CC BY
20
Материалы XI Научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Трансляционная медицина: возможное и реальное» (Москва, 2-3 апреля 2020 г.)*
Эндокринные компоненты синдрома Кернса-Сейра: 21-летняя пациентка с сахарным диабетом, дефицитом массы тела, первичной аменореей и вторичным гиперпаратиреозом
Амергулов И.И., Павлова М.Г.
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва Российская Федерация
Синдром Кернса-Сейра - наследственное нарушение метаболизма вследствие делеции митохондриальной ДНК. Помимо неврологических и кардиологических проявлений заболевания, могут встречаться эндокринные расстройства, такие как гипогонадизм, сахарный диабет, гипотиреоз, гипопаратиреоз, надпочечниковая недостаточность, которые имеют особенности течения и лечения. В данном клиническом случае представлены особенности течения сахарного диабета, гиперпаратиреоза вследствие дефицита витамина D на фоне мальабсорбции и дефицита массы тела в рамках синдрома Кернса-Сейра.
Ключевые слова: синдром Кернса-Сейра, вторичный гиперпаратиреоз, дефицит массы тела, сахарный диабет, клинический случай
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Амергулов И.И., Павлова М.Г. Эндокринные компоненты синдрома Кернса-Сейра: 21-летняя пациентка с сахарным диабетом, дефицитом массы тела, первичной аменореей и вторичным гиперпаратиреозом // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2020. Т. 9, № 3. C. 63-65. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2020-9-3-63-65 Статья поступила в редакцию 05.05.2020. Принята в печать 31.08.2020.
Endocrine components of Kearns-Sayre syndrome: underweight 21-year-old female patient with diabetes mellitus, primary amenorrhea, and secondary hyperparathyroidism.
Amergulov I.I., Pavlova M.G.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Kearns-Sayre syndrome is an inborn defect of metabolism caused by a mitochondrial DNA (mtDNA) deletion. In addition to neurological and cardiological manifestations such endocrine disorders as hypogonadism, diabetes mellitus, hypothyroidism, hypoparathyroidism, adrenal insufficiency, which have specific features, can be presented. This clinical case demonstrates specific features of diabetes mellitus and hyperparathyroidism due to vitamin D deficiency in a patient with malabsorption and low body mass index associated with inborn error of metabolism.
Keywords: Kearns-Sayre syndrome, secondary hyperparathyroidism, underweight, diabetes mellitus, clinical case
* Продолжение. Начало см. в журнале «Эндокринология: новости, мнения, обучение» № 2, 2020. С. 86-107.
ЭНДОКРИНОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 9, № 3, 2020
63
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Amergulov I.I., Pavlova M.G. Endocrine components of Kearns-Sayre syndrome: underweight 21-year-old female patient with diabetes mellitus, primary amenorrhea, and secondary hyperparathyroidism. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (3): 63-5. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2020-9-3-63-65 (in Russian) Received 05.05.2020. Accepted 31.08.2020.
Синдром Кернса-Сейра (СКС) - наследственное нарушение метаболизма (дефект транспорта электронов и окислительного фосфорилирования) вследствие делеции митохондриальной ДНК. Характерно наличие классической триады - дебют до 20 лет, прогрессирующая наружная офтальмоплегия/птоз, пигментная ретинопатия в сочетании с одним из следующих признаков: нарушения проводимости сердца, атаксия, повышение уровня белка в цереброспинальной жидкости >100 мг/дл [1]. Из эндокринных заболеваний встречаются гипогонадизм (20%), сахарный диабет (12-15%), гипотиреоз (3-9%), гипопаратиреоз (7-8%), гипокортицизм (6%), гиперальдостеронизм (3%) и низкорослость (38%) при наличии или отсутствии дефицита сомато-тропного гормона (СТГ). Средняя продолжительность жизни этих пациентов - 46 лет [2-4]. Наиболее частая причина смерти -внезапная остановка сердца вследствие нарушения проводимости [2].
Клинический случай
У пациентки К. с 5-летнего возраста - дефект межжелудочковой перегородки, пролапс митрального и трикуспидального клапанов, недостаточность кровообращения I степени. Также с 5-летнего возраста имеется поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; варикозное расширение вен пищевода I степени; билиарная дискинезия; хронический панкреатит, липофиброз поджелудочной железы; висцероптоз: гастроптоз, энтероптоз, колоноптоз; хронический колит. С 10 лет - двусторонний птоз и наружный офтальмопарез, двусторонняя нейросенсорная тугоухость. В возрасте 11 лет обнаружена делеция 7020 пар нуклеотидов (с 6074-й по 13 094-ю) в митохондриальной ДНК, диагностирован СКС. Пациентка начала получать постоянную метаболическую терапию (коэнзим Q10, левокарнитин, биотин, рибофлавин, тиоктовая, аскорбиновая кислоты и др.) и, учитывая синдром мальабсорбции на фоне поражения ЖКТ и дефицит массы тела, питание лечебными смесями (Нутридринк, Фортикер, Нутрикомп, Ликвиджен и др.).
