CC BY
8ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ СООБЩЕСТВО/ПРАКТИКА
Развитие лактатацидоза у ребенка с сахарным диабетом способствовало диагностике синдрома Кернса-Сейра The development of lactate acidosis a child with diabetes contributed to the diagnosis of the Kearns Sayre syndrome
А.В. Кияев12, К.А. Александров1, И.Г. Гайсин1, Л.Г. Черных1, Н.В. Никитина3
1 ГУЗ «Областная детская клиническая больница №1»
(главный врач - к.м.н., заслуженный врач РФ С.Н. Боярский);
2 ГОУВПО «Уральская государственная медицинская академия» (ректор - профессор, д.м.н. С.М. Кутепов);
3 Свердловский областной центр планирования семьи и репродукции, г. Екатеринбург (директор - Е.Б. Николаева).
Kearns Sayre syndrome (KSS) refers to the mitochondrial disorders.
It can be recognized by combination of several symptoms, such as progressive external ophthalmoplegia, pigmentary retinopathy and cardiomyopathy, including irregular heartbeat and AV blocks. KSS is often associated with endocrinopathies and diabetes mellitus in 10% cases.
We reported the disease of a child, 17 years old, with KSS. Only the development of lactate acidosis allowed to pool all clinical symptoms demonstrated damage of various organs in a single nosological form - Kearns-Sayre syndrome. DNA analysis identified a large mitochondrial DNA (mtDNA) deletion and these findings confirmed the diagnosis. So we wanted to emphasize the problems of diagnostics these subtypes of mitochondrial diabetes by reporting this clinical case.
Keywords: Kearns-Sayre syndrome, lactate acidosis, diabetes mellitus
Синдром Кернса-Сейра относится к митохондриальным заболеваниям и характеризуется классической триадой признаков: прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментная ретинопатия, кардиомиопатия с нарушением в проводящей системе вплоть до полной атриовентрикулярной блокады. При данной форме митохондриальной болезни (МБ) эндокринные нарушения выявляются наиболее часто, а сахарный диабет диагностируется в 10% случаев.
В этой статье мы представляем случай синдрома Кернса-Сейра, диагностированный у ребенка в 17-летнем возрасте. При этом развитие лактатацидоза явилось недостающим «диагностическим звеном», которое позволило объединить клинические проявления со стороны различных органов в единую нозологическую форму - синдром Кернса-Сейра.
Ключевые слова: синдром Кернса-Сейра, лактатацидоз, сахарный диабет.
ВВЕДЕНИЕ
В течение последних двадцати лет в медицине интенсивно развивается так называемое «метаболическое» направление, ставящее своей целью теоретический и прикладной анализ наследственных болезней обмена веществ [1]. Считается, что в структуре наследственных болезней обмена веществ доля митохондриальных заболеваний составляет около 20% (дефекты дыхательной цепи митохондрий - 12%, дефекты митохондриального в-окисления -8%) [2]. Митохондриальные болезни (МБ) - гетерогенная группа наследственных заболеваний, обусловленная генетическими, биохимическими и структурно-функциональными дефектами митохондрий с нарушением тканевого дыхания [2,3]. Число описаний различных форм МБ растет с каждым годом. По последним данным, совокупная частота наследственных болезней, связанных с мутациями митохондриальной ДНК, достаточно широко варьирует и может составлять от 1:5000-10000 до 4:100000 новорожденных [3]. Поздняя диагностика МБ обусловлена гетерогенностью и неспеци-фичностью клинических проявлений. Нарушения со стороны эндокринной системы при МБ могут быть представлены соматотропной недостаточностью, гипогонадиз-мом, сахарным диабетом, ги-попаратиреозом, нарушениями адреналового обмена. В настоящее время нет точных данных о распространенности сахарного диабета при МБ, а частота выявляемости зависит от конкретного синдрома. Трудность диагностики митохондриального диабета заключается в несоответствии клинических проявлений и лабораторных данных
[4]. Среди МБ, которые наиболее часто встречаются в детском возрасте, сахарный диабет встречается при следующих нозологических формах: синдром MELAS, синдром Пирсона и синдром Кернса-Сейра (КСС).
В 1946 г. Kearns впервые описал заболевание и представил характерную триаду признаков: прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментная ретинопатия, кардиомиопатия с нарушением в проводящей системе вплоть до полной атриовентрикулярной блокады. Позднее более детальное изучение этого заболевания принадлежит Сейру, в связи с чем с 1956 г. этот симптомоком-плекс получил название синдрома Кернса - Сейра [5,6].
Учитывая вышесказанное, нам показалось интересным представить случай синдрома Кернса-Сейра, диагностированный у ребенка в 17-летнем возрасте.
ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ
Больной Г. впервые консультирован эндокринологом по поводу отставания в росте в 3 года. В 6-летнем возрасте отмечается прогрессирующее отставание в физическом развитии (SDS роста - 2,9). Взят на учет эндокринологом с диагнозом: Соматогенная за-
держка физического развития. Гипохромная анемия. Миотонический синдром.
