CC BY
352
Н.В. Пизова
Кафедра нервных болезней с курсами нейрохирургии и медицинской генетики ГБОУВПО «Ярославская государственная медицинская академия»
Инсульты при митохондриальных заболеваниях
Предполагается, что митохондриальные болезни могут выявляться в 22—33% случаев криптогенных инсультов у лиц молодого возраста. Частота митохондриальных заболеваний у пациентов с инсультами неизвестна, по некоторым сведениям, она составляет от 0,8 до 7,2%.
Представлены данные о распространенности, патогенезе, клинических проявлениях митохондриальных заболеваний: синдрома MELAS (митохондриальная энцефаломиопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами), синдрома MERRF (миоклонус-эпилепсия и инфаркт мозга, RRF-волокна), синдрома Кернса—Сейра (спорадическая мультисистемная
митохондриальная патология).
Ключевые слова: инсульт, митохондриальные заболевания.
Контакты: Наталия Вячеславовна Пизова[email protected]
Strokes in mitochondrial diseases N.V. Pizova
Department of Nervous System Diseases with Courses of Neurosurgery and Medical Genetics, Yaroslavl State Medical Academy
It is suggested that mitochondrial diseases might be identified in 22—33% of cryptogenic stroke cases in young subjects. The incidence of mitochondrial disorders in patients with stroke is unknown; it is 0.8 to 7.2% according to the data of some authors.
The paper gives data on the prevalence, pathogenesis, and clinical manifestations of mitochondrial diseases, such as mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like syndrome (MELAS) and insulin-like episodes; myoclonic epilepsy and ragged-red fibers (MERRF) syndrome, and Kearns-Sayre syndrome (sporadic multisystem mitochondrial pathology).
Key words: stroke, mitochondrial diseases.
Contact: Natalia Vyacheslavovna Pizova [email protected]
Частота митохондриальных заболеваний у пациентов с инсультами неизвестна [1, 2]. По данным некоторых авторов [3], она составляет 7,2% в выборках, включающих лиц моложе 19 лет. Другие авторы [4] приводят частоту около 0,8% в выборках, в которые вошли женщины 15—45 лет. У пациентов с инфарктом в затылочной доле она была выше (до 10%), вероятно, потому, что митохондриальные заболевания поражают преимущественно эту область. Так, К. М^ашаа и соавт. [5] обнаружили мутацию Л32430 у 2 (6%) из 38 пациентов 18—45 лет с инфарктом в затылочной доле. Е. Martinez-Femandez и соавт. [6] предположили, что митохондриальные болезни могут выявляться в 22—33% случаев при криптогенных инсультах у лиц молодого возраста.
Синдром MELAS — митохондриальная энцефаломиопатия с лактат-ацидозом и инсультоподобными эпизодами. Это малоизвестная, плохо диагностируемая патология, истинная распространенность которой неизвестна. В отдельную нозологическую форму синдром MELAS был выделен S. Рау1аЫ8 и соавт. в 1984 г. [7]. Частота его не установлена, но к настоящему времени опубликовано более 120 наблюдений.
Этот синдром является генетически детерминированным и относится к группе митохондриальных болезней, связанных с точковыми мутациями митохондриальной ДНК. В настоящее время установлена локализация не-
скольких точковых мутаций, с которыми ассоциирован синдром МЕ^8. Более чем у 80% больных с синдромом МЕ^8 имеется ассоциация с мутацией гена tRNALш <пт, включая 3243А > О [8], 3251А > О [9], 3252Т > С [10] и 3271Т > С [11]. Несколько позднее описали мутацию 9957Т > С [12]. Мутация в гене ND5 наиболее часто выявляется при «перекрестных» фенотипах, включая МЕ^8, MERRF и синдром Ли [13—15]. Сейчас это вторая по частоте мутация после мутации в гене tRNALm<пт) при МЕ^8.
Патогенез инсультоподобных эпизодов при данном заболевании дискутируется [16]. Предполагают, что инсультоподобные эпизоды развиваются вследствие недостатка энергии из-за митохондриальной дисфункции в нервной ткани [17] или в результате «митохондриальной ангиопатии» как проявление митохондриальной дисфункции в мелких церебральных сосудах (ишемическая гипотеза) [18]. Хронический лактат-ацидоз при МЕ^8 может также способствовать ускорению нейронального повреждения [19].
