CC BY
36у 93% больных с низким и средним риском ССО, а также достоверному уменьшению ЧСС. Лечение фиксированной комбинацией бисопролола с ГХТ характеризуется хорошей переносимостью и низкой частотой развития побочных эффектов, связанных с приемом препарата. Высокая эффективность и безопасность лечения в сочетании с приемом таблетки 1 раз в день позволяет улучшить соблюдение рекомендаций врача и повысить приверженность лечению.
Литература
1. Papademetriou V, Prisant LM, WeberM et al. Low-dose combination therapy in the management of hypertension. Primary Cardiol 1995; 21: 29-31.
2. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (4-й пересмотр). Системные гипертензии. 2010; 3:3-25.
3. James ¡M. Which antihypertensive?Br J Clin Pract 1990; 44:102-5.
4. Enlund H, Turakka H, Tuomilehto J. Combination therapy in hypertension: a population-based study in eastern Finland. Eur J Clin Pharmacol 1981; 21: 1-8.
5. Brunner HR, Menhard J, Waeber B et al. Treating the individual hypertensive patient: considerations on dose, sequential monotherapy and drug combinations. JHypertens 1990; 8:3-11.
6. Epstein M, Bakris G. Newer approaches to antihypertensive therapy: use of fixed-dose combination therapy. Arch Intern Med 1996; 156: 1969-78.
7. Alderman MH. Which antihypertensive drugs first - and why! JAMA 1992; 267: 2786-7.
8. Collins R, Peto R, MacMahon S et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-38.
9. MRC Working Party. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. Br Med J1992; 304: 405-12.
10. Bakris GL, Frohlich ED. The evolution of antihypertensive therapy: an overview of four decades of experience. J Am Coll Cardiol 1989; 14: 1595-608.
11. Prisant LM, Neutel JM, Papademetriou Vet al. Low-dose combination treatment for hypertension versus single-drug treatment-bisoprolol/hydrochlorothiazide versus amlodipine, enalapril, and placebo: combined analysis of comparative studies. Am J Ther 1998; 5: 313-21.
12. Чазова ИЕ., Ратова ЛГ. Фиксированная комбинация ß-блокатора и диуретика в лечении больных артериальной гипертонией. Системные гипертензии. 2010; 4:25-8.
13. Dequattro V, Weir MR. Bisoprolol fumarate. Hydrochlorothiazide 6.25 mg: a new low-dose option forfirst-line antihypertensive therapy. Adv Ther 1993; 10:197-206.
14. Frishman WH, Bryzinski BS, Coulson LR et al. A multifactorial trial design to assess combination therapy in hypertension: treatment with Bisoprolol and Hydrochlorothiazide. Arch Intern Med 1994; 154: 1461-8.
15. Frishman WH, Burris JF, Mroczek WJ et al. First-line therapy option with low-dose Bisoprolol fumarate and low-dose Hydrochlo-rothiazide in patients with stage I and stage II systemic hypertension.J Clin Pharmacol 1995; 35: 182-8.
16. Neutel JM, Rolf CN, Valentine SN et al. Low-dose combination therapy as first line treatment of mild to moderate hypertension: the efficacy and safety of Bisoprolol/6.25 HCTZ versus Amlodipine, Enalapril, and placebo. Car-diovasc Rev Rep 1996; 17:33-45.
17. Prisant LM, Weir MR, Papademetriou V et al. Low-dose drug combination therapy: an alternative first-line approach to hypertension treatment. Am Heart J1995; 130:359-66.
18. Benetos A, Consoli S, Safavian A et al. Efficacy, safety, and effects on quality of life of Bisoprolol. Hydrochlorothiazide versus Amlodipine in elderly patients with systolic hypertension. Am Heart J 2000; 140: e14.
Лерканидипин - блокатор кальциевых каналов III поколения
А.А.Кириченко
Кафедра терапии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ
Резюме
Обзор посвящен эффективности, безопасности и переносимости лерканидипина - блокатора кальциевых каналов III поколения. Препарат отличает высокая липофильность и селективность, что обеспечивает его накопление в клеточных мембранах гладких мышц сосудов. По антигипертензивной эффективности не уступает ни одному из основных современных препаратов для лечения артериальной гипертензии. Антигипертензивное действие развивается постепенно, без резких перепадов давления и увеличения частоты сердечных сокращений, что позволяет его применять и у пациентов с ишемической болезнью сердца. Высокая антигипертензивная эффективность при приеме 1 раз в сутки, низкая частота неблагоприятных эффектов (в том числе способность вызывать отечность конечностей) способствуют увеличению приверженности пациентов лечению. Практически полное отсутствие влияния на миокард и проводящую систему сердца, частоту сердечных сокращений, органопротективные свойства наряду с хорошей переносимостью делают препарат особенно привлекательным для лечения пожилых пациентов. Ключевые слова: артериальная гипертензия, блокатор кальциевых каналов.
Lercanidipine is a third-generation calcium channel blocker
AAKirichenko
Summary
The review deals with the efficacy, safety, and tolerance of lercanidipine, a third-generation calcium channel blocker. The drug is noted for its high lipophilicity and selectivity, which ensures its accumulation in the cell membranes of vascular smooth muscles. In terms of its antihypertensive efficacy, it is as good as current main drugs in treating arterial hypertension. Its antihypertensive effect develops gradually without drastic pressure falls and higher heart rate, which enables it to be used in patients with coronary heart disease. The high antihypertensive efficacy of the drug taken once daily and its low rate of adverse reactions (including its ability to induce limb edema) favor a better patient compliance. The practically utter absence of its effect on the myocardium, cardiac conduction system, and heart rate and its organ-protective properties along with its good tolerability make the drug more attractive for the treatment of elderly patients. Key words: arterial hypertension, calcium channel blocker.
