CC BY
15кардиология 57
ство пациентов 2-й группы получали современную АГТ препаратами с органопротекторным механизмом действия (ИАПФ, БРА), при этом для них была характерна достаточно высокая приверженность регулярной гипотензивной терапии, что и позволило эффективно снижать АД, прежде всего за счет ОПСС. Фактор 6 позволяет сделать важный в практическом отношении вывод: по мере увеличения возраста пациентов медикаментозная нормализация АД требует параллельного воздействия на факторы атерогенеза. Исходя из сказанного, фактор 6 мы обозначили как фактор возрастных особенностей больных с ГБ.
Наконец, фактор 7 отражает, с одной стороны, особенности циркадных ритмов АГ первого десятилетия XXI в. (non-dipper, night peaker), с другой - влияние такого модифицируемого фактора риска АГ, как табакокурение, на тип циркадного ритма курильщика. Признак «курение» в нашем исследовании продемонстрировал обратную зависимость с признаком «суточный индекс АД (СИ АД)», мы сочли вполне обоснованным определить фактор 7 как фактор курения.
Заключение
Сравнивая портреты больных с ГБ середины 80-х годов XX в. и первого десятилетия XXI столетия, можно сделать ряд основных выводов.
Во-первых, за истекшую четверть века ГБ претерпела определенные изменения, что связано как с изменением социально-экономических характеристик общества, так и с изменением подходов к терапии и появлению новых групп гипотензивных препаратов.
Во-вторых, появление лекарственных средств с доказанным нефропротекторным действием (ИАПФ, БРА) привело к уменьшению негативного воздействия повышенного АД на почечные функции. Так, 3 из 7 факторов 1-й группы напрямую связаны с состоянием функции почек у больных с ГБ, в то время как во 2-й группе - только 1 (фактор системной и внутриклубочковой гипертензии).
В-третьих, в характеристике больных 2-й группы большое значение приобретают метаболические нарушения. Типичным для них является метаболический синдром.
В-четвертых, для пациентов начала XXI в. особое значение приобретает табакокурение, не только как фактор риска развития ССЗ вообще, но и как фактор влияния на суточный ритм АД, способствующий формированию одного из особо неблагоприятных его вариантов - night peaker.
И наконец, в-пятых, пациенты начала XXI в. характеризуются большей приверженностью систематической АГТ, что положительно сказывается прежде всего на течении болезни, предотвращая поражение органов-мишеней.
Литература
1. Чазов ЕИ. Руководство по артериальной гипертензии. М: Медицина, 2004.
2. Фурсов АН., Потехин НП, Захарова ЕГ. Гипертоническая болезнь: диагностика и дифференциальные подходы к гипотензивной терапии. Воен.-мед. журн. 2012; 9:39-43.
3. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: основы доказательной медицины. Пер. с англ. М: Медиа Сфера, 1998.
4. Ляпкова НБ., Потехин НП, Фурсов АН. Научные исследования в клинике: руководство для врачей. М: ГВКГ им. ННБурденко, 2010.
5. Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению артериальной гипертонии (4-й пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010; 6 (Прил. 2).
Реальные и потенциальные преимущества антагониста кальция III поколения лерканидипина
А.А.Кириченко
ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
Резюме
Рассмотрены особенности фармакокинетики дигидропиридинов III поколения (фармакокинетика, контролируемая мембраной). Сравнительные исследования показали наряду с большой продолжительностью действия высокую эффективность, не уступающую действию основных групп антигипертензивных препаратов. Для лерканидипина доказано нефропротективное действие, сопоставимое с таковым ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Показана лучшая переносимость и безопасность в сравнении с антагонистами кальция II поколения.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, амлодипин, лацидипин, лерканидипин, антагонисты кальция.