В 14 лет в связи с выраженной брадикардией и полной АВ-блокадой (ЧСС до 25 ударов в минуту) установлен постоянный электрокардиостимулятор. Через 3 года состояние больной ухудшилось, в связи с чем он заменен на кардиовертер-дефибриллятор СRT-D, на фоне чего фракция выброса повысилась с 26 до 58%. В 19 лет у пациентки отмечен эпизод фибрилляции желудочков с остановкой сердечной деятельности, проведена кардиоверсия-дефибрилляция, ритм восстановлен.
С 21-летнего возраста - перерывы в приеме метаболической терапии (из-за невозможности обеспечения) на несколько месяцев, на фоне чего появились периодический тремор головы и кистей, зябкость и похолодание конечностей (дистальная невропатия по типу «перчаток» и «носков»), развилось расстройство походки с периодическими падениями (атаксия). Попытка смены питания лечебными смесями (Нутридринк и др.) на натуральный стол усугубила желудочно-кишечную симптоматику (появились рвота, нарушения стула, боли в животе), пациентка стала отказываться от еды. На фоне возобновленной метаболической терапии в течение 2 мес состояние стабилизировалось.
С 14 лет у пациентки диагностирован сахарный диабет. В дебюте отсутствовали характерные для сахарного диабета 1-го типа симптомы - не было кетоацидоза, резкого снижения массы тела, гликемия составила 8,0-12,0 ммоль/л. Начата базис-болюсная инсулинотерапия. В возрасте 21 года переведена на аналог инсулина сверхдлительного действия деглудек (Тресиба) 17 ЕД 1 раз в день утром и аналог инсулина ультракороткого действия лизпро (Хумалог) по 1 ЕД на каждый прием пищи (0,3 ЕД на 1 хлебную единицу, ХЕ). На этом фоне отмечала колебания гликемии от 2 до 20 ммоль/л. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) 8,1%.
В детстве у пациентки отмечалась задержка роста. Антропометрические показатели в возрасте 21-22 лет: рост - 159 см, масса тела - 31-38 кг, ИМТ - 12,3-15,0 кг/м2. Уровень инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) не исследовали, пробы для исключения СТГ-дефицита не проводились.
В возрасте 20 лет выявлено повышение паратгормона (ПТГ) до 17,32 пмоль/л (норма 1,6-6,9), снижение уровня витамина 25(ОН^ до 23,51 нг/мл и нормальные показатели кальция сыворотки - 2,35 ммоль/л (N 2,10-2,55) (вторичный гиперпаратиреоз). По данным остеоденситометрии, минеральная плотность костной ткани (МПКТ) в L1-L4 снижена до -2,8 SD (Z-score). На фоне приема метаболической терапии, лечебного питания, а также препаратов кальция, альфакальцидола и холекальциферола через 1 год отмечена положительная динамика - МПКТ Z-score в L1-L4: -1,9 SD.
К возрасту 22 лет менструаций не было (первичная аменорея). Исследование лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, общего эстрадиола, прогестерона, УЗИ органов малого таза не выполняли.
Обсуждение
В литературе описаны различные варианты течения сахарного диабета в рамках СКС: 1) классический тип сахарного диабета 1-го типа (дебют с кетоацидоза с гликированным гемоглобином 16,5%) [5]; 2) дебют с нарушения толерантности к глюкозе [6]; 3) дебют с невысоких показателей гликемии, гликированного гемоглобина 9,4% без кетоацидоза [7]. Однако таблетированная сахароснижающая терапия не позволяет достичь компенсации сахарного диабета ни в одном из этих сценариев, практически всегда требуется назначение
64
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
инсулинотерапии [7]. В нашем случае у пациентки сахарный диабет дебютировал с невысоких показателей, и был отмечен хороший ответ на назначение инсулинотерапии. Однако у нее сохранялась вариабельность гликемии (колебания гликемии от 2 до 20 ммоль/л), в первую очередь объяснявшаяся нарушением всасывания пищи на фоне обострения хронических заболеваний ЖКТ, а также высокой чувствительностью к физическим нагрузкам. При этом потребность в прандиальном инсулине очень низка (0,3 ЕД на 1 ХЕ). В данном случае наиболее целесообразен перевод на режим непрерывной подкожной инфузии инсулина, а также непрерывное мониториро-вание глюкозы в режиме реального времени или flash-мониторирование глюкозы для более тщательного самоконтроля гликемии.