Сведения об авторе
Кириченко Андрей Аполлонович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ. Е-тай: andrey.apollonovich@yandex.ru
Хорошо известно, что повышение артериального давления (АД) приводит к возрастанию частоты развития сердечно-сосудистых осложнений, однако лишь 22% больных артериальной гипертензией (АГ) лечатся эффективно. Основная причина этого - непонимание пациентами того, что, несмотря на часто бессимптомное течение, АГ относится к заболеваниям с неблагоприятным
прогнозом, и при нерегулярном приеме или прекращении приема препаратов возможны развитие осложнений [1-4] и плохая переносимость лекарственных средств. Это приводит к частому нарушению режима лечения. Примерно 1/4 часть больных в течение 1-го года лечения перестают принимать назначенный препарат из-за возникающих побочных эффектов [5-8].
В наибольшей степени проблема эффективного и безопасного лечения АГ актуальна для пациентов с мягкой и умеренной АГ, когда само по себе наличие повышенного АД зачастую бессимптомно. В подобных случаях крайне важно, чтобы лечение АГ не доставляло больному больше неприятностей, чем само заболевание.
Решение этой проблемы достигается обычно двумя путями: использо-
ванием препаратов с минимальным числом побочных эффектов и комбинированием антигипертензивных препаратов (АГП) в дозах, редко вызывающих побочные эффекты. Целесообразность комбинированной терапии связана с тем, что увеличение дозы препарата при монотерапии может привести к появлению дозоза-висимых побочных эффектов, субъективно неприятных для пациента: нарушения сна с тревожными сновидениями, изменения настроения, эректильная дисфункция, приливы, прибавка веса, ночной диурез и многое другое. Рациональная комбинация невысоких доз гипотензивных лекарств, потенцирующих действие друг друга, позволяет повысить эффективность терапии и свести число побочных эффектов к минимуму [9].
Актуально и создание новых препаратов с улучшенными свойствами, близкими к «идеальному» лекарству
Длительно действующие блокаторы кальциевых каналов (БКК) относятся к основной группе лекарственных препаратов для лечения АГ [10-13].
Будучи метаболически нейтральными, т.е. не имеющими неблагоприятного действия на липидный, углеводный или электролитный обмен и не влияющими на инсулинорези-стентность, все широко используемые дигидропиридиновые БКК имеют общие побочные эффекты -тахикардию, отеки лодыжек и приливы [14]. Отеки лодыжек (наиболее широко встречаемое побочное действие БКК) и другие более редкие и неопасные побочные эффекты часто беспокоят больных и могут стать причиной отказа от лечения.
Верапамил, дилтиазем и нифеди-пин - первые и наиболее известные представители трех основных подгрупп антагонистов кальция (АК) Ь-типа, так называемые препараты-прототипы (АК I поколения), были введены в клиническую практику почти 50 лет назад. В многочисленных исследованиях установлена их высокая антигипертензивная эффективность. Однако обнаружены и существенные общие недостатки: недостаточная тканевая селективность, низкая биодоступность и быстрая элиминация, которая обусловливает их непродолжительное клиническое действие, из-за чего препараты необходимо принимать 3 раза в сутки. Непродолжительное и быстрое ан-тигипертензивное действие приводит к частому развитию побочных эффектов, связанных с вазодилата-цией, и активации симпатоадренало-вой и ренин-ангиотензиновой систем. Более того, чрезмерная вазоди-латация на максимуме действия препаратов и повышение активности нейрогуморальных систем делают небезопасным длительное применение АК I поколения, в особенности
нифедипина, у пациентов с АГ и ише-мической болезнью сердца.
Несколько лучшей переносимостью обладают АК II поколения. Увеличение продолжительности действия достигается путем создания лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества. Большинство АК II поколения не обеспечивает стабильного терапевтического эффекта на протяжении суток, поэтому их приходится назначать 2 раза в день.
В 1990-е годы появились препараты со сверхдлительным антигипер-тензивным действием (АК III поколения) - амлодипин, лацидипин, лер-канидипин и манидипин.
Особенности БКК дигидропириди-нового ряда связаны с различиями в растворимости внутри двухслойных мембран гладкомышечных клеток сосудов. Неодинаковые липофильность и мембранный коэффициент распределения объясняют различия во вре-
мени возникновения антигипертен-зивного действия отдельных БКК ди-гидропиридинового ряда [15]. Молекулярная структура длительно действующего БКК дигидропиридиново-го ряда лерканидипина, обладающая высокой липофильностью, облегчает транспортирование через клеточные мембраны, увеличивает растворимость в молекулярном бислое и обеспечивает более высокий мембранный коэффициент распределения [16].