Real and potential benefits of third-generation calcium antagonists
AAKirichenko
Summary
The paper considers the specific features of the pharmacokinetics of third-generation dihydropyridines (membrane-controlled pharmacokinetics). Comparative trials have shown their longer action and high efficacy, which are highly competitive with those of major groups of antihypertensive drugs. Lercanidipine proved to have the nephroprotective activity comparable with that of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors. They have been demonstrated to have a better tolerance and safety than second-generation calcium antagonists. Key words: arterial hypertension, amplodipine, lacidipine, lercanidipine, calcium antagonists
Сведения об авторе
Кириченко Андрей Аполлонович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии ГБОУ ДПО РМАПО
Наиболее значимые отрицательные свойства короткодействующих дигидропиридинов объясняются быстрым началом и небольшой продолжительностью действия, что требует неоднократного приема препаратов в течение суток и может сопровождаться колебаниями артериального давления - АД (суточная кривая АД -как зубья пилы) и рефлекторной нейрогуморальной активацией [1]. Эти моменты заслуживают особого внимания, так как тахикардия и вариабельность АД являются независимыми факторами риска развития/прогрессирования осложнений артериальной гипертензии (АГ).
Некоторые из этих недостатков частично преодолены у антагонистов кальция (АК) II поколения, но и их фарма-кокинетические и фармакодинамические характеристики еще далеки от идеала. Так, при однократном назначении в течение суток имеется неравномерность антиги-пертензивного действия с возможным чрезмерным снижением АД в период максимального действия (максимальный эффект) и недостаточным - к исходу суток (остаточный эффект). Эти колебания АД могут сопровождаться периодической активацией симпатической нервной системы.
Поэтому при разработке новых АК основными требованиями были равномерное высвобождение активного вещества, стабильное антигипертензивное действие продолжительностью не менее 24 ч, а также улучшение орга-нопротективных характеристик и повышение безопасности в группе высокого риска.
Прототипом АК III поколения стал амлодипин. Время наступления эффекта - 2-4 ч. Период полувыведения составляет 35-50 ч. При АГ разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч. Ан-тигипертензивное действие амлодипина развивается постепенно без резкого начального снижения АД. Он не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает значительного рефлекторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС), повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает неблагоприятных влияний на обмен веществ и липиды плазмы.
Вслед за амлодипином в 1990-е годы XX в. были синтезированы два препарата со сверхдлительным антигипер-тензивным действием, что позволило отнести их к АК III поколения: лацидипин и лерканидипин [2-5].
Лацидипин после приема внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, в значительной степени подвергаясь метаболизму при первом прохождении через печень (биодоступность составляет приблизительно 10%). Период полувыведения лацидипина значительно короче, чем у амлодипина, и составляет 13-19 ч. Антиги-пертензивный эффект проявляется после нескольких дней терапии и постепенно нарастает в течение 3-4 недель [6]. По данным суточного мониторирования АД, отношение остаточного эффекта к наибольшему эффекту в дозе 2-6 мг/сут составляет 78-89% для систолического АД и 79-94% для диастолического АД [7].
Лерканидипин после приема внутрь всасывается быстро, биодоступность составляет около 10%. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1,5-3 ч после приема. Период полувыведения составляет 8-10 ч. Снижение АД после первого приема лерканидипина наблюдается через несколько дней, антигипертензивный эффект постепенно нарастает в течение 4-8 нед. Продолжительность действия препарата сохраняется в течение 30-40 ч после последнего приема [8, 9].
Сверхдлительное антигипертензивное действие является отличительной особенностью амлодипина, лаци-дипина и лерканидипина, однако физико-химические и фармакокинетические механизмы этого действия различны у этих антагонистов III поколения [2, 4, 5, 10-12].
Длительность действия амлодипина, как и АК I поколения, определяется его содержанием в плазме (период полужизни в плазме крови 35-50 ч). Он медленно проникает в липидный бислой клеточных мембран, что объясняет постепенное начало антигипертензивного действия [11].
Строение высоколипофильной молекулы лацидипина позволяет ей глубоко проникать в липидный слой мембраны клетки, образуя депо препарата [5, 13]. Постепенно высвобождаясь из депо, лацидипин устойчиво связывается с рецептором медленного кальциевого канала.