Задержка психомоторного развития.
В 10 лет выявлена нейро-сенсорная тугоухость I степени. Появились жалобы на непереносимость физиче-
ских нагрузок. В 11 лет отмечают прогрессирующее ухудшение зрения и слуха. К 12 годам ребенок уже значительно отстает в физическом развитии (SDS роста - 3,5). Консультирован генетиком:
ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ СООБЩЕСТВО/ПРАКТИКА
болезни
Прогноз и тяжесть КСС также зависит от возраста манифестации первых признаков болезни: чем раньше возникает болезнь, тем неблагоприятней прогноз
синдром Нунан, данных за митохондриальную патологию нет. В 13 лет на ЭКГ выявлена блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. В 14 лет выявлена атрофия зрительного нерва и птоз II степени обоих глаз. При неврологическом обследовании выявлена кортикальная атрофия I степени и задержка психоречевого развития, миопа-тический синдром. В 15 лет прогрессирует неврологическая симптоматика и нейро-сенсорная тугоухость (до III степени). Появляются жалобы на обморочные состояния. На ЭКГ были выявлены прогрессирующие изменения со стороны проводящей системы сердца с развитием полной атриовентрикулярной блокады. В этом же году произошла остановка сердца, и в неотложном порядке установлен кардиостимулятор. В 16 лет был госпитализирован в эндокринологическое отделение для исключения дефицита гормона роста (SDS роста: -5,5; отставание костного возраста на 4 года; темпы роста - менее 4 см в год). По результатам стимуляционной пробы с клофелином (0,39 -1,52 - 0,98 - 0,41 - 0,38 нг/ мл), верифицирована соматотропная недостаточность и был назначен гормон роста в суточной дозе 0,03 мг/ кг. Учитывая прогрессирование неврологической симптоматики и нарушений со стороны проводящей системы сердца, было высказано предположение о митохондриальной
однако диагноз не был подтвержден.
В 17 лет при плановом обследовании выявлена гипергликемия от 7 до 11 ммоль/л, при этом каких-либо диабетических жалоб не было. Повторно госпитализирован в эндокринологическое отделение с диагнозом: сахарный диабет лекарственного происхождения. Соматотропная недостаточность. При поступлении было проведено следующее обследование: гликемия в течение суток от 7,9 до 10,6 ммоль/л, НЬА1с - 6,7%, С-пептид 0,91 нг/мл (0,5-3,2 нг/мл), ИРИ 4,11 мМЕ/л (2,025,0 мМЕ/л). На основании этих данных верифицирован диагноз сахарного диабета. Учитывая клинико-лабораторные показатели, было принято решение о назначении медикаментозного лечения - метформин в суточной дозе 1000 мг на фоне диетотерапии. На фоне проводимого лечения была достигнута компенсация углеводного обмена, гликемия от 5,4 до 8,7 ммоль/л. Однако на 5 сутки проводимой терапии у ребенка произошло ухудшение состояния (нарушение сознания до сопора, шумное, учащенное дыхание Куссмауля, головокружение, артериальная гипотония). На основании клинических проявлений был заподозрен и подтвержден лактатацидоз. Показатели рН - 7,02; ВЕ - 26 ммоль/л, лактат - 12,6 ммоль/л (1,01,7 ммоль/л). Развитие лак-татацидоза позволило переоценить комплекс имевшихся у больного разнообразных кинических проявлений и заподозрить митохондриальное заболевание: МЕЬАБ - синдром, синдром Кернса-Сейра.
Учитывая тяжесть состояния, нарушение сознания, ребенок был переведен в отделение реанимации для
проведения интенсивной терапии. По рекомендации невролога к проводимой инфу-зионной терапии (глюкозосолевые растворы, гидрокарбонат натрия) был добавлен метаболический препарат -L-карнитина гидрохлорид, внутривенно, в суточной дозе 1000 мг. На фоне проводимой интенсивной и метаболической терапии в течение 3 дней состояние ребенка стабилизировалось, произошла компенсация показателей углеводного обмена. Необходимо отметить тот факт, что при наблюдении за ребенком в течение 6 месяцев после выписки из стационара показатели углеводного обмена (гликемия, НЬА1с) оставались нормальными.
В результате проведения молекулярно-генетического обследования как основного метода диагностики была выявлена крупная делеция мтДНК размером 4977 н.п., которая характерна для следующих форм МБ: наружная прогрессирующая офтальмоплегия, синдром Кернса-Сейра и синдром Пирсона. Однако, учитывая клиникоанамнестические данные и результаты лабораторно-инструментальных методов диагностики, установлен диагноз Кернса-Сейра.