Липофильность лерканидипина значительно превышает таковую большинства других АК. Лерканиди-пин глубоко проникает в липидный бислой клеточных мембран, где накапливается в высоких концентрациях, образуя своего рода депо, и оттуда постепенно диффундирует в просвет кальциевого канала. Этим объясняются постепенное начало и длительность (24 ч) его антигипер-тензивного действия. Именно высокое накопление лерканидипина в
Леркамен
лерканидипин Щ
Эталон приверженности лечению артериальной гипертензии3
123317, Россия, Москва, Пресненская набережная, д. 10, БЦ "Башня на Набережной", Блок Б
по лицензии НЕС(Ж0АТ1
клеточных мембранах определяет особенности фарма-кокинетики, отличающие его от других БКК, так называемая фармакокинетика, контролируемая мембраной. Находясь в мембранных структурах, лерканидипин постепенно взаимодействует с кальциевыми каналами артериальных гладкомышечных клеток [17]. Высокий мембранный коэффициент распределения обеспечивает наиболее плавное начало и самую высокую продолжительность действия препарата [15, 17]. Снижение АД после первого приема лерканидипина наблюдается через несколько дней, антигипертензивый эффект постепенно нарастает в течение 2 нед. Лерканидипин в сравнении с другими ди-гидропиридинами, включая амлодипин, значительно медленнее вымывается из тканей. Продолжительность действия препарата сохраняется в течение 24 ч после последнего приема. Благодаря столь плавному развитию ан-тигипертензивного действия он не вызывает активации симпатоадреналовой системы и увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Лерканидипин оказывает 24-часовое антигипертензивное действие при приеме 1 раз в сутки [18-20]. Комбинация таких свойств, как постепенное начало действия и длительная продолжительность эффекта, объясняет признанную безопасность и хорошую переносимость лерканидипина [17].
АК III поколения отличаются высокой тканевой селективностью к медленным кальциевым каналам гладкомы-шечных клеток сосудов по сравнению с кальциевыми каналами миокарда, благодаря которой практически не оказывают влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость. Наибольшую вазоселективность имеет лерканидипин: 730:1 (193:1 - у лацидипина, 95:1 - у амлодипина, 6:1 - у фелодипина и 3:1 - у нитрендипина) [21]. В терапевтических дозах лерканидипин действует на кальциевые каналы гладкомышечных клеток сосудов и не влияет на кальциевые каналы в сердечной мышце, что не приводит к нарушению процессов возбуждения и сокращения миокарда. В соответствии с вазоселективностью лерканидипин проявляет менее выраженную отрицательную инотроп-ную активность, чем фелодипин, нитрендипин, лациди-пин и амлодипин [21]. Благодаря высокой вазоселектив-ности и минимальному кардиодепрессивному действию лерканидипин обладает благоприятным профилем безопасности и переносимости у пациентов с АГ и систолической дисфункцией левого желудочка.
Антигипертензивная эффективность лерканидипина оценивалась в ряде исследований, в том числе сравнительных, у пациентов с разной степенью тяжести АГ.
В 2002 г. было завершено многоцентровое открытое исследование ELYPSE, в котором приняли участие более
9 тыс. больных с 1-2-й степенью АГ [22]. Оценивалась ан-тигипертензивная эффективность монотерапии лерка-нидипином в дозе 10 мг 1 раз в день на протяжении 3 мес лечения. Уже через 1 мес приема препарата АД достоверно снизилось: систолическое АД (САД) - на 13,5±11,5, а диастолическое АД (ДАД) - на 9,4±7,7 мм рт. ст., а через 3 мес лечения у 64% пациентов был достигнут целевой уровень САД (менее 90 мм рт. ст.). Нормализация АД (менее 140/90 мм рт. ст.) достигнута у 32% пациентов. Прием лерканидипина не приводил к развитию рефлекторной тахикардии: ЧСС достоверно снизилась с 77 до 75 уд/мин.
Сопоставление эффективности лерканидипина в дозе 10-20 мг/сут и других препаратов из группы БКК в перекрестных двойных слепых исследованиях продемонстрировало такую же антигипертензивную эффективность у больных с мягкой и умеренной АГ в течение 2-16 нед лечения, как у нифедипина замедленного высвобождения (SR) в дозе 20-40 мг 2 раза в день [23], нифедипина GITS в дозе 30-60 мг 1 раз в день [24], амлодипина в дозе
10 мг/сут [25], фелодипина в дозе 10-20 мг/сут [24] и вера-памила SR в дозе 240 мг/сут [26]. Сравнительный анализ профиля АД по данным суточного мониторирования показал, что снижение среднего пикового ДАД после 16 нед
лечения лерканидипином в дозе 10 мг/сут составило 18 мм рт. ст. и было сопоставимо с эффектом нифедипина SR 20 мг 2 раза в день (18 мм рт. ст.). Эффект нифедипина GITS в дозе 60 мг 1 раз в день был несколько более выражен и составил 20 мм рт. ст. [27]. По этому же показателю другие БКК уступали в эффективности лерканидипину: эффективность амлодипина в дозе 10 мг 1 раз в день составила 15 мм рт. ст., верапамила SR в дозе 240 мг 1 раз в день - 12 мм рт. ст., фелодипина в дозе 10 мг 1 раз в день -8 мм рт. ст. [27]. Остаточное снижение ДАД (через 24 ч после приема последней дозы препарата) было значительно более выражено на фоне приема лерканиди-пина (15 мм рт. ст.) по сравнению с другими БКК (4-13 мм рт. ст.). По САД остаточный эффект терапии лер-канидипином (16 мм рт. ст.) был сопоставим с таковым на фоне приема исследованных БКК (13-17 мм рт. ст.).
Терапия лерканидипином АГ 1-2-й степени позволяет достигнуть нормализации АД в 72-89% случаев [23, 24]. При отсутствии снижения АД до целевого уровня после 4 нед лечения увеличение дозы лерканидипина до 20 мг/сут приводит к дополнительному антигипертен-зивному эффекту [23, 28].