Липофильность лерканидипина значительно превышает таковую других АК. Он глубоко проникает в липидный бислой клеточных мембран, где накапливается в высоких концентрациях, образуя своего рода депо, и оттуда постепенно диффундирует в просвет кальциевого канала. Этим объясняется постепенное начало и длительность его анти-гипертензивного действия. Содержание лерканидипина в клеточных мембранах в 10-15 раз выше, чем амлодипина. Именно высокое накопление лерканидипина в клеточных мембранах определяет особенности фармакокинетики, отличающие их от других блокаторов кальциевых каналов (БКК), - так называемая фармакокинетика, контролируемая мембраной. При этом фармакологическая активность
препаратов определяется не содержанием в плазме, а содержанием препарата в сосудистой стенке, в которой они могут сохраняться достаточно долго. Находясь в мембранных структурах, они постепенно взаимодействуют с кальциевыми каналами артериальных гладкомышечных клеток [14]. Высокий мембранный коэффициент распределения обеспечивает наиболее плавное начало и самую высокую продолжительность действия [14, 15].
Благодаря плавному развитию антигипертензивного действия на фоне приема лерканидипина, для них не характерны активация симпатоадреналовой системы и увеличение ЧСС.
АК III поколения отличаются высокой тканевой селективностью к медленным кальциевым каналам гладкомы-шечных клеток сосудов по сравнению с кальциевыми каналами миокарда, благодаря которой практически не оказывают влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость. Наибольшей вазоселективностью обладает лерканиди-пин - 730:1, у лацидипина она составляет 193:1, у амлодипина - 95:1, тогда как у фелодипина - 6:1, а у нитрендипи-на - 3:1 [16]. То есть в терапевтических дозах лерканиди-пин действует на кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов и не влияет на кальциевые каналы в сердечной мышце, что не приводит к нарушению процессов возбуждения и сокращения миокарда. В соответствии с вазоселективностью, лерканидипин проявляет менее выраженную отрицательную инотропную активность, чем даже лацидипин и амлодипин [16]. Благодаря высокой ва-зоселективности и минимальному кардиодепрессивному действию лерканидипин можно считать наиболее безопасным АК для лечения АГ или стенокардии у больных с систолической дисфункцией левого желудочка.
Сопоставление эффективности АК III поколения в целом ряде сравнительных исследований показало, что их антигипертензивное действие по крайней мере не уступает нифедипину замедленного высвобождения (SR) в дозе 20-40 мг 2 раза в день [17-19], атенололу в дозе 100 мг/сут [20], эналаприлу в дозе 20 мг/сут [21]. фелодипину в дозе 10-20 мг/сут [22] и верапамилу SR в дозе 240 мг/сут [23].
Хорошая долгосрочная переносимость и безопасность препаратов III поколения была установлена для амлоди-пина в исследовании PRAISE (Prospective Randomised Am-lodipine Survival Evaluation) [24] в подгруппе пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений (больных с застойной сердечной недостаточностью) и для лацидипина - при общей оценке данных по безопасности у большой группы пациентов.
АК III поколения рекомендуют для лечения пожилых пациентов с систолической АГ, со стенокардией, заболеваниями периферических сосудов, сахарным диабетом (СД) типа 1 и 2. Они имеют преимущества перед другими антигипертензивными препаратами в снижении частоты возникновения инсультов у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ и демонстрируют высокую эффективность и хорошую переносимость при комбинированном назначении с p-блокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента - ИАПФ [25, 26].
Эффективность лерканидипина продемонстрирована у пожилых пациентов (средний возраст - 66,7 года) с изолированной систолической АГ: применение этого препарата в суточной дозе 10 или 20 мг через 8 нед привело к значимому (по сравнению с плацебо) снижению АД на 32 мм рт. ст. [25].
Анализ эффективности современных антигипертен-зивных лекарственных средств предусматривает не только их способность в должной мере контролировать уровень АД, но и возможность улучшить функциональное и структурное состояние органов-мишеней.
После 6 мес регулярной антигипертензивной терапии лерканидипином на фоне нормализации АД отмечено значительное улучшение состояния микроциркуляции: нормализация диаметра и увеличение числа функциони-
рующих капилляров, уменьшение выраженности агрегации и восстановление нормальной скорости движения эритроцитов. Влияние антигипертензивной терапии на улучшение функционирования микроциркуляторного русла не зависело от длительности АГ и возраста пациентов. На фоне антигипертензивной терапии и достижения целевых значений АД параметры микроцируляции приблизились к показателям сопоставимой по возрасту группы лиц с нормальным уровнем АД.