Наследуется синдром по материнской линии (митохондриальное, цитоплазматическое наследование). Наследственный анамнез заболевания выявляется у 23%, в то время как у 86% пациентов с моносимптомным или бессимптомным течением синдром идентифицируют только по результатам мышечной биопсии или молекулярного исследования
Таблица 1. Клинические проявления синдрома MELAS (n=110)
Симптомы/синдромы %
Главные:
непереносимость физических нагрузок 100
начало в возрасте моложе 40 лет 99
инсульт 99
судороги 96
«рваные» красные волокна 95
лактат-ацидоз 94
Частые:
нормальное раннее развитие 90
деменция 90
слабость в конечностях 89
гемипарез 83
низкорослость 82
гемианопсия 79
головная боль 77
тошнота, рвота 77
начало в возрасте до 20 лет 76
потеря слуха 75
неспособность к обучению 60
уровень белка в ликворе >45 мг/дл 52
Другие:
кальцификация базальных ганглиев 45
наследственный характер 44
миоклонус 38
мозжечковые симптомы 33
эпизодические коматозные состояния 20
атрофия зрительных нервов 20
застойная сердечная недостаточность 18
пигментная ретинопатия 16
синдром Вольфа—Паркинсона—Уайта 14
прогрессирующая наружная офтальмоплегия 13
нарушение сердечной проводимости 6
сахарный диабет 5
[20, 21]. Повышение уровня лактата в сыворотке и частично в ликворе считается важным для диагностики, так как это отражает митохондриальную дисфункцию [19, 21—23].
Раннее начало заболевания является типичным и встречается у 90% пациентов [20. 21, 24]. Возраст начала заболевания — от 3 до 40 лет. При синдроме MELAS в первую очередь страдают органы и ткани с высокими энергетическими потребностями — мышечная и нервная системы, причем степень выраженности неврологических проявлений и миопатического синдрома значительно варьирует. Клинические симптомы также вариабельны [25]. Характерно прогрессирующее течение с вовлечением различных органов и тканей [26]: поджелудочной железы, сердца, органа зрения, печени и почек. Основные диагностические симптомы синдрома MELAS: непереносимость физических нагрузок, инсультоподобные эпизоды, судороги, «рваные» красные волокна в биоптатах мышечной ткани, лактат-ацидоз и дебют заболевания до 40 лет [24, 27, 28]. Эпизодическая головная боль с рвотой — также частый симптом. Судороги отмечаются у большинства (95%) пациентов [17, 21, 24]. Так, J.C. Chen и соавт. [12] наблюдали 20-летнего мужчину с острым началом билатеральной потери слуха, эпилептическими припадками и двумя инсультоподобными эпизодами, разрешившимися без последствий. При магнитнорезонансной томографии (МРТ) головного мозга у данного пациента регистрировался гиперинтенсивный сигнал в обе-
их височных долях, а в сыворотке был повышен уровень пирувата и лактата. Мышечная биопсия показала наличие «рваных» красных волокон, выявлена мутация гена A3243G. Похожий случай описали J.C. Matsumoto и соавт. [30]. M. Hirano и S.G. Pavlakis [24] представили частоту основных клинических проявлений у 110 пациентов с синдромом MELAS (табл. 1).
Характерная черта инсультоподобных эпизодов при синдроме MELAS — «задняя» локализация очагов поражения в головном мозге. Наиболее часто очаги располагаются в затылочной, теменной и височной долях [5], реже — в лобной доле, мозжечке или базальных ганглиях; нередко они бывают множественными [31, 32]. Часто повторные «инфаркты мозга» развиваются с интервалом в 1—3 мес в симметричных участках [33]. Эти очаги могут быть мелкими или крупными, одиночными или множественными, обычно они несимметричные и их локализация не соответствует зоне кровоснабжения [7, 21, 34]. Характерна флуктуация очагов, определяемая при МРТ. Поражение белого вещества представлено неспецифическими изменениями перивент-рикулярного белого вещества, может наблюдаться вовлечение мозолистого тела, остается сохранным глубокое белое вещество [35—38]. Избирательность локализации очаговых изменений обусловливает особенности очаговых неврологических симптомов (гемианопсия, сенсорная афазия, акалькулия, аграфия, оптико-пространственные нарушения, атаксия, изменения сознания). Инсульты могут разрешаться или длительно определяться в виде клинических и/или рентгенологических изменений.
По данным диффузионно-взвешенной МРТ отмечалось снижение коэффициента диффузии (apparent diffusion coefficients — ADCs) в результате цитотоксического отека в области инсульта. ADCs был нормальным [39] или повышенным [40, 41] в пораженных при инсультоподобных эпизодах областях головного мозга, однако описано также снижение ADCs [40]. В большинстве исследований показано повышение коэффициента диффузии в острую фазу инсультоподобных эпизодов, что является отличием этих эпизодов от ишемического инсульта [39, 42—47].
При гистопатологических исследованиях выявлено наличие спонгиоформной энцефалопатии, преимущественно корковой [48]. При исследовании серого вещества в зонах «инфарктов» установлено, что повреждение происходит скорее на клеточном уровне, нежели на сосудистом [49], но выявляются и сосудистые поражения [50].