Клинические исследования подтверждают безопасность и эффективность БКК дигидропиридинового ряда у больных АГ. Их особенно рекомендуют при лечении пожилых пациентов с систолической АГ, стенокардией, заболеваниями периферических сосудов и сахарным диабетом (СД) типа 1 и 2. БКК имеют преимущества перед другими АГП в снижении частоты возникновения инсультов у пожилых пациентов с изолированной систолической АГ и демонстрируют высокую эффективность и хорошую переносимость при комбинированном назначении с p-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотен-зинпревращающего фермента (ИАПФ) [10, 14, 29-31].
Эффективность лерканидипина продемонстрирована у пожилых пациентов (средний возраст - 66,7 года) с изолированной систолической АГ: применение в суточной дозе 10 или 20 мг через 8 нед привело к значимому (по сравнению с плацебо) снижению АД на 32 мм рт. ст. [29].
Анализ эффективности современных АГП предусматривает не только их способность в должной мере контролировать уровень АД, но и возможность улучшить функциональное и структурное состояние органов-мишеней.
После 6 мес регулярной антигипертензивной терапии (АГТ) лерканидипином на фоне нормализации АД отмечено значительное улучшение состояния микроциркуляции: нормализация диаметра и увеличение числа функционирующих капилляров, уменьшение выраженности агрегации и восстановление нормальной скорости движения эритроцитов. Влияние АГТ на улучшение функционирования микроциркуляторного русла не зависело от длительности АГ и возраста пациентов. На фоне АГТ и достижения целевых значений АД параметры микроциркуляции приблизились к показателям сопоставимой по возрасту группы лиц с нормальным уровнем АД.
Имеются сообщения об органопротективных свойствах лерканидипина. В нескольких небольших исследованиях приводятся данные, свидетельствующие о способности лерканидипина подвергать обратному развитию гипертрофию миокарда левого желудочка у больных АГ. Этот эффект был столь же выражен, как на фоне терапии блокатором рецепторов ангиотензина (БРА) лозар-таном [32] и ИАПФ эналаприлом [33].
Лерканидипин способен проявлять нефропротектив-ную активность. Хорошо известно, что снижение АД вне зависимости от класса АГП замедляет прогрессирование патологии почек [34-39]. В ходе крупного исследования AASK (African American Study Kidney Disease) показано, что у больных АГ без СД скорость прогрессирования нарушений азотовыделительной функции почек определяется в первую очередь величиной гипотензивного эффекта. Замедление снижения скорости клубочковой фильтрации наблюдалось на фоне лечения препаратами
различных классов при условии адекватного контроля уровня АД. Повторные биопсии продемонстрировали возможность обратного развития структурных изменений в почках на фоне стойкой нормализации АД.
Кроме того, показано, что ИАПФ и БРА обладают дополнительным нефропротективным эффектом, независимо от их антигипертензивного действия [15, 25-29]. Назначение ИАПФ приводит к достоверно более отдаленному наступлению «почечной смерти» (диализ или трансплантация почек) как при диабетической нефропа-тии, так и при АГ с протеинурией без СД (исследование GISEN). Такие значимые эффекты ИАПФ на замедление прогрессирования функции почек обусловлены тем, что они воздействуют практически на все основные факторы прогрессирования поражения почек - системную и внут-риклубочковую гипертензию, замедление процессов ту-булоинтерстициального некроза (нефросклероза), а также уменьшают протеинурию.
Наиболее важным в действии ИАПФ принято считать ослабление эффекта циркулирующего ангиотензина II на эфферентные артериолы.
Результаты исследования INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) позволяют предположить, что АГТ АК также имеет ренопротективный эффект [40]. С другой стороны, в ряде исследований с использованием АК амлодипина, несмотря на высокую антигипертензивную эффективность, не было отмечено нефропротективного эффекта у больных с диабетической и недиабетической патологией почек [41-43].
Неоднозначное действие АК на почечную функцию объясняют их влиянием на сосуды почек, поскольку они преимущественно расширяют афферентные клубочко-вые артериолы. Это не способствует устранению клубоч-ковой гипертензии - ведущему механизму протективно-го действия ИАПФ и БРА [44].
В то же время есть сообщения о том, что лерканидипин, обладающий высокой липофильностью, расширяет эфферентные артериолы у крыс со спонтанной АГ [45]. Гипотеза, предполагающая наличие у лерканидипина нефропро-тективного действия, нашла поддержку в результатах двух клинических исследований 2АРИА и DIAL. Исследование 2АГИА продемонстрировало снижение выраженности протеинурии и повышение клиренса креатинина на фоне добавления лерканидипина к терапии ИАПФ (63,4%) или БРА (36,6%) у пациентов с АГ и хронической почечной недостаточностью, а DIAL - достоверное и практически одинаковое снижение скорости экскреции альбумина при сопоставлении эффективности терапии лерканидипином (10-20 мг/сут) или рамиприлом (5-10мг/сут) в течение 12 ч у пациентов с АГ и СД типа 2 с наличием микроальбуминурии. Предполагается, что нефропротективное действие может быть связано с его прямым действием на эфферентные артериолы, обеспечивающим баланс пре- и постгломерулярной дилатации [46, 47].
Подобно другим БКК лерканидипин обладает потенциальными антиатерогенными эффектами, которые, как считают, не зависят от его антигипертензивной эффективности. В условиях эксперимента продемонстрированы его антипролиферативные свойства и способность уменьшать выраженность атеросклеротических поражений [48]. В клиническом исследовании при лечении пациентов с СД типа 2 установлена также его антиоксидант-ная активность [49].