На фоне более стабильного снижения АД и отсутствия активации симпатоадреналовой системы у АК III поколения улучшилась способность подвергать обратному развитию гипертрофию миокарда левого желудочка у больных АГ. Этот эффект был столь же выражен, как на фоне терапии блокатором рецепторов ангиотензина (БРА) 1-го типа лозартаном [27] и ИАПФ эналаприлом [28].
Лерканидипин обладает наилучшими среди АК нефро-протективными свойствами.
Хорошо известно, что снижение АД вне зависимости от класса антигипертензивного препарата замедляет про-грессирование патологии почек [29-31]. В ходе крупного исследования AASK (African American Study Kidney Disease), показано, что у больных АГ без СД скорость прогрес-сирования нарушений азотовыделительной функции почек определяется в первую очередь величиной гипотензивного эффекта. Замедление снижения скорости клу-бочковой фильтрации наблюдалось на фоне лечения препаратами разных классов при условии адекватного контроля уровня АД. Повторные биопсии продемонстрировали возможность обратного развития структурных изменений в почках на фоне стойкой нормализации АД.
Кроме того, показано, что ИАПФ и БРА обладают дополнительным нефропротективным эффектом, независимо от их антигипертензивного действия [15, 32-37]. Назначение ИАПФ приводит к достоверно более отдаленному наступлению «почечной смерти» (диализ или трансплантация почек) как при диабетической нефропатии, так и при АГ с протеинурией без СД (исследование GISEN). Такие значимые эффекты ИАПФ на замедление прогрессирования функции почек обусловлены тем, что они воздействуют практически на все основные факторы прогрессирования поражения почек, а именно:
• на системную гипертензию;
• внутриклубочковую гипертензию;
• уменьшают протеинурию;
• воздействуют на замедление процессов тубулоинтер-
стициального некроза (нефросклероза).
Наиболее важным в действии ИАПФ принято считать ослабление эффекта циркулирующего ангиотензина II на эфферентные артериолы.
Результаты исследования INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) позволяют предположить, что антигипертензивная терапия АК также обладает ренопротективным эффектом [38]. С другой стороны, в ряде исследований с использованием АК амлодипина, несмотря на высокую антигипертен-зивную эффективность, не было отмечено нефропротек-тивного эффекта у больных с диабетической и недиабетической патологией почек [39-41].
Неоднозначное действие АК на почечную функцию объясняют их влиянием на сосуды почек, так как они преимущественно расширяют афферентные клубочковые артериолы. Это не способствует устранению клубочко-вой гипертензии - ведущему механизму протективного действия ИАПФ и БРА [42].
В то же время есть сообщения о том, что лерканидипин, обладающий высокой липофильностью, расширяет эфферентные артериолы у крыс со спонтанной АГ [43]. Гипотеза, предполагающая наличие у лерканидипина неф-ропротективного действия, нашла поддержку в результатах двух клинических исследований: ZAFRA продемонстрировавшего снижение выраженности протеинурии и повышение клиренса креатинина на фоне добавления к
терапии ИАПФ (63,4%) или БРА (36,6%) у пациентов с АГ и хронической почечной недостаточностью лерканиди-пина, и DIAL, показавшего достоверное и практически одинаковое снижение скорости экскреции альбумина при сопоставление эффективности терапии лерканиди-пином (10-20 мг/сут) или рамиприлом (5-10 мг/сут) в течение 12 мес у пациентов с АГ и СД типа 2 с наличием микроальбуминурии. Предполагается, что нефропротек-тивное действие может быть связано с его прямым действием на эфферентные артериолы, обеспечивающим баланс пре- и постгломерулярной дилатации [44, 45].
Важным аспектом применения АК III поколения представляется их специфический антиатеросклеротический эффект. Экспериментальные данные, а затем и результаты широкомасштабного рандомизированного контролируемого исследования ELSA (European Lacidipine Study in Atherosclerosis) показали, что лацидипин оказывает антиатеро-склеротический эффект. Возможно, это свойство препарата реализуется за счет антиоксидантного действия, угнетения эндотелина и других механизмов атерогенеза.