Основные клинические проявления синдрома MELAS, по данным отечественной и зарубежной литературы [27, 51—56], включают в себя:
• инсультоподобные эпизоды, которые чаще проявляются гемианопсией, нарушениями речи и других высших корковых функций. Реже наблюдаются гемипарез, мозжечковые симптомы, эпилептические припадки, мигренеподобная головная боль с тошнотой и рвотой (нередко это первое проявление болезни), эпизоды комы, острые психозы. Особенность этих острых эпизодов, с одной стороны, — быстрый (от нескольких часов до нескольких недель) регресс симптомов, с другой — склонность к рецидивированию;
• другие проявления — миоклонии, задержка психического развития в детском возрасте, деменция в поздних стадиях заболевания, кальцификация базальных ганглиев, повышение содержания белка в ликворе (больше 0,450/00);
Таблица 2. Клинические проявления/симптомы при синдроме ИЕЯЯЕ (п=62)
Клинические проявления Частота симптомов
п %
Миоклонус
Эпилепсия
Нормальное раннее развитие
«Рваные» красные волокна
Потеря слуха
Лактат-ацидоз
Наследственный характер
Непереносимость физических нагрузок
Деменция
Невропатия
Низкорослость
Снижение восприятия
Атрофия зрительных нервов
Кардиомиопатия
Синдром Вольфа—Паркинсона—Уайта Пигментная ретинопатия Пирамидные симптомы Офтальмопарез Липоматоз
62/62
62/62
17/17
47/51
41/45
24/29
34/42
8/10
39/52
17/27
4/7
9/18
14/36
2/6
2/9
4/26
8/60
3/28
2/60
100
100
100
92
91
83
81
80
75
63
57
50
39
33
22
15
13
11
3
• очаги корково-подкорковой локализации, не соответствующие системе кровоснабжения какой-либо артерии, которые определяются при рентгеновской компьютерной томографии (КТ) или МРТ головного мозга;
• мышечная патология — непереносимость физических нагрузок (ухудшение самочувствия, миалгии), миопатический синдром (мышечная слабость, гипотрофия). При электромиографии определяются признаки поражения мышечной ткани, в био-птатах мышечной ткани — «рваные» красные волокна (при окраске три-хромом по Гомори);
• эндокринно-обменные нарушения — лактат-ацидоз (в крови и ликворе), низкорослость, кальцификация базальных ганглиев, выявляемые при КТ головного мозга, сахарный диабет, гипопаратиреоидизм;
• поражение периферической нервной системы — нейросенсорная тугоухость, нейропатии;
• патология сердца — кардиомио-патия, приводящая к сердечной недостаточности, синдром Вольфа—Паркинсона—Уайта, нарушения сердечной проводимости;
• глазные симптомы — атрофия зрительных нервов, пигментный ретинит, прогрессирующая наружная офтальмоплегия;
• различные формы почечной патологии — протеинурия, хроническая или острая почечная недостаточность;
• поражение печени и желудочно-кишечного тракта.
Синдром MERRF (миоклонус-эпилепсия и инфаркт мозга, RRF-волокна). Сочетание миоклонус-эпилепсии с «рваными» красными волокнами скелетных мышц обнаружили в 1973 г. Циарис и соавт., но в качестве синдрома МЕЯРБ эта патология была описана Фукухарой и соавт. в 1980 г В основе синдрома МЕЯЯБ лежит точковая мутация в позиции 8344 в гене лизиновой 1РНК. При этом снижается синтез белка, кодируемый митохондриальной ДНК, в первую очередь это касается субъединиц цитохромоксидазы. Заболевание наследуется по митохондриальному (материнскому) типу и примерно у 80% пациентов имеет наследственный характер [57].
Синдром МЕЯЯБ — мультисистемное заболевание с миоклонусом (часто он бывает первым симптомом) и последующим развитием генерализованных эпилептических припадков, атаксии, слабости и деменции. Обычно синдром возникает в детском возрасте, после нормального раннего развития. М. Шгапо и 8. Маиго [58] представили частоту основных симптомов у 62 пациентов (табл. 2).
При КТ выявляются множественные церебральные инфаркты, а при МРТ — атрофия и кальцификаты базальных ганглиев. Наряду с этим описаны двустороннее поражение скорлупы, атрофия ствола мозга и мозжечка. Имен-
но эти изменения и обусловливают основную неврологическую симптоматику при синдроме МЕЯЯБ [59, 60].
В биоптатах скелетных мышц обнаруживаются типичные «рваные» красные волокна, при ферментно-гистохимическом анализе — недостаточность цитохром с-оксидазы, при электронной микроскопии — увеличение размеров митохондрий, их деформация, липидные включения [1], однако «рваные» красные волокна могут не определяться [61].