Сравнительные клинические исследования свидетельствуют о том, что терапия лерканидипином так же эффективна, как терапия другими БКК последнего поколения. Однако антигипертензивная эффективность некоторых препаратов не всегда сочетается с хорошим профилем переносимости, что особенно актуально при лечении пожилых пациентов, страдающих АГ. Поэтому сведения о переносимости АГП чрезвычайно важны.
В клинических исследованиях лерканидипин продемонстрировал хорошую переносимость, а наиболее частые нежелательные побочные эффекты были обусловлены вазодилатацией.
В двух крупных исследованиях, включающих 9059 [50] и 7046 [51] пациентов с мягкой и умеренной АГ, побочные эффекты на фоне терапии лерканидипином в дозе 10-20 мг/сут наблюдали в 1,6 и 6,5% случаев. Среди нежелательных эффектов наиболее частыми были головные боли, приливы и отек лодыжек.
При обобщенном анализе данных 20 клинических исследований, в которые были включены почти 1800 пациентов с АГ, было установлено, что нежелательные побочные эффекты имели 11,8% принимавших 10 или 20 мг лерканидипина однократно в сутки (n=1317) по сравнению с 7% пациентов, получавших плацебо (n=227). Доля пациентов, прекративших терапию из-за плохой переносимости, в обеих группах была сопоставимой (5 и 3%).
Имеющиеся данные свидетельствуют и о хорошей переносимости лерканидипина у пожилых пациентов. Частота побочных эффектов у них была одинаковой на фоне приема 10 мг (7,1-11,2%) и 20 мг (8,3-11,1%) лерканидипина в сутки [52-54]. Важно, что в проведенных клинических исследованиях лерканидипин не вызывал увеличения ЧСС (что имеет большое клиническое значение, поскольку увеличение ЧСС является доказанным фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений) и не было отмечено негативного влияния лерканидипи-на на параметры электрокардиограммы.
Лерканидипин практически не оказывает влияния на ЧСС, функцию сердца и атриовентрикулярное проведение. У больных со стенокардией он не вызывает увеличения ЧСС или двойного произведения (ЧСС АД) как в покое, так и при физической нагрузке [55].
В крупном многоцентровом рандомизированном исследовании COHORT были проанализированы эффективность и переносимость лерканидипина при длительном лечении (от 6 мес до 2 лет) в сопоставлении с широко используемым дигидропиридиновым БКК амлодипином, а также с другим липофильным дигидропиридином лациди-пином у 828 пожилых лиц [56]. Наиболее выраженное различие отмечено в развитии частого неблагоприятного действия дигидропиридинов - отеков нижних конечностей, по-видимому, связанных с артериальной дилатацией, повышением интракапиллярного давления и поступлением жидкости из внутрисосудистого пространства в интер-стиций. У пациентов, получавших лерканидипин, периферические отеки развивались значимо реже (9%), и они реже преждевременно прекращали терапию из-за их появления (2,1%) по сравнению с получавшими амлодипин (19 и 8,5%). В большинстве случаев отеки возникали в первые 6 мес, но различия между препаратами по частоте возникновения отеков стали очевидны уже в начале лечения.
О лучшей переносимости лерканидипина по сравнению с некоторыми БКК свидетельствуют и результаты другого исследования, в котором у пациентов наблюдались нежелательные побочные реакции на фоне приема дигидропиридиновых АК (амлодипина, нифедипина GITS, фелодипина или нитрендипина). После перевода таких пациентов на терапию 10 или 20 мг/сут лерканиди-пина через 1 мес частота возникновения отеков снизилась на 42%, частота возникновения приливов, головной боли, высыпаний - более чем на 50%. При возвращении к лечению другими БКК частота побочных эффектов возвращалась к исходному уровню [57].
Представленные результаты исследований позволяют считать, что лерканидипин так же эффективен, как и другие современные АГП. Благодаря высокой липофильно-сти и сосудистой селективности лерканидипин способен обеспечивать постепенно развивающийся и продолжительный антигипертензивный эффект, что позволяет с успехом применять его у пациентов с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией как в виде монотерапии,
так и в комбинации с другими препаратами. Соблюдение режима лечения при использовании АГП - один из главных факторов в достижении целевого уровня АД. Лерканидипин обладает небольшим количеством побочных эффектов и продолжительностью действия, позволяющей принимать препарат 1 раз в сутки. Это является важными предпосылками соблюдения режима лечения и увеличения количества больных с достигнутым целевым АД при долгосрочной АГТ.
Литература
1. Garfield Fb, Caro JJ. Compliance and hypertension. Curr Hypertens Rep 1999; 1:502-6.
2. HillMN, Bone LR, Kim MT et al. Barriers to hypertension care and control in young urban black men. Am J Hypertens 1999; 12:951-8.
3. Miller NH. Compliance with treatment regimens in chronic asymptomatic diseases. AmJ Med 1997; 102:43-9.
4. Burke LE, Dunbar-Jacob JM, Hill MN. Compliance with cardiovascular disease prevention strategies: a review of the research. Ann BehavMed 1997; 19:239-635. DusingR, Weisscr B, Mcngden T et al. Changes in antihypertensive therapy - the role of adverse effects and compliance. Stood Press 1998;
7: 313-5.
6. Aranda P, Tamargo J, Aranda FJ et al. Use and adverse reactions of antihypertensive drugs in Spain. Blood Pros 1997 (Suppl. 1): 11-6.
