КЛИНИЧЕСКИЙ РАЗБОР
Кулыгина Ю. А., Скалинская М. И., Агеева Т. А.
Новосибирский государственный медицинский университет, Новосибирск, Россия.
MICROSCOPIC COLITIS: THE CLINICAL CASE
Kulygina Y. A., Skalinskaya M. I., Ageeva T. A. Novosibirsk state medical university, Novosibirsk, Russia.
Кулыгина
Юлия Александровна Kulygina Yulia A. E-mail:
yu_blinova@mail.ru
Кулыгина Юлия Александровна — ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней НГМУ; Скалинская Мария Игоревна — к.м.н., доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней НГМУ Агеева Татьяна Августовна - д.м.н., профессор кафедры патологической анатомии НГМУ
Резюме
За последние годы заболеваемость и распространенность микроскопического колита (МК) возрастает, что возможно вызвано ростом информированности врачей о данной патологии. В статье обсуждаются современные представления об эпидемиологии, диагностики и вариантах лечения микроскопического колита. На примере клинического случая описывается типичная клиническая картина МК в виде рецидивирующей водянистой диареи, при отсутствии патологических изменений при рентгенологическом и эндоскопическом исследовании.
Ключевые слова: микроскопический колит, диарея, будесонид.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 115 (3):101-105
Summary
During past years incidence and prevalence of microscopic colitis (MC) have increased, that is possible caused to the improvement of knowledge of doctors about the disease. This article contain modern views on epidemiology, diagnostic and variant of microscopic colitis treatment. A typical clinical picture of МС in the form of recurrent a watery diarrhea, with the absence of pathologic changes at roentgenologic and endoscopic investigations is described with the example of a clinical case.
Keywords: microscopic colitis, diarrhea, budesonide
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2015; 115 (3):101-105
Термин «микроскопический колит» (МК) появился около 30 лет назад, когда впервые в журнале был описан случай хронической водянистой диареи без крови, с нормальным состоянием слизистой оболочки толстой кишки при инструментальных обследованиях Патологические изменения удалось выявить лишь при гистологическом исследовании [1,2,3].
До настоящего времени различали два варианта микроскопического колита: лимфоцитарный (ЛК)
и коллагенозный (КК). КК был впервые описан C. G. Lindstrom в 1976 г., а ЛК — A. Read с соавторами в 1980 г [4]. Совсем недавно в литературе появился термин «неполный микроскопический колит». Он употребляется у пациентов с диареей и увеличением клеточных инфильтратов в биоптатах кишки, которые не соответствуют гистологическим критериям КК или ЛК [5]. После его первого описания в начале 80-х, МК считали редким заболеванием [6]. Последнее время
распространенность и заболеваемость МК неуклонно растет. Общая распространенность для МК составляет 103,0 на 100000 человек и составляет 39,3 на 100000 человек для КК и 63,7 на 100000 человек для ЛК. Такую частоту можно сопоставить с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) (язвенный колит и болезнь Крона) [1,6,7]. В популяционных исследованиях соотношение мужчин и женщин колеблется от 4,4 до 7,9 для КК и от 1,8 до 5,0 для ЛК. Так женский пол является основным фактором риска при КК. [6]. Многочисленными исследованиями установлено, что заболеваемость МК существенно увеличивается с возрастом [6,8], а средний возраст диагноза МК находится в пятом — шестом десятилетиях [9,10].
Этиология до настоящих дней остается неизвестной. Существует множество гипотез и предположений о факторах риска, способствующих формированию МК. Сочетание МК с такими заболеваниями, как спру, синдром Шегрена, синдром Рейно, целиакия, идиопатический фиброз легких, пернициозная анемия, аутоиммунный тиреоидит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура дают основание предполагать аутоиммунный генез рассматриваемой патологии [1,2,4,6]. Среди факторов риска МК установлена связь с приемом некоторых лекарственных препаратов, таких, как статины, бета-локаторы, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы протонной помпы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [1,2,6]. Связь с перенесённой инфекцией Yesinia, Campylobacter, и Clostridium difficile заставляет предположить участие инфекционных агентов в развитии данной патологии. [6].