Синдром Кернса—Сейра — спорадическая мультиси-стемная митохондриальная патология. В 1946 г. Т Кеагп впервые описал заболевание с характерным клиническим симптомокомплексом: прогрессирующая наружная офтальмоплегия, пигментная ретинопатия, кардиомиопатия с нарушением проводящей системы и развитием полной атриовентрикулярной блокады [62]. Более детально это заболевание изучил Сейр, и в дальнейшем этот симптомокомплекс получил называние «синдром Кернса—Сейра». Пониманию природы синдрома способствовали молекулярно-генетические исследования и обнаружение мутаций митохондриальной ДНК [63—65]. При синдроме Кернса—Сейра идентифицировано несколько типов мутаций мтДНК: крупные перестройки мтДНК — «общая делеция» (г-мутации), точковые мутации мтДНК—тРНК (вуп-мутации), а также дуплекция мтДНК [63, 66—69]. Впервые гистохимические и ультра-
структурные изменения мышечных волокон в виде феномена «рваных» красных волокон (RRF), являющегося важным критерием митохондриальной патологии, при синдроме Кернса—Сейра были обнаружены в 1972 г. W. Olson и соавт. [70]. Эти находки позволили отнести синдром Кернса—Сейра к группе митохондриальных болезней [70, 71].
Клиническая манифестация синдрома Кернса—Сейра относится ко 2-му или даже 3-му десятилетию жизни. Этот феномен объясняется тем, что суммарная функция митохондрий длительно может оставаться удовлетворительной. При этом чем раньше проявляется заболевание, тем более генерализованный характер и худший прогноз оно имеет. Диффузные патологические изменения в митохондриях различных органов и тканей объясняют мозаичность клинической картины с вовлечением различных органов и систем. Синдром характеризуется прогрессирующей наружной офтальмоплегией, пигментной дегенерацией сетчатки, дополнительно определяются блокада сердца, мозжечковые расстройства или повышение уровня белка в ликворе (около 100 мг%). Отмечаются задержка физического и полового развития, ихтиоз с очагами гиперпигментации, вальгусная девиация голеней и высокий свод стопы. Нарушения со стороны эндокринной системы — дефицит гормона роста, гипогонадизм, сахарный диабет, гипопаратиреоз, нарушение адреналового обмена [63, 66, 72—80].
Неврологические проявления синдрома Кернса—Сейра крайне вариабельны. Это миопатический синдром, пирамидная и экстрапирамидная симптоматика, мозжечковые нарушения, нейросенсорная глухота, снижение интеллекта. Mиопатический синдром при синдроме Кернса—Сейра практически не имеет специфических черт по сравнению с другими хроническими прогрессирующими офтальмоплегиче-скими миопатиями. Mышечная слабость в большинстве случаев становится отчетливой спустя несколько лет после возникновения птоза [81, 82]. Одним из самых частых симптомов является мозжечковая атаксия, характерен интенцион-ный тремор. У многих больных наблюдается умственная отсталость, однако степень снижения интеллекта варьирует от
умеренно выраженной до прогрессирующей деменции. Возможно поражение периферической нервной системы в виде периферической полиневропатии, нейросенсорной тугоухости [80]. Патогенез периферической полиневропатии связан с повышенным скоплением митохондрий и их ультраструк-турными изменениями в эндотелии, периоцитах и миоцитах различных сосудов как интрацеребрально, так и в эндонев-рии и эпиневрии периферических нервов [71].
Описаны случаи инфаркта мозга у больных с синдромом Кернса—Сейра [83]. C. Kosinski и соавт. [84] наблюдали 33-летнюю пациентку с офтальмоплегией, двусторонним птозом, атаксией, пигментным ретинитом и эпилепсией, которой она страдала с детства. Диагноз синдрома Кернса—Сейра был подтвержден биопсией в 17 лет. Позднее после имплантации пейсмекера по поводу брадиаритмии у пациентки развился левосторонний гемипарез вследствие правостороннего инфаркта в полосатом теле и внутренней капсуле. При дуплексном сканировании сонных артерий изменений не выявлено, при чреспищеводной эхокардио-графии обнаружен тромб в левом предсердии.
При МРТ головного мозга у взрослых больных наиболее часто обнаруживаются супратенториальная и инфратен-ториальная атрофия, а у детей — очаги в белом веществе и один или более очагов в стволе, базальных ганглиях и таламусе [37, 85].
Нередко может наблюдаться перекрестный синдром MERRF/MELAS [14, 86, 87] или прогрессировать наружная офтальмоплегия и ретинопатия, напоминающие синдром Кернса—Сейра [88].