По данным исследования ELSA, где сравнивалось влияние лацидипина и атенолола на прогрессирование атеросклероза, скорость увеличения толщины оболочек инти-мы-медиа (ТИМ) в области бифуркации общей сонной артерии на фоне терапии лацидипином составила 0,009 мм в год и была на 40% ниже, чем при лечении ате-нололом. Более выраженный эффект лацидипина в отношении ТИМ в области бифуркации общей сонной артерии - наиболее уязвимого места с точки зрения развития атеросклеротических бляшек - подтверждает правомочность интерпретации регресса ТИМ сонных артерий как проявления антисклеротических свойств лацидипина, ане как следствия регресса гипертрофии сосудистой стенки в ответ на снижение АД. Сопоставимая антигипер-тензивная эффективность атенолола и лацидипина позволяет рассматривать антиатерогенное действие лациди-пина как эффект, не зависящий от снижения АД. Эти данные являются подтверждением результатов экспериментальных исследований, в которых был показан антисклеротический эффект препарата в дозах меньших, чем ан-тигипертензивные [46].
Лерканидипин также обладает потенциальными анти-атерогенными эффектами, которые, как считают, не зависят от его антигипертензивной эффективности. В условиях эксперимента продемонстрированы его антипроли-феративные свойства и способность уменьшать выраженность атеросклеротических поражений [46]. Вклиниче-ском исследовании при лечении пациентов с СД типа 2 установлена его антиоксидантная активность [47].
Сравнительные клинические исследования свидетельствуют о том, что терапия лерканидипином так же эффективна, как терапия другими БКК последнего поколения. Однако антигипертензивная эффективность некоторых препаратов не всегда сочетается с хорошим профилем переносимости, что особенно актуально при лечении пожилых пациентов, страдающих АГ. Поэтому сведения о переносимости антигипертензивных препаратов чрезвычайно важны.
В клинических испытаниях АК III поколения продемонстрировали хорошую переносимость. Наиболее частые нежелательные побочные эффекты были обусловлены вазодилатацией.
В двух крупных исследованиях, включающих 9059 [48] и 7046 [49] пациентов с мягкой и умеренной АГ, побочные эффекты на фоне терапии лерканидипином в дозе 10-20 мг/сут наблюдали в 1,6 и 6,5% случаев. Среди нежелательных эффектов наиболее частыми были головные боли, приливы, отек лодыжек.
При обобщенном анализе данных 20 клинических исследований, в которые были включены почти 1800 пациентов с АГ, было установлено, что нежелательные побочные эффекты имели 11,8% принимавших 10 или 20 мг лерканидипина однократно в сутки (n=1317), по сравне-
нию с 7% получавших плацебо (n=227). Доля пациентов, прекративших терапию из-за плохой переносимости, в обеих группах была сопоставимой (5 и 3%).
Имеющиеся данные свидетельствуют и о хорошей переносимости лерканидипина у пожилых пациентов. Частота побочных эффектов у этой категории больных АГ была одинакова на фоне приема 10 мг (7,1-11,2%) и 20 мг (8,3-11,1%) лерканидипина в сутки [50-52]. Важно, что в проведенных клинических исследованиях лерканидипин не вызывал увеличения ЧСС и не было отмечено негативного влияния лерканидипина на параметры электрокардиограммы. У больных со стенокардией он не вызывает увеличения числа сердечных сокращений или двойного произведения (ЧСС х АД), как в покое, так и при физической нагрузке [53].
В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании COHORT проанализированы эффективность и переносимость амлодипина, лацидипина и лерканидипина при длительном лечении (от 6 мес до 2 лет) у 828 пожилых лиц [54]. Наиболее выраженное различие отмечено в развитии частого неблагоприятного действия дигидропиридинов - отеков нижних конечностей, по-видимому, связанных с артериальной дилатацией, повышением интракапиллярного давления и поступлением жидкости из внутрисосудистого пространства в интер-стиций. У пациентов, получавших амлодипин, значительно чаще развивались периферические отеки (19%), и они чаще преждевременно прекращали терапию из-за их появления (8,5%) по сравнению с получавшими лерканидипин (9 и 2,1%) или лацидипин (4 и 1,4%). В большинстве случаев отеки наблюдались в первые 6 мес, но различия между препаратами по частоте возникновения отеков стали очевидны уже в начале лечения.