Описание клинического случая
В декабре 2013 года нами была осмотрена больная 59 лет с жалобами на многократную водянистую диарею, схваткообразные боли в животе, снижение массы тела, субфебрильную лихорадку. Стул водянистый до 15-18 раз в сутки, в том числе ночной до 5-6 раз без примесей. Боль различалась по интенсивности, резко усиливалась перед актом дефекации. В течение жизни в возрасте около 30 лет периодически возникали эпизоды жидкого стула. В 2008 году после обильной инсоляции и грязелечения стул участился до 10-12 раз в сутки, появилась ночная дефекация, присоединились периодические боли в животе перед актом дефекации. Возникли эпизоды лихорадки до 38 °С. При КС прямой и сигмовидной кишки выявлено усиление подслизистого рисунка, точечные подслизистые кровоизлияния сливного характера. Биопсия не проводилась. Выявлен синдром лабораторного воспаления (лейкоцитоз 14х10/л9, со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, СОЭ 40 мм/ч). При неоднократном проведении гастроскопии, ультразвуковом исследовании (УЗИ) и магнитнорезонанс-ной томографии (МРТ) органов брюшной полости, а также рентгенологическом исследование тонкой и толстой кишки патологических отклонений не выявлено. Был выставлен диагноз: «Язвенный колит, минимальной степени активности». Впервые пациентке были назначены препараты 5АСК (суль-фасалазин 2,0 гр. в сутки) на фоне приема которых,
Клинически все варианты МК имеют сходную клиническую картину, которая характеризуется водянистой диареей разной степени выраженности, абдоминальными болями спастического характера, снижением массы тела, достигающее 40 % от массы тела. Интервал времени между появлением первых симптомов и постановкой диагноза может колебаться от месяцев до многих лет, как это и было в нашем клиническом примере. [2,3,6].
Колоноскопия (КС), как правило, показывает макроскопически нормальную слизистую оболочку. При эндоскопическом исследовании могут выявляться неспецифические изменения слизистой толстой кишки, такие как изменение сосудистого рисунка, эритема или отек слизистой [11]. Рентгенологические и лабораторные тесты позволяют провести дифференциальную диагностику с синдромом раздраженного кишечника, ВЗК, целиаки-ей и др. [6]. Ключевое значения в диагностике имеет морфологическое исследование. Гистологически ЛК характеризуется диффузным увеличением числа межэпителиальных лимфоцитов. При ЛК число лимфоцитов в слизистой оболочке более 20 на 100 эпителиальных клеток. При этом лимфоциты распределяются не равномерно, а отдельными группами, скапливаясь преимущественно в восходящем отделе ободочной и куполе слепой кишки. КК характеризуется субэпителиальным гомогенным отложением коллагеновых волокон толщиной от 10 до 1000 мкм и, как правило, этот слой состоит из коллагена III типа и фибронектина [4].
Клинический случай, приводимый ниже, демонстрирует реальные трудности при постановке данного диагноза.
пациентка через 3 дня отметила учащение диарей-ного синдрома, что вынудило больную отменить препарат. При последующих КС патологических изменений слизистой оболочки кишечника не выявлено. Ранее выставленный диагноз язвенного колита был снят. Пациентка принимала спазмолитические ферментные, противодиарейные препараты без явного устойчивого эффекта. Состояние пациентки постепенно ухудшалось: диарея приобрела постоянные характер до 5-6 раз в сутки без примесей, присоединились боли схваткообразного характера внизу живота перед актом дефекации, снижалась масса тела, присоединилась постоянная субфебрильная лихорадка. Значительное ухудшение пациентка связывала с санаторно-курортным лечением в июле 2013 года. Диарея водянистая возникала 20-25 раз в сутки, в том числе ночью до 7-8 раз, постоянная фебрильная лихорадка до 38 °С, интенсивные боли в животе, слабость. С 2010 по 2013 года пациентка похудела на 33 кг. При очередном детальном обследовании (гастроскопия, колоноскопия, ультразвуковое и магниторезо-нансное исследование органов брюшной полости) патологии выявлено не было. Сохранялся синдром лабораторного воспаления. Дважды попытки назначить сульфасалазин выявили непереносимость препарата, проявляющуюся рвотой и учащением числа дефекаций. Пациентка была выписана с диагнозом «Синдром раздраженного кишечника
с диареей». Рекомендован прием месалазина в дозе 2,0 гр. в сутки, от приема которого пациентка отказалась через 2 месяца в связи с неэффективностью.