Стратегия лечения митохондриальных заболеваний направлена на улучшение энергетического метаболизма клетки и включает назначение коэнзима Q или идебинона (нобен), препаратов янтарной кислоты, витаминов К и К, никотинами-да, рибофлавина, L-карнитина, антиоксидантов (мексидол, милдронат, витамины Е и С), корректоров лактат-ацидоза (димефосфон). Необходимо избегать использования препаратов, угнетающих функцию митохондрий (барбитураты, вальпроаты, глюкокортикоиды, статины) [26, 89—91].
ЛИТЕРАТУРА
1. Bogousslavsky J., Regli F. Ischemic stroke in adults younger than 30 years of age. Arch Neurol 1987;44:479-82.
2. Riikonen R., Santavuori P. Hereditary and acquired risk factors for childhood stroke. Neuropediatrics 1994;25:227-33.
3. Lanthier S., Carmant L., David M. et al. Stroke in children. Neurology 2000;54:371-8.
4. Henderson G.V., Kittner S.J., Johns D.R. An incidence study of stroke secondary to MELAS in the young. Neurology 1997;48:A403.
5. Majamaa K., Turkka J., Karppa M. et al. The common MELAS mutation A3243G in mitochondrial DNA among young patients with an occipital brain infarct. Neurology 1997;49:1331-4.
6. Martinez-Fernandez E., Gil-Peralta A., Garcia-Lozano R. et al. Mitochondrial disease and stroke. Stroke 2001;32:2507-10.
7. Pavlakis S.G., Phillips P.C., DiMauro S. et al. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes: a dis-
tinctive clinical syndrome. Ann Neurol 1984;16:481-8.
8. Goto Y., Nonaka I., Horai S. A mutation in the tRNA(Leu)(UUR) gene associated with the MELAS subgroup of mitochondrial encephalomyopathies. Nature 1990;348:651-3.
9. Sweeney M.G., Bundey S., Brockington M. et al. Mitochondrial myopathy associated with sudden death in young adults and a novel mutation in the mitochondrial DNA transfer RNA[Leu(UUR)] gene. Q J Med 1993;86:709-13.
10. Morten K.J., Cooper J.M., Brown G.K. et al. A new point mutation associated with mitochondrial encephalomyopathy. Hum Mol Genet 1993;2:2081-7.
11. Goto Y., Nonaka I., Horai S. A new mtDNA mutation associated with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episode (MELAS). Biochim Biophys Acta 1991;1097:238-40.
12. Manfredi G., Schon E.A., Moraes C.T. et al.
A new mutation associated with MELAS is located in a mitochondrial DNA polypeptide-coding gene. Neuromuscul Disord 1995;5:391-8.
13. Liolitsa D., Rahman S., Benton S. et al. Is the mitochondrial complex I ND5 gene a hotspot for MELAS causing mutations? Ann Neurol 2003;53:128-32.
14. Naini A.B., Lu J., Kaufmann P. et al. Novel mitochondrial DNA ND5 mutation in a patient with clinical features of MELAS and MERRF. Arch Neurol 2005;62:473-6.
15. Valentino M.L., Barboni P., Rengo C. et al. The 13042G^A/ND5 mutation in mtDNA is pathogenic and can be associated also with a prevalent ocular phenotype. J Med Genet 2006;43:e38.
17. Goto Y., Horai S., Matsuoka T. et al. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS): a correlative study of the clinical features and mitochondrial DNA mutation. Neurology
1992;42:545-50.
18. Ohama E., Ohara S., Ikuta F. et al. Mitochondrial angiopathy in cerebral blood vessels of mitochondrial encephalomyopathy. Acta Neuropathol 1987;74:226-33.
19. Kaufmann P., Shungu D.C., Sano M.C. et al. Cerebral lactic acidosis correlates with neurological impairment in MELAS. Neurology 2004;62:1297-302.
20. Ciafaloni E., Ricci E., Shanske S. et al. MELAS: clinical features, biochemistry, and molecular genetics. Ann Neurol 1992;31:391-8.
21. Hirano M., Ricci E., Koenigsberger M.R. et al. MELAS: an original case and clinical criteria for diagnosis. Neuromuscul Disord 1992;2:125-35.
22. Finsterer J. Central nervous system manifestations of mitochondrial disorders. Acta Neurol Scand 2006;114:217-38.
23. Marie S.K.N., Goto Y., Passos-Bueno M.R. et al. A Caucasian family with the 3271 mutation in mitochondrial DNA. Biochem Med Metab Biol 1994;52:136-9.
24. Hirano M., Pavlakis S.G. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes (MELAS): current concepts. J Child Neurol 1994;9:4-13.
25. Schmiedel J., Jackson S., Schafer J. et al. Mitochondrial cytopathies. J Neurol 2003;250:267-77.
26. Napolitano A., Salvetti S., Vista M. et al. Long-term treatment with idebenone and riboflavin in a patient with MELAS. Neurol Sci 2000;21:S981-S982.