7. Caro JJ, SalasM, Speckman JL et al. Persistence with treatment for hypertension in actual practice. SMAJ1999; 160:31-7.
8. Payne KA, Esmonde-White S. Observational studies of antihypertensive medication use and compliance: is drug choice a factor in treatment adherence? Curr Hypertens Rep 2000; 2:515-24.
9. Epstein M, Bakris G. Newer approaches to antihypertensive therapy: use of fixed-dose combination therapy. Arch Int Med 1996; 156:1969-78.
10. Epstein M. Calcium antagonists in the management of hypertension. In: Epstein M. (ed). Calcium Antagonists in Clinical Medicine. 2nd ed. Philadelphia. Hanley &Belfus 1998:155-76.
11. Singh V, Christiana J, Frishman WH. How to use calcium antagonists in hypertension: putting the JNC-VI guidelines into practice. Drugs 1999; 58:579-87.
12. Corry DB, Tuck ML. Insulin and glucoregulatory hormones: implications for antihypertensive therapy. In: Epstein M. (ed). Calcium Antagonists in Clinical Medicine. 2nd ed. Philadelphia: Hanley &Belfus 1998: 215-42.
13. Goldberg RB, Florez H. Effects of calcium antagonists on lipids. In: Epstein M. (ed). Calcium Antagonists™ Clinical Medicine. 2nd ed. Philadelphia: Hanley&Belfus 1998:359-68.
14. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999; 17:151-83.
15. Specchia G, Saccaggi SP, Ghezzi C. Cardiovascular safety of lercanidipine in patients with angina pectoris: are view of six randomized clinical trials. CURR Ther Res 2001; 62.3-15.
16. Herbette LG, Vecchiarelli M, Leonardi A Lercanidipin AL: Short Plasma Half-Life, Long Duration of Action. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29 (Suppl. 1): S19-S24.
17. Ahernethy DR, SchwartzJB. Calcium-antagonistdrugs. N Engl J Med 1999; 341:1447-57.
18. Gasser R, Koppel H, Klein W. Lercanidipine, anew third generation Ca-antagonist in the treatment of hypertension. J Clin Basic Cardiol
1999; 2:169-7419. Leonardi A, Poggesi E, Tiiddei C et al. In vitro calcium antagonist activity of lercanidipine and its enantiomers. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29 (Suppl. 1): S10-S18.
20. NinciMa,Magliocca R,MallianiA Efficacy and tolerability of lercanidipine in elderly patients with mild to moderate hypertension in a placebo-controlled, double-blind study. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29 (Suppl. 2): S40-4.
21. Angelico P, Guarneri L, Leonardi A et al. Vascular-selective effect of lercanidipine and other 1,4-dihydropyridines in isolated rabbit tissues. J Pharm Pharmacol 1999; 51: 709-1422. Barrios V, Navarro A, Esteras A et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ElYPSE study. Blood Press 2002; 11 (2): 95-100.
23. Policicchio D, Magliocca R, Malliani A. Efficacy and to lerability of lercanidipine in patients with mild to moderate essential hypertension: acomparative study with slow-releas enifedipine. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29 (Suppl. 2): S31-5.
24. Romito R, PansiniMI, Perticone F et al. Comparative effect of oflercanidipinelercandipine,felodipine and nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial hypertension: the Lercandipine in Adults (LEAD) study. J Clin Hypertens 2003; 5 (4): 249-53.
25. Pedrinelli R, Dell'Omo G, Nuti M et al. Heterogenous effect of calcium antagonists on leg oedema: a comparison of amlodipine versus lercanidipine in hypertensive patients. J Hypertens 2003; 21: 1969-73.
26. Cavallini A, Terzi G. Effect so fanti hypertensiv et herapy with lercanidipine and verapamil on cardia celectrical activity in patients with hypertension: arandomized, double-blindpilotstudy. Curr Ther Res 2000; 61 (7): 477-87.
27.Macchiarulo C,PieriR,Mitolo DC et al. Antihypertensive effects of six calcium antagonists: evidence from Fourier analysis of 24-hour ambulatory blood pressure recordings. Curr Ther Res 2001; 62 (4): 236-53.
28. Fogari R, Malamani GD, ZoppiA et al. Comparative effect of lercanidipine and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on ankle volume and subcutaneous interstitial pressure in hypertensive patients: a double-blind, randomized, parallel group study. Curr Ther Res Clin Exp 2000; 61: 850-62.
29. Barbagallo M, BarbagalloSangforgi G. Efficacy and tolerability of lercanidipine in monotherapy in elderly patients with isolated systolic hypertension. Aging Clin Exp Res 2000; 12 (5): 375-9.
30. Kizer IR, Kimmel SE. Epidemiologic review of calcium channel blocker drugs. Arch Intern Med 2001; 161:1145-58.
31. Joint National Committeeon Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Intern Med 1997; 157:2413-46.
32. Fogari R, Mugellini A, Corradi L et al. Efficacy of lercanidipinevs losartan on left ventricular hypertrophy in hypertensive type 2 diabetic patients [abstract P1.191]. J Hypertens 2000; 18 (Suppl. 2): S65.
33. S'anchez A, Sayans R, Alvarez JL et al. Left ventricular hypertrophy regression after a short antihypertensive treatment with lercanidipine vs. enalapril [abstract 12]. Fourth European Meeting on Calcium Antagonists. Amsterdam, 1999.