Через 3 месяца с сохраняющейся симптоматикой пациентка поступила к нам в стационар в гастроэнтерологическое отделение. Объективно при поступлении ИМТ 25,3 кг/м2. Температура тела 37,8 °С. Кожные покровы, видимые слизистые, лимфатические узлы без особенностей. Отклонений со стороны дыхательной, сердечнососудистой, моче-выделительной, пищеварительной и костно-мы-шечной систем не выявлено.
Стойкий диарейный синдром, в том числе ночью, снижение массы тела, лихорадка, хроническое прогрессирующее течение заболевания являются симптомами «тревоги», заставляющими проводить дифференциальную диагностику с органическими заболеваниями ЖКТ: ВЗК, целиакией, амилоидо-зом, кишечными инфекциями, в том числе кло-стридиальной инфекцией, вирусными поражениями кишечника (цитомегаловирусная инфекция, вирус простого герпеса, вирус Эбштейна Барра, ВИЧ инфекция), внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы, с дисахаридазной недостаточностью, а также со злокачественными заболеваниями кишечника.
При детальном обследовании выявлены: лабораторный синдром воспаления (лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы до 21х10/л9, синдром ускоренной СОЭ до 56 мм/ч, СРБ 12 мг/л. (3,5 Щ)); значительное превышение референсных значений концентрации фекального кальпротектина (968 мкг/г (19 Щ)); отрицательные результаты исследований на кишечные инфекции, в том числе С1ЛШс11е (токсины А, В); панкреатическая эластаза и опухолевая М2 пируваткиназа в пределах референсных значений; кал на скрытую кровь методом ИФА отрицательный; отрицательные результаты водородного дыхательного теста на дисахаридазную недостаточность (лактозы, мальтозы, сахарозы, D ксилозы) и избыточной бактериальный рост в тонкой кишке. Серологическое обследование и морфологическое исследование слизистой дистальных отделов двенадцатиперстной кишки данных за целиакию не выявило. По-прежнему результаты рентгенологического исследования тонкой и толстой кишки, гастроскопии, УЗИ и мультисрезовой томографии органов брюшной полости без патологических изменений. При КС (аппарат введен в терминальный отдел подвздошной кишки) патологии не выявлено. Была взята множественная биопсия из всех отделов толстой кишки. По данным гистологии в слизистой толстой кишки выявлен слабый отек стромы, воспалительная инфильтрация лимфоцитами (рисунок 1)1. Анализ на амилоидоз, цитомегаловирусную инфекцию, вирус простого герпеса и вирус Эпштейна- Барра в биопсийном материале отрицательный.
Итак, на основании синдрома хронической водянистой диареи с эпизодами ночной диареи, абдоминального болевого умеренно выраженного синдрома, синдрома мальабсорбции (прогрессирующее снижение массы тела), хронической лихорадки;
1 На цветной вклейке в журнал.
данных анамнеза с 2008 года; (ухудшение связывает с инсоляцией и грязелечением), отсутствие эффекта на прием противодиарейных препаратов, сорбентов, пробиотиков и ферментных препаратов; данных лабораторных исследований (синдром лабораторного воспаления и повышение фекального кальпротектина до 19 Щ); учитывая отсутствие патологических изменений при проведении инструментального обследования, в том числе КС и рентгенологического исследования кишечника, результаты гистологического исследования (лим-фоцитарная инфильтрация слизистой, не достигающая критериев диагноза лимфоцитарного колита — менее 20 лимфоцитов на 100 эпителиальных клеток) нами был выставлен диагноз: «Микроскопический неполный колит, дебют с 2008 года, непрерывно — рецидивирующее течение, средней степени тяжести. Синдром мальабсорбции».