27. Яхно Н.Н., Помытко Н.П.,
Нечкина Н.П. и др. Случай синдрома MELAS. Неврол журн 1998;5:14.
28. Sciacco M., Prelle A., Comi G.P. et al. Retrospective study of a large population of patients affected with mitochondrial disorders: clinical, morphological and molecular genetic evaluation. J Neurol 2001;248:778.
29. Chen J.C., Tsai T.C., Liu C.S. et al. Acute hearing loss in a patient with mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS). Acta Neurol Taiwan 2007;16(3):168—72.
30. Matsumoto J.C., Saver J.L., Brennan K.C. et al. Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke (MELAS). Rev Neurol Dis 2005;2(1):30-4.
31. Chinnery P.F., Howell N., Lightowlers R.N. et al. Molecular pathology of MELAS and MERRF. The relationship between mutation load and clinical phenotypes. Brain 1997;120:1713-21.
32. De Vries D., de Wijs I., Ruitenbeek W. et al. Extreme variability of clinical for the mitochondrial A3243G mutation. J Neurol Sci 1994;124:77-82.
33. Su W.Y. et al. Chang Gung Med J 2003;26:199.
34. Thambisetty M., Newman N.J. Diagnosis and management of MELAS. Expert Rev Mol Diagn 2004;4(5):631-44.
35. Apostolova L.G., White M., Moore S.A. et al. Deep white matter pathologic features in
watershed regions. A novel pattern of central nervous system involvement in MELAS. Arch Neurol 2005;62:1154-6.
36. Castillo M., Kwock L., Green C. MELAS syndrome: imaging and proton MR spectroscopic findings. AJNR Am J Neuroradiol 1995;16:233-9.
37. Lerman-Sagie T., Leshinsky-Silver E., Watemberg N. et al. White matter involvement in mitochondrial diseases. Mol Genet Metab 2005;84:127-36.
38. Matthews P.M., Andermann F., Silver K. et al. Proton MR spectroscopy characterization of differences in regional brain metabolic abnormalities in mitochondrial encephalomyopathies. Neurology 1993;43:2484-90.
39. Yonemura K., Hasegawa Y., Kimura K. et al. Diffusion-weighted imaging in a case of mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and strokelike episodes. AJNR 2001;22:269-72.
40. Dickerson B.C., Holtzman D., Grant E. et al. Case 36-2005: a 61-year-old woman with seizure, disturbed gait, and altered mental status. NEJM 2005;353:2271-80.
41. Shoffner J.M. Mitochondrial myopathy diagnosis. Neurol Clin 2000;18:105-23.
42. Bi W.L., Baehring J.M., Lesser R.L. Evolution of brain imaging abnormalities in mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes. J Neuroophthalmol 2006;26:251-6.
43. Jian-Ren L. Precipitation of stroke-like event by chickenpox in a child with MELAS syndrome. Neurol India 2005;53:323-5.
44. Mizrachi I.B., Gomez-Hassan D.,
Blaivas M. et al. Pitfalls in the diagnosis of mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes. J Neuroophthalmol 2006;26:38-43.
45. Ohshita T., Oka M., Imon Y. et al. Serial diffusion-weighted imaging in MELAS. Neuroradiology 2000;42:651-6.
46. Oppenheim C., Galanaud D., Samson Y. et al. Can diffusion weighted magnetic resonance imaging help differentiate stroke from strokelike events in MELAS? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:248-50.
47. Wang X.Y., Noguchi K., Takashima S. et al. Serial diffusion-weighted imaging in a patient with MELAS and presumed cytotoxic oedema. Neuroradiology 2003;45:640-3.
48. Sparaco M., Bonilla E., Di Mauro S. et al. Neuropathology of mitochondrial encephalomyopathies due to mitochondrial DNA defects. J Neuropathol Exp Neurol 1993;52:1-10.
48. Yoneda M., Maeda M., Kimura H. et al. Vasogenic edema on MELAS: a serial study with diffusion-weighted MR imaging. Neurology 1999;53:2182-4.
49. Sue C.M., Crimmins D.S., Soo Y.S. et al. Neuroradiological features of six kindreds with MELAS tRNA(Leu) A2343G point mutation: implications for pathogenesis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65:233-40.
50. Betts J., Jaros E., Perry R.H. et al.
Molecular neuropathology of MELAS: level of heteroplasmy in individual neurones and evidence of extensive vascular involvement. Neuropathol Appl Neurobiol 2006;32:359-73.
51. Князев Ю.А., Краснопольская К.Д., Мытникова Е.А. и др. Митохондриальные болезни. Вест РАМН 2000;7:46.
52. Наследственные болезни нервной системы. Под ред. Ю.Е. Вельтищева, П.А. Темина. М., 1998;346—471.