О лучшей переносимости лерканидипина по сравнению с некоторыми БКК свидетельствуют и результаты другого исследования, в котором у пациентов наблюдались нежелательные побочные реакции на фоне приема дигидропиридиновых АК (амлодипина, нифедипина GITS, фелодипина или нитрендипина). После перевода этих пациентов на терапию 10 или 20 мг/сут лерканиди-пина через 1 мес частота возникновения отеков снизилась на 46%, частота возникновения приливов, головной боли, высыпаний - более чем на 50%. При возвращении к лечению другими БКК частота побочных эффектов возвращалась к исходному уровню [55].
Представленные результаты исследований позволяют считать, что АК III поколения так же эффективны, как и другие современные антигипертензивные препараты. Благодаря высокой липофильности и сосудистой селективности они способны обеспечивать постепенно развивающийся и продолжительный антигипертензивный эффект, что позволяет с успехом применять их у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Соблюдение режима лечения при использовании антигипертензивных препаратов - один из главных факторов в достижении целевого уровня АД. Амлодипин, лацидипин и лерканидипин обладают хорошей переносимостью, большой продолжительностью действия, позволяющей принимать препарат 1 раз в сутки. Это важные предпосылки соблюдения режима лечения и увеличения числа больных с достигнутым целевым АД при долгосрочной антигипертензивной терапии.
Литература
1. Leenen FHH. Clinical relevance of 24 hour blood pressure control by 1,4-dihydropyridines. Am JHypertens 1996; 9: S97-S104.
2. Epstein M. Role of a third generation calcium antagonists in the management of hypertension. Drugs 1999; 57 (Suppl. 1): 1-10.
3. McClellan KJ,Jarvis B. Lercanidipine.A review of its use in hypertension. Drugs 2000; 60 (5): 1123-40.
4. Van Zweiten PA, Pfaffendorf M. Similarities and differences between calcium antagonists: Pharmacological aspects. J Hypertens 1993; 11 (Suppl. 1): S3-S11.
5. Van Zweiten PA, Pfaffendorf M. Pharmacology of dihydropyridine calcium antagonists; Relatiomship between lipophilicity and pharmacodynamic response. J Hypertens 1993; 11 (Suppl. 6): S3-S11.
кардиология
61
6. SranchezM, Sabrina J, Ribera L et al. Long-acting lacidipine versus short-acting nifedipine in the treatment of asymptomatic acute blood pressure increase. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33:479-84.
7. Heber ME, Broadhurst PA, Bridgen GS et al. Effectiveness of the once-daily calcium antagonists, lacidipine, in controlling 24-hour ambulatory blood pressure. AmJ Cardiol 1990; 66:1228-32.
8. Gasser R, Koppel H, Klein W. Lercanidipine, a new third generation Ca-antagonist in the treatment of hypertension. J Clin Basic Cardiol
1999; 2:169-749. Leonardi A, Poggesi E, Tiiddei C et al. In vitro calcium antagonist activity of Lercanidipine and its enantiomers. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29 (Suppl. 1): S10-S18.
10. Triggle DJ. Mechanisms of action of calcium channel antagonists. In: Calcium antagonists in clinical medicine. Ed. by MEpstein. Philadelphia, 1998: pp. 1-26.
11. Nayler WG. Amlodipine. Berlin, 1995: p. 1-27312. Herbette LG, Vecchiarelli M, Leonardi A. Lercanidipine: Short plasma half-life, long duration of action. J CardiovasculPharmacol 1997; 29 (Suppl. 1): S19-S24.
13. Herbette LG, Gaviraghi G, Tulenko T et al. Molecular interaction between lacidipine and biological membranes. J Hypertens 1993; 11 (Suppl. 1): S13-S19
14. Ahernethy DR, SchwartzJB. Calcium-antagonist drugs. N Engl J Med 1999; 341:1447-57.
15. Specchia G, Saccaggi SP, Ghezzi C. Cardiovascular safety of lercanidipine in patients with angina pectoris: a review of six randomized clinical trials. Curr Ther Res 2001; 62:3-15.