Подходы к терапии МК складываются из отмены лекарственных препаратов, которые могли спровоцировать развитие МК, коррекции диеты с исключением из рациона продуктов, способствующих усилению перистальтики кишки и назначением медикаментозной терапии, в первую очередь противодиарейных препаратов, таких как лоперамид и препараты субсалицилата висмута (рисунок 2). Все это было рекомендовано нашей пациентке. Аминосалицилаты являются общей терапией, используемой при лечении МК, и показывают свою эффективность не более чем у 50 % больных. В данном случае они уже показали свою неэффективность у нашей пациентки.
Пациентке были назначены системные глюко-кортикостероиды (ГКС) (преднизолон 60 мг в сутки, из расчета 1 мг/кг массы тела). На фоне лечения наблюдается положительная динамика — болевой абдоминальный синдром купирован, стул сократился до 3-4 раз в сутки, температура тела нормализовалась. Уменьшился уровень лейкоцитов в периферической крови, уменьшалась скорость оседания эритроцитов. При выписке было рекомендовано продолжить прием преднизолона. Через 2 месяца — стул оформленный 1-2 раза в стуки, болей нет, температура нормализовалась. На фоне приема преднизолона пациентка стала набирать массу тела, фекальный кальпротектин снизился до 5 норм; однако появился экзогенный лекарственно обусловленный синдром Кушинга.
Постепенное снижение дозы преднизолона вплоть до полной отмены вызвало ухудшение состояния с возобновлением диареи и лихорадки, повышением уровня кальпротектина до 32 N. Пациентке был назначен будесонид 9 мг в сутки.
Согласно данным литературы, при тяжелом течении МК лечение ГКС должно рассматривается, как терапия первой линии. Преднизолон и будесонид в большинстве исследованиях сопоставимы по своей эффективности. Но из-за меньшего количества побочных эффектов в настоящее время шире используется будесонид [11]. В рандомизированных контролируемых исследованиях было показано, что терапия будесонидом в дозе 9 мг ежедневно в течение 6-8 недель приводит к значительному улучшению клинических симптомов и значительному улучшению гистологической
Рисунок 2.
Схема лечения микроскопического колита.
картины. Общее клиническое улучшение было значительным и быстрым, и, согласно имеющимся мета-анализам, общий ответ составляет около 80 % уже через 2 недели терапии [6].
Через 2 месяца после начала терапии нашей пациентки будесонидом состояние стабильное, диареи нет. Фекальный кальпротектин 55,3 мг/кг (верхняя граница нормы).
Вопрос о длительности продолжения терапии остается сложным. Согласно данным литературы после отмены терапии отмечается очень высокий процент рецидивов уже в течение первых 2 недель после прекращения приема будесонида. Рецидив может ожидать в 80 % случаях и, таким образом, в качестве поддерживающей терапии рекомендуется более длительный прием будесонида в суточной дозировке 6 мг в течение 26 недель. В настоящее время остается неясным вопрос об общей длительности терапии и критериях его отмены [6].
При тяжелом течении МК и при неэффективности ГКС можно применять иммунодепрессанты
(азатиоприн или метотрексат) или биологическую терапию антителами против фактора некроза опухоли (анти-ТОТ). На данный момент есть единичные исследования применения анти-ТОТ терапии у пациентов с МК. Так у 4-х пациентов, получающих инфликсимаб, уже после первой инъекции, наблюдалось уменьшение диарейного синдрома [12]. В некоторых случаях, при неэффективности консервативной терапии приходится прибегать к хирургическому лечению.
Таким образом, в представленном клиническом случае мы хотели привлечь внимание к МК, как причине рецидивирующей водянистой диареи у женщины второго периода зрелости (согласно Международной периодизации жизни человека 1965 года). При хронической диарее в сочетании с симптомами «тревоги», наряду с язвенным колитом, болезнью Крона, злокачественными поражениями кишечника в круг дифференциальной диагностики необходимо включать и МК. Учитывая отсутствие изменений слизистой оболочки кишки
при эндоскопическом и рентгенологическом исследовании, большую роль имеет мультифокальная биопсия из всех отделов толстой кишки, которая должна быть обязательно выполнена в каждом
Литература
1. Андреев Д. Н., Маев И. В., Кучерявый Ю. А. Микроскопический колит: дефиниция и критерии диагностики. Consilium medicum, 2014, № 2, с. 30-34.