34. Parving RH. The impact of hypertension and antihypertensive treatment on the course and prognosis of diabetic nephropathy. J Hypertens 1990; 8:5187-91.
35. PetersonJE, Adler S, Burkart LM et al. Blood pressure control, proteinuria and the progression of renal disease: the odification of diet in renal disease study. Ann Intern Med 1995; 123: 754-62.
36. Toto RD, Mitchell NC, Smith RO. «Strict» blood pressure control and progression of renal disease in hypertensive ephrosclerosis. Kidney Int
1995; 48:851-9.
37. Gansevoort RT, Sluiter WJ, HemrnelderMH et al. Antiproteinuric effect of blood pressure lowering agents: a metaanalysisofcomparative trials. Nephrol Dial Transplant 1995; 10:1963-74.
38.Mald DD,Ma IZ, Louis TA, Kasiske BL. Long-term effects ofantihypertensive agents on proteinuria and renal function. Arch Intern Meet 1995; 155: 1073-80.
39. Weidmann P, Schneider M, Bohlen L. Therapeutic efficacy of different anti-hypertensive drugs in human diabetic nephropathy:an updated metaanalysis. Nephrol Dial Transplant 1995; 10 (Suppl. 9): 39-45.
40. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the international nifedipine GITS study: intervention as a goal in hypertension treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356:366-72.
41. Lewis E, Huncksicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensinreceptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851-60.
42. Parving III-I, Lehnert I-I, Brochner-Mortenscn I et al. For the study group Irbesartun in patients with type 2 diabetes and microalbumlnuria. N Engl J Med 2001; 345: 870-8.
43. Agodoa LY, Appel L, Bakris GL et al. Effect of ramiprilvs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2719-28.
44. Epstein M. Calcium antagonists and renal protection: emerging perspectives. J Hypertens 1998; 18 (Suppl. 4): S17-25.
45. Sabbatini M, Leonardi A, Testa R et al. Effect of calcium antagonists on glomerular arterioles in spontaneously hypertensive rats. Hypertension 2000; 35: 775-9
46. Bakris GL, Weir MR, DeQuattro V et al. The effects of an ACE inhibitor and a calcium antagonists on the progression of renal disease: the nephross study. Nephrol Dial Transplant 2001; J6:2158-66.
47. Robles NR, Ocon J, Gomez CF et al. Лерканидипин у пациентов с хронической почечной недостаточностью: исследование ZAFRA Кардиоваск. тер. и профилакт. 2010; 9 (4) 81-7.
48. Soma MR, NataliM, Donetti E et al. Effect of lercanidipine its (R)-enantiomer on atherosclerotic lesions induced in hypercholesterolemic rabbits. Br J Pharmacol 1998; 125:1471-6.
49. Lozano JV, Sanchis C, Llisterri JL. Efficacy of lercanidipine in poorly controlled hypertensive patients who follow a home blood pressure measurement training program [abstract R190]. J Hypertens 2002; 20 (Suppl. 4): S376.
50. Barrios V, Navarro A, Esteras A et al. Antihypertensive efficacy and tolerability of lercanidipine in daily clinical practice. The ELYPSE study. Blood Press 2002; 11 (2): 95-100.
51. Schwinger RHG, Schmidt-Mertens A. The new lipophilliccal ciumchannel blocker lercanidipine combines hig hanti hypertensive efficacy with low side effects [abstract P1-7]. DtschMed Wochenschr 2002; 127 (Suppl. 1): S13.
52. Romito R, Pansini MI, Perticone F et al. Comparative effect of oflercanidipinelercandipine, felodipine and nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial hypertension: the Lercandipine in Adults (LEAD) study. J ClinHypertens 2003; 5 (4): 249-53.
53. Morisco C, Trimarco B. Efficacy and tolerability of lercanidipine in comparisontoand in combination with at enolol in patients with mild to moderate hypertension in a double blind controlled study.
J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29 (Suppl. 2): S26-30.
54. Barbagallo M, Sangiorgi G. Efficacy and to lerability of lercanidipine 56. Leonetti G, Magnani B, Pessina AC et al. Tolerability of longterm in monotherapy in elderly patients with isolated systolic hypertension. treatment with lercanidipine versus amlodipine and lacidipine in Aging Clin Exp Res 2000; 12 (5): 375-9. elderly hypertensives. Am J Hypertens 2002; 15 (11): 932-40.
55. Acanfora D, Gheorgiade M, Rotiroti D et al. Acute dose-response, 57. Borghi C, Prandin MG, Dormi A et al. Improved to lerability of the double-blind, placebo-controlled pilot study of lercanidipine in patients dihydropyridine calcium-channel antagonist lercanidipine: the with angina pectoris. Curr Ther Res 2000; 61:255-65. lercanidipine challen getrial. Blood Press 2003; 12 (Suppl. 1): 1-8.
Гендерные различия эффективности гипотензивной терапии: лозартан и эналаприл
Е.И.Тарловская1, Д.А.Суворова1, А.А.Соболев2
1ГОУ ВПО Кировская государственная медицинская академия Минздрава РФ; 2Городская клиническая больница №7, Киров
Резюме
Цель - определить гендерные различия в эффективности гипотензивной терапии: лозартан против эналаприла. Материалы и методы. Открытое контролируемое перекрестное исследование в параллельных группах проводилось в течение 3 мес. Обследованы 120 пациентов 20-45 лет с гипертонией 1 и 2-й степени (группы 1А и 1Б по 30мужчин и группы 2А и 2Б по 30 женщин). В первые 6 нед пациенты групп 1А и 2А принимали эналаприл 5-20 мг, а 1Б, 2Б - лозартан 50-100 мг. Затем происходила перекрестная смена терапии.