16. Angelico P, Guarneri L, Leonardi A et al. Vascular-selective effect of lercanidipine and other 1,4-dihydropyridines in isolated rabbit tissues. J Pharm Pharmacol 1999; 51: 709-1417. Policicchio D, Magliocca R, Malliani A Efficacy and tolerability of lercanidipine in patients with mild to moderate essential hypertension: a comparative study with slow-release nifedipine. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29 (Suppl. 2): S31-5.
18. Leonetti G, Salvi S. A long-term study comparing lacidipine and nifedipine SR in hypertensive patients: safety data.J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23 (Suppl. 5): S108-S110.
19. Lombardo D, Raimondi F. Efficacy and safety evaluation of lacidipine compared with amlodipine in mild-to-moderate hypertensive patients. J Cardiovasc Pharmacol 1994; 23 (Suppl. 5): S98-S100.
20. United Kingdom Lacidipine Study Group. A double-blind comparison of the efficacy and safety of lacidipine with atenolol in the treatment of essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17 (Suppl. 4): S27-S30.
21. Guedon J, Herrero G, Salvi S. Assessment of lacidipine, a new long-acting 1,4 dihydropyridine calcium antagonist, for the primary care of elderly hypertensive patients. Cardiol Eld 1993; 1:141-8.
22. Romito R, PansiniMI, Perticone F et al. Comparative effect of lercandipine, felodipine and nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial hypertension: the Lercandipine in Adults (LEAD) study. J Clin Hypertens 2003; 5 (4): 249-53.
23. Cavallini A, Terzi G. Effects of antihypertensive therapy with lercanidipine and verapamil on cardiac electrical activity in patients with hypertension: a randomized, double-blind pilot study. Curr Ther Res 2000; 61 (7): 477-87.
24. PackerM, O'ConnorM, Ghali JKet al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. N Engl J Med
1996; 335: 1107-1425. Barbagallo M, Barbagallo Sangiorgi G. Efficacy and tolerability of lercanidipine in monotherapy in elderly patients with isolated systolic hypertension. Aging Clin Exp Res 2000; 12 (5): 375-9.
26. Kizer IR, Kimmel SE. Epidemiologic review of calcium channel blocker drugs. Arch Intern Med 2001; 161:1145-58.
27. Fogari R, MugelliniA, CorradiL et al. Efficacy of lercanidipine vs losartan on left ventricular hypertrophy in hypertensive type 2 diabetic patients [abstract no. P1.191]. JHypertens 2000; 18 (Suppl. 2): S65.
28. S'anchez A, Sayans R, Alvarez JL et al. Left ventricular hypertrophy regression after a short antihypertensive treatment with lercanidipine vs. enalapril [abstract no. 12]. Fourth European Meeting on Calcium Antagonists, 1999, oct 27-29.Amsterdam.
29. PetersonJE, Adler S, Burkart LLM et al. Blood pressure control, proteinuria and the progression of renal disease: the odification of diet in renal disease study. Ann Intern Med 1995; 123: 754-62.
30. Toto RD, Mitchell NC, Smith RO. «Strict» blood pressure control and progression of renal disease in hypertensive ephrosclerosis. Kidney Int
1995; 48:851-9
31. Gansevoort RT, Sluiter WJ, Hemrnelder MH et al. Antiproteinuric effect of blood pressure lowering agents: a metaanalysis of comparative trials. Nephrol Dial Transplant 1995; 10:1963-7432. Pedrinelli R, Dell'Omo G, Nuti M et al. Heterogenous effect of calcium antagonists on leg oedema: a comparison of amlodipine
versus lercanidipine in hypertensive patients.]Hypertens 2003; 21: 1969-7333. Cavallini A, Terzi G. Effects of antihypertensive therapy with lercanidipine and verapamil on cardiac electrical activity in patients with hypertension: a randomized, double-blind pilot study. Curr Ther Res 2000; 61 (7): 477-87.
34. Macchiarulo C, Pieri R, Mitolo DC et al. Antihypertensive effects of six calcium antagonists: evidence from Fourier analysis of 24-hour ambulatory blood pressure recordings. Curr Ther Res 2001; 62 (4): 236-53.