ОБСУЖДЕНИЕ
В доступной нам литературе удалось найти описание одного случая сочетания синдрома Кернса-Сейра (КСС) и сахарного диабета (СД), причем СД явился первым проявлением заболевания, а нарушения со стороны проводящей системы сердца были минимальны [4]. Вместе с тем, по литературным данным, частота развития сахарного диабета при КСС может достигать 10%, а в половине случаев имеется инсулинопотребность
[5]. Интересен и тот факт, что СД при КСС чаще всего протекает бессимптомно. Описаны случаи развития сахарного диабета и при других формах МБ. Считается, что достаточно часто СД встречается при синдроме МЕЬАБ и синдроме Пирсона (ПС). По мнению зарубежных авторов, развитие сахарного диабета при МБ носит вторичный характер [7], а в его патогенезе основную роль отводят нарушениям процессов окислительного фосфорилирования и внутриклеточного производства АТФ [8]. Митохондриальная дисфункция приводит к снижению выработки инсулина в-клетками, так как этот процесс обусловлен работой К+АТФ-каналов. Нормальные значения С-пептида и ИРИ в нашем случае подтверждают сохранение остаточной секреторной функции поджелудочной железы, а наличие гипергликемии - о в-клеточной дисфункции.
Учитывая схожесть клинических проявлений при различных вариантах МБ, основную роль в дифференциальной диагностике отводят молекулярно-генетическому исследованию. В нашем случае была выявлена крупная делеция мтДНК, характерная для КСС. Отсутствие мутации участка A3243G исключает синдром МЕЬАБ. Существует предположение, что КСС и ПС являются различными фенотипическими проявлениями одного и того же дефекта мтДНК [6,9]. Необходимо отметить, что основным дифференциальным клиническим признаком при КСС, в отличие от синдрома МЕЬАБ, считается полное поражение сетчатки, включая периферию [4]. Степень выраженности и вариабельность клинических проявлений зависит от содержания мутантной мтДНК
профессиональное сообщество/практика
ЛИТЕРАТУРА
1. Захарова Е.Ю., Повалко Н.Б., Цыганкова П.Г. Особенности ДНК-диагностики болезней дыхательной цепи митохондрий / Медицинская генетика.. 2007. №5. С. 38-43.
2. Lynette Gillis M.D. Diagnosis and management of mitochondrial diseases / Pediatric Clinic of North America. 2000. Vol. 49. N. 1. P. 203-219.
3. Laloi-Michelin М., Viralli М., Jardel С. et al. Kearns Sayre syndrome: an unusual form mitochondrial diabetes / Diabetes Metab. 2006. N. 32. P. 182-186.
4. Marin-Garcia J., Goldenthal M.J., Flores-Sarnat L., Sarnat H.B. Severe mitochondrial cytopathy with complete A-V block, PEO, and mtDNA deletions / Pediatr. Neurol. 2002. N. 2. P. 213-6.
5. Poulton J., O’Rahilly S., Morten K.J., Clarck A. Mitochondrial DNA, diabetes and pancreatic pathology in Kearns-Sayre syndrome / Diabetologia. 1995. N. 38. P. 868-871.
6. Ashcroft E., Ashcroft S.
Mechanism of insulin secretion. In: Ashcroft E, Ashcroft S (eds). Insulin: molecular biology
to pathology.1992. Oxford
University Press Oxford: 97150.
7. Kearns T.P., Sayre G.P.
Retinitis pigmentosa,
external ophtalmoplegia and complete heart block / Arch. Ophthalmology. 1958. N. 60. P. 280-9.
8. Пузырев В.П., Степанов ВА. Патологическая анатомия генома человека / Наука. Сибирское предприятие РАН. 1997. C. 114-116.
9. Harvey J.N., Barnett D.
Endocrine dysfunction in Kearns-Sayre syndrome / Clin. Endocrinol. 1992. N. 37. P. 97103.
10. Boles R.G., Roe T., Senadheera D., Mahnovski V., Wong L.J. Mitochondrial DNA deletion with Kearns Sayre syndrome in a child with Addison disease / Eur. J. Pediatr. 1998. N. 157. P. 643-7.
в тканях (гетероплазии) [2,3,6,9]. Прогноз и тяжесть КСС так же зависит от возраста манифестации первых признаков болезни: чем раньше возникает болезнь, тем неблагоприятней прогноз.
Кроме СД при КСС встречаются и другие эндокринные нарушения - соматотропная недостаточность (37%), ги-погонадизм (20%), гипопа-ратиреоз (7-8%), заболевания щитовидной железы (3%) [10]. Описан один случай сочетания КСС и хронической
надпочечниковой недостаточности [11]. У нашего пациента в результате проведения стимуляционных проб была верифицирована соматотропная недостаточность.
В заключении необходимо отметить, что только развитие лактатацидоза как недостающего «диагностического звена» позволило объединить имеющиеся у ребенка клинические проявления со стороны различных органов в единую нозологическую форму -синдром Кернса-Сейра. Ш