2. Laniro G, Cammarota G, Valerio L. et al. Microscopic colitis. Word J Gastroenterol, 2012, vol. 18, pp. 6206-6215.
3. Ohlsson B. New insights and challenges in microscopic colitis. Therap Adv Gastroenterol, 2015, vol. 8, no. 1, pp. 37-47.
4. Ивашкин В. Т., Шептулин А. А., Шифрин О. С. и др. Микроскопический колит: клинические формы, диагностика, лечение. РЖГГК, 2006, № 6, с.56-61.
5. Aust D. E. Histopathology of microscopic colitis. Der Pathologe, 2012, vol. 33, supplement 2, pp. 221-224.
6. Storr M. A. Microscopic colitis: epidemiology, pathophysiology, diagnosis and current management-an update 2013. ISRN Gastroenterol, 2013, vol 2013, Article ID 352718, 12 pages.
7. Sonnenberg A., Genta R. M. Geographic distributions of microscopic colitis and inflammatory bowel disease in the United States. Inflammatory Bowel Diseases, 2012, vol. 1, pp. 2288-2293.
8. Agnarsdottir M., Gunnlaugsson O., Orvar K. B. et al. Collagenous and lymphocytic colitis in Iceland. Digestive Diseases and Sciences, 2002, vol. 47, no 5, pp. 1122-1128.
9. Pardi D. S., Loftus Jr E. V., Smyrk T. C. et al. The epidemiology of microscopic colitis: a population based study in Olmsted County, Minnesota. Gut, 2007, vol. 56, pp. 504-508.
10. Tromm A. Microscopic colitis. Bremen: UNI — MED, 2012.
11. Yen E. F., Pardi D. S. Review article: microscopic colitis — lymphocytic, collagenous and «mast cell» colitis. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2011, vol. 34, pp. 21-32.
случае у пациента с диареей. Пациенты с МК дают быстрый клинический ответ на прием ГКС, что и было продемонстрировано в данном клиническом примере.
12. Esteve M, Mahadevan U, Sainz E, Rodriguez E, Salas A, Fernández-Bañares F. Efficacy of anti-TNF therapies in refractory severe microscopic colitis. J Crohns Colitis, 2011, vol. 5, no. 6.pp. 612-618
13. Lindstrom C. G. Collagenous colitis> with watery diarrhoea. A new entity? Pathologia Europaea, 1976, vol. 11, pp. 87-89.
14. Осипенко М. Ф., Бикбулатова Е. А.. Моисеенко Е. Е., Скалинская М. И. Антибиотикоассоциированные диареи: ситуация в мире и Новосибирске. Consilium Medicum, 2014, vol 16, no. 8, c. 19-21.
15. Ливзан М. А., Макейкина М. А. Воспалительные заболевания кишечника: современные аспекты диагностики и лечения. Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum, 2010. c. 60-65.
16. Осипенко М. Ф., Бикбулатова Е. А. Синдром диареи и препараты висмута. Эффективная фармакотерапия, 2008, № 1. С. 42.
17. Münch A, Bohr J, Miehlke S and al. Low-dose budesonide for maintenance of clinical remission in collagenous colitis: a randomised, placebo-controlled, 12-month trial. Gut, 2014, doi: 10.1136.
18. Verhaegh B. P., Jonkers D. M., Driessen A and al. Incidence of microscopic colitis in the Netherlands. A nationwide population-based study from 2000 to 2012. Dig Liver Dis,. 2015, vol. 47, no. 1, pp. 30-36.
19. Burgmann K, Fraga M, Schoepfer AM, Yun P. Microscopic colitis: update 2014.Rev Med Suisse, 2014, vol. 10, no. 440, pp. 1588-1590.Madisch A, Miehlke S, Bartosch F and al Microscopic colitis: clinical presentation, treatment and outcome of494 patients. Z Gastroenterol, 2014, vol. 52, no. 9, pp. 1062-1065.
К статье
Микроскопический колит, клинический разбор (стр. 101-105).