Результаты. У женщин, начинающих лечение, систолическое артериальное давление (САД) больше снижалось на лозартане, чем на эналаприле (18,2+5,4% против 15,2+4,3%, р=0,02), а у женщин, продолжающих лечение, различий не было. У женщин, начинающих лечение, САД больше снижалось, чем у мужчин на лозартане (18,2+5,4% против 14,6+4,6%, р=0,007). У женщин в целом САД больше, чем у мужчин, снижалось на лозартане (17,1+5,1% против 14,6+4,1%, р=0,008). У обоих полов наблюдалась положительная корреляция САД и микроальбуминурии. У женщин отмечена положительная корреляция САД и фолликулстимулирующего гормона (фСг), у мужчин корреляция САД и общего тестостерона отсутствовала.
Заключение. Антигипертензивный эффект лозартана выше у женщин 20-45 лет, чем у мужчин. Лозартан эффективнее у женщин 20-45 лет в качестве стартовой терапии, чем эналаприл. Лозартан и эналаприл оказались одинаково эффективными у женщин, продолжающих терапию. У обоих полов выявлена взаимосвязь САД и микроальбуминурии. У женщин обнаружена корреляция САД и ФСГ.
Ключевые слова: артериальная гипертония, эналаприл, лозартан, фолликулстимулирующий гормон, микроальбуминурия, тестостерон.
Gender differences in efficiency of hypotensive therapy: losartan against enalapril
Yel.Tarlovskaya, DASuvorova, AASobolev
Summary
Aim - to investigate gender differences in hypotensive therapy: losartan against enalapril.
Materials and methods. 3 months have been spent for open, controllable, cross-over research in parallel groups. 120 patients (20-45years) with grade 1 and 2 hypertension were surveyed. Patients were divided into 4 groups: groups 1A, 1B were included on 30 men; 2A, 2B - 30 women. 1A, 2A took enalapril 5-20 mg; 1B, 2B took losartan 50-100 mg. Therefore was a cross-over change of therapy.
Results. Systolic blood pressure (SBP) of women who had started treatment in a greater degree decreased on losartan against enalapril (18,2+5,4% vs 15,2+43%, р=0,02), but SBP of women who had continued treatment didn't differ. SBP of women who had started treatment in a greater degree decreased on losartan than men (18,2+5,4% vs 14,6+4,6%, р=0,007). SBP of women in a greater degree decreased on losartan than men (17,1+5,1% vs 14,6+4,1%,р=0,008). Both sexes have positive relations SBP and microalbuminuria. Women have correlation SBP and follicle-stimulating hormone (FSH). Men don't have correlation SBP and testosterone.
Conclusion. Losartan is more effective for women 20-45years than men. Losartan is more effective as starting therapy then enalapril for women 20-45years. Losartan and enalapril as hypotensive therapy for women who had continued treatment didn't differ. Both sexes have relations between SBP and microalbuminuria. Women have correlation between SBP and FSH. Key words: hypertension, enalapril, losartan, FSH, microalbuminuria, testosterone.
Сведения об авторах
Тарловская Екатерина Иосифовна - д-р мед. наук, проф. каф. госпитальной терапии ГОУ ВПО КГМА Минздрава РФ Суворова Дарья Александровна - аспирант каф. госпитальной терапии ГОУ вПо КГМА Минздрава РФ. E-mail: darya15@list.ru
Соболев Александр Анатольевич - гл. врач кировской городской больницы №7
Артериальная гипертония (АГ) - важнейший фактор общил, что при назначении блокаторов рецепторов ангио-риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), тензина II (БРА) у женщин показатели смертности оказа-главным образом определяющих высокую смерт- лись значительно ниже, чем при приеме ингибиторов ан-ность в нашей стране [1]. Среди населения России старше гиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), которые яв-20 лет стандартизованная по возрасту распространен- ляются стандартом лечения СН у пациентов с АГ [7]. Эти ность АГ составляет 39% у мужчин и 41% - у женщин [2]. данные позволяют предположить, что и в отношении ги-В последние годы вызывают интерес гендерные аспек- потензивного эффекта возможны гендерные различия ты этой проблемы. Установлено, что повышение АД у мо- между БРА и ИАПФ. В связи с этим целью настоящего иссле-лодых ассоциируется с увеличением риска смерти от ССЗ дования стало изучение гендерных различий в эффектив-в зрелом возрасте [3]. Но если последние десятилетия ности гипотензивной терапии эналаприлом в сравнении с прошлого века показали стойкую тенденцию снижения лозартаном. частоты смерти от ССЗ среди мужчин, то у женщин, наоборот, выявлен рост заболеваемости и смертности от Материалы и методы исследования ишемической болезни сердца (ИБС) и осложнений АГ [4]. Протокол и дизайн исследования были рассмотрены Данные, полученные в исследованиях на мужчинах, не и утверждены на заседании Локального этического ко-могут быть автоматически перенесены на женщин [5]. митета Кировской ГМА. Открытое контролируемое пеВ 2007 г. в Вашингтоне состоялась 11-я ежегодная встре- рекрестное исследование в параллельных группах проча Американского общества сердечной недостаточности водилось в течение 3 мес. Обследованы 120 пациентов в (СН). В своем докладе J.Ghali из Уэйнского университета со- возрасте 20-45 лет с АГ 1 и 2-й степени, разделенные на