35. Fogari R, Malamani GD, Zoppi A et al. Comparative effect of lercanidipine and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on ankle volume and subcutaneous interstitial pressure in hypertensive patients: a double-blind, randomized, parallel group study. Curr Ther Res Clin Exp 2000; 61: 850-62.
36. Paterna S, Licata A, Arnone S et al. Lercanidipine in two different dosage regimens as a sole treatment for severe essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29 (Suppl. 2): S50-3.
37.BarbagalloM, Barbagallo Sangiorgi G. Efficacy and tolerability of lercanidipine in monotherapy in elderly patients with isolated systolic hypertension. Aging Clin Exp Res 2000; 12 (5): 375-9.
38. BrownM], Palmer CR, Castaigne A et al.Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the international nifedipine GITS study: intervention as a goal in hypertension treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356:366-72.
39. Lewis E, Huncksicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensinreceptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl] Med 2001; 345: 851-60.
40. ParvingIII-I, Lehnert I-I, Brochner-Mortenscn I et al. For the study group Irbesartun in patients with type 2 diabetes and microalbumlnuria. N Engl] Med 2001; 345: 870-8.
41. Agodoa LY, Appel L, Bakris GL et al. Effect of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2719-28.
42. Epstein M. Calcium antagonists and renal protection: emerging perspectives J Hypertens 1998; ]8 (Suppl. 4): S17-25.
43. Sabbatini M, Leonardi A, Testa R et al. Effect of calcium antagonists on glomerular arterioles in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 2000; 35: 775-944. Bakris GL, Weir MR, DeQuattro V et al. The effects of an ACE inhibitor and a calcium antagonists on the progression of renal disease: the nephross study. Nephrol Dial Transplant 2001;J6:2158-66.
45. Robles NR, Ocon J, Gomez CF et al. Лерканидипин у пациентов с хронической почечной недостаточностью: исследование ZAFRA. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010; 9(4): 81-7.
46. Soma MR, NataliM, Donetti E et al. Effect of lercanidipine its (R)-enantiomer on atherosclerotic lesions induced in hypercholesterolemic rabbits. Br J Pharmacol 1998; 125:1471-6.
47. Lozano JV, Sanchis C, Histerri JL. Efficacy of lercanidipine in poorly controlled hypertensive patients who follow a home blood pressure measurement training program [abstract no. R190]. J Hypertens 2002; 20 (Suppl. 4): S376.
48. Barrios V, Navarro A, Esteras A et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE study. Blood Press 2002; 11 (2): 95-100.
49. Schwinger RHG, Schmidt-Mertens A. The new lipophillic calcium channel blocker lercanidipine combines high antihypertensive efficacy with low side effects [abstract no. P1-7]. Dtsch Med Wochenschr 2002; 127 (Suppl. 1): S13.
50. Romito R, Pansini MI, Perticone F et al. Comparative effect of lercanidipine,felodipine and nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial hypertension: the Lercandipine in Adults (LEAD) study. J Clin Hypertens 2003; 5 (4): 249-53.
51. Morisco C, Trimarco B. Efficacy and tolerability of lercanidipine in comparison to and in combination with atenolol in patients with mild to moderate hypertension in a double blind controlled study. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29 (Suppl. 2): S26-30.
52. Barbagallo M, Barbagallo Sangiorgi G. Efficacy and tolerability of lercanidipine in monotherapy in elderly patients with isolated systolic hypertension. Aging Clin Exp Res 2000; 12 (5): 375-9.
53. Acanfora D, Gheorgiade M, Rotiroti D et al. Acute dose-response, double-blind, placebo-controlled pilot study ofLercanidipine
in patients with angina pectoris. Curr Ther Res 2000; 61:255-65.
54. Leonetti G, Magnani B, Pessina AC et al. Tolerability of longterm treatment with lercanidipine versus amlodipine and lacidipine in elderly hypertensives. Am J Hypertens 2002; 15 (11): 932-40.
55. Borghi C, Prandin MG, Dormi A et al. Improved tolerability of the dihydropyridine calcium-channel antagonist lercanidipine: the lercanidipine challenge trial. Blood Press 2003; 12 (Suppl. 1): 1-8.
*