53. Ban S., Mori N., Saito K. et al. An autopsy case of mitochondrial encephalomyopathy (MELAS) with special reference to extra-neuromuscular abnormalities. Acta Pathol Jpn 1992;42:818-25.
54. Iizuka T., Sakai F., Kan S. et al. Slowly progressive spread of the stroke-like lesions in MELAS. Neurology 2003;61:1238-44.
55. Karppa M., Syrajala P., Tolonen U. et al. Peripheral neuropathy in patients with the 3243A. J Neurol 2003;250:216-21.
56. Suzuki T., Fujino T., Sugiyama M. et al. A case of mitochondrial encephalomyopathy (MELAS). Nippon Jinzo Gakkai Shi 1996;38:109-14.
57. Molnar M.J., Perenyi J., Siska E. et al. The typical MERRF (A8344G) mutation of the mitochondrial DNA associated with depressive mood disorders. J Neurol 2009;256:264-5.
58. Hirano M., DiMauro S. Clinical features of mitochondrial myopathies and encephalomy-opathies. In: R.J.M. Lane (ed) Handbook of Muscle Disease. New York: Marcel Dekker, 1996;479-504.
59. Ito S., Shirai W., Asahina M. et al. Clinical and brain MR imaging features focusing on the brain stem and cerebellum in patients with myoclonic epilepsy with ragged-red fibers due to mitochondrial A8344G mutation. AJNR 2008;29:392-5.
60. Orcesi S., Gorni K., Termine C. et al. Bilateral putaminal necrosis associated with the mitochondrial DNA A8344G myoclonus epilepsy with ragged red fibers (MERRF) mutation: an infantile case. J Child Neurol 2006;21:79-82.
61. Mancuso M., Petrozzi L., Filosto M. et al. MERRF syndrome without ragged-red fibers: the need for molecular diagnosis. Biochem Biophys Res Commun 2007;354:1058-60.
62. Kearns T., Sayre G. Retinitis pigmentosa, external ophthalmoplegia and complete heart block: unusual syndrome with histologic study in one of two cases. Arch Ophtalmol 1958;60:280-9.
63. Boles R.G., Roe T., Senadheera D. et al. Mitochondrial DNA deletion with Kearns-Sayre syndrome in a child with Addison disease. Eur J Pediat 1998;157(8):643-7.
64. Degoul F., Nelson I., Lestienne P. et al. Deletions of mitochondrial DNA in Kearns-Sayre syndrome and ocular myopathies: genetic, biochemical and morphological studies. J Neurol Sci 1991;101:168-77.
65. Mohri I., Taniike M., Fujimura T. et al.
1998 Kearns-Sayre syndrome showing a con-
stant proportion of deleted mitochondrial DNA in blood cells during 6 years of folow-up. J Neurol Sci 1998;158(1):106—9.
66. Kakura H., Tachibana Y., Nakamura K. et al. Mitochondrial encephalomyopathy (Kearns-Sayre syndrome) with complete atrioventricular block: a case report. Jpn Circ J 1998;62(8):623—5.
67. Lamont P.J., Surtees R., Woodward C.E. et al. Clinical and laboratory findings in referrals for mitochondrial DNA analysis. Dis Child 1998;79(l):22—7.
68. Porteous W.K., James A.M., Sheard P.W. et al. Bioenergetic consequences of accumulating the common 4977-bp mitochondrial DNA deletion. Eur J Biochem 1998;257(1):192—201.
69. Wilichowski E., Korenke G.C., Ruitenbeek W. et al. Pyruvate dehydrogenase complex deficiency and altered respiratory chain function in a patient with Kearns-Sayre. MELAS overlap syndrome and A3243G mtDNA mutation. J Neurol Sci 1998;157(2):206—13.
70. Olson W., Engel W., Walsh G. et al. Oculocraniosomatic neuromuscular diseas ragged-red fibers. Arch Neurol 1972;26:193—211.
71. Molnar M., Neudecker S., Schroder J.M. Increase of mitochondria in vasa nervorum of cases with mitochondrial myopathy, Kearns—Sayre syndrome, progressive external ophthalmoplegia and MELAS. Neuropathol Appl Neurobiol 1995;21(5):432—9.
72. Белоконь Н.А., Клембовский А.И., Бры-дун А.В. и др. Mультисистемная митохондриальная патология у детей. Вопр охр мат 1988;7:84—8.
73. Artuch R., Pavia C., Playan A. et al. Multiple endocrine involvement in two pedi-
atric patients with Kearns-Sayre syndrome. Horm Res 1998;50(2):99—104.
74. Consalvo D., Villegas F., Villa A.M. et al. Severe cardiac failuere in Kearns-Sayre syndrome. Medicina 1997;57(1):67—71.
75. Di Mauro S., Tonin P., Servidei S.
Metabolic myopathies. In: Handbook of Clinical Neurology. New York, NY: Elsevier Science Publishers BV. 1992;62:479—523.
76. Fromenty B., Carrozzo R., Shanske S. et al. High proportions of mtDNA duplications in patients with Kearns-Sayre syndrome occur in the heart. Am J Med Genet 1997;71(4):443—52.
77. Lewy P., Leroy G., Haiat R. et al. Kearns-Sayre syndrome. A rare indication for prophylactic cardiac pacing. Arch Mal Coeur Vaiss 1997;90(l):93—7.
78. Muller-Hocker J., Seibel P., Schneiderbanger K. et al. In situ hybridization of mitochondrial DNA in the heart of a patient with Kearns-Sayre syndrome and dilatative cardiomyopathy. Hum Pathol 1992;23(12):1431—7.
79. Rowland L.P., Blake D.M., Hirano M. et al. Clinical syndromes associated with ragged red fibers. Rev Neurol 1991;147:467—73.
81. Mальберг С.А., Mаслова О.И., Ширето-рова Д.Ч. и др. Синдром Кернса—Сейра. Журн неврол и психиатр 1997;97(8):53—7.
80. Tengan C.H., Kiyomoto B.H., Rocha M.S. et al. Mitochondrial encephalomyopathy and hypoparathyroidism associated with a duplication and a deletion of mitochondrial deoxyribonucleic acid. J Clin Endocr Metab 1998;83(l):125—9.
82. Kim S.H., Chi J.G. Characterization of a mitochondrial DNA deletion in patients with mitochondrial myopathy. Mol Cells
1997;7(6):726—9.
83. Naranjo I.C., Donderis M.A.C.,
Beollod V.L. et al. Reversible ischemic neurologic deficit in a patient with the Kearns-Sayre syndrome. Stroke 1988;19:533.
84. Kosinski C., Mull M., Lethen H. et al. Evidence for cardioembolic stroke in a case of Kearns—Sayre syndrome. Stroke 1995;26:1950—2.
85. Chu B.C., Terae S., Takahashi C. et al. MRI of the brain in the Kearns—Sayre syndrome: report of four cases and a review. Neuroradiology 1999;41:759—64.
86. Crimi M., Galbiati S., Moroni I. et al. A missense mutation in the mitochondrial ND5 gene associated with a Leigh-MELAS overlap syndrome. Neurology 2003;60:1857—61.
87. Melone M.A., Tessa A., Petrini S. et al. Revelation of a new mitochondrial DNA mutation (G12147A) in a MELAS/MERRFF phenotype. Arch Neurol 2004;61:269—72.
88. Nishigaki Y., Tadesse S., Bonilla E. et al. A novel mitochondrial tRNA(Leu(UUR)) mutation in a patient with features of MERRF and Kearns-Sayre syndrome. Neuromuscul Disord 2003;13:334—40.
89. Иллариошкин С.Н. Первичная и вторичная митохондриальная недостаточность в неврологии и подходы к ее коррекции. Cons Med 2007;9(8):107—8.
90. Калашникова Л.А. Ишемический инсульт в молодом возрасте. Труды І Национального конгресса «Кардионеврология». M., 2008.
91. Seki A., Nishino I., Goto Y. et al. Mitochondrial encephalomyopathy with 15915 mutation: clinical report. Pediatr Neurol 1997;17:161—4.
С.Н. Иллариошкин
ФГБУ«Научный центр неврологии» РАМН, Москва
Возможности агониста дофаминовых рецепторов прамипексола в лечении пациентов с болезнью Паркинсона
Ведущей стратегией фармакотерапии болезни Паркинсона (БП) остается дофаминергическая стимуляция с помощью препаратов леводопы (биологического предшественника дофамина) и агонистов дофаминовых рецепторов (АДР). Длительное применение леводопы чревато развитием характерных флуктуаций симптомов и лекарственных дискинезий, поэтому в ряде случаев паркинсонизма, особенно у пациентов молодого возраста, АДР являются препаратами выбора и могут применяться как изолированно, так и в составе комбинированной терапии. Одним из наиболее эффективных представителей АДР неэрголиновой природы, имеющих обширную доказательную базу, является прамипексол (мирапекс).
В статье подробно анализируются разнонаправленные свойства прамипексола, его влияние на двигательные (в том числе тремор) и недвигательные (депрессия) проявления БП, обсуждается возможное нейропротективное действие препарата. Отдельно рассмотрен потенциал новой уникальной формы прамипексола с контролируемым высвобождением и 24-часовым действием: применение препарата значительно сокращает период титрации дозы и повышает комплаентность больных.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, лечение, агонисты дофаминовых рецепторов, прамипексол. Контакты: Сергей Николаевич Иллариошкин [email protected]