Выраженный дефицит массы тела, вероятнее всего, связан с миопатией и, возможно, с нарушением продукции гормона роста либо его взаимодействием с тканями-мишенями (у описанной нами пациентки отмечалась задержка роста). Значительный вклад в дефицит массы тела внес синдром мальабсорбции вследствие специфического поражения ЖКТ.
Интересной находкой оказалось выявление вторичного гиперпаратиреоза (нам не удалось найти случаев гиперпаратиреоза у пациентов с СКС в доступных описаниях клинических случаев). Его причиной, вероятно, стал синдром мальабсорбции на фоне поражения ЖКТ и временного отсутствия приема сбалансированного комплекса витаминов и микроэлементов в составе лечебных питательных смесей. В генезе снижения минеральной плотности костной ткани менее ожидаемых по возрасту значений могли сыграть роль такие сопутствующие СКС состояния, как гипогонадизм, недостаточность СТГ, которая не исключена у нашей пациентки, сахарный диабет, синдром мальабсорбции и, вероятно, вторичный гиперпаратиреоз. На фоне возобновления приема метаболической терапии, лечебных смесей и добавления к терапии препаратов кальция и витамина D уровни ПТГ и кальция сыворотки крови нормализовались, отмечена положительная динамика МПКТ.
У пациентки наблюдалась характерная для СКС задержка полового развития (первичная аменорея). Состояние яичников с помощью ультразвукового исследования не оценивали, как и не исследовали уровни половых гормонов. Заместительную терапию половыми гормонами на момент обследования не назначали. Наиболее значимое с клинической точки зрения осложнение гипогонадизма, которое может развиться у данной пациентки, - остеопороз. Однако было решено в первую очередь обеспечить сбалансированное поступление питательных веществ, компенсировать дефицит витамина D, на фоне чего отмечено увеличение МПКТ. При отрицательной динамике в дальнейшем (снижение МПКТ) могла бы быть рассмотрена заместительная гормональная терапия.
Заключение
Представленный клинический случай демонстрирует необходимость междисциплинарного подхода к ведению пациента с СКС. Особенность эндокринных заболеваний связана с большим количеством факторов, вмешивающихся в их развитие. Наиболее важными и жизненно необходимыми компонентами комплексного лечения являются метаболическая терапия и обеспечение лечебным питанием, способным поддерживать достаточное и сбалансированное поступление в организм необходимого количества калорий, витаминов и микроэлементов.
Сведения об авторах
Амергулов Илья Ильич (Il'ya I. Amergulov) - ординатор кафедры эндокринологии № 1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected]
Павлова Мария Геннадиевна (Mariya G. Pavlova) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии № 1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6073-328X
Литература/References
1. Berardo A., DiMauro S., Hirano M. A diagnostic algorithm for metabolic myopathies. Curr Neurol Neurosci Rep. 2010; 10 (2): 118-126. DOI: https://doi.org/10.1007/s11910-010-0096-4
2. Khambatta S., Nguyen D.L., Beckman T.J., Wittich C.M. Kearns-Sayre syndrome: a case series of 35 adults and children. Int J Gen Med. 2014; 7: 325-32.
3. Harvey J.N., Barnett D. Endocrine dysfunction in Kearns-Sayre syndrome. Clin Endocrinol. 1992; 37: 97-103.
4. De Block C.E., De Leeuw I.H., Maassen J.A., Ballaux D., Martin J.J. A novel 7301-bp deletion in mitochondrial DNA in a patient with Kearns-Sayre syndrome, diabetes mellitus, and primary amenorrhoea. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2004; 112 (2): 80-3. DOI: https://doi. org/10.1055/s-2004-815754
5. Isotani H., Fukumoto Y., Kawamura H., Furukawa K., Ohsawa N., Goto Y., et al. Hypoparathyroidism and insulin-dependent diabetes mellitus in a patient with Kearns-Sayre syndrome harbouring a mitochondrial DNA deletion. Clin Endocrinol (Oxf). 1996; 45 (5): 637-41.
6. Obara-Moszynska M., Maceluch J., Bobkowski W., Baszko A., Jaremba O., Krawczynski M.R., et al. A novel mitochondrial DNA deletion in a patient with Kearns-Sayre syndrome: a late-onset of the fatal cardiac conduction deficit and cardiomyopathy accompanying long-term rGH treatment. BMC Pediatr. 2013; 13: 27. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2431-13-27
7. Artuch R., Pavia C., Playan A., Vilaseca M.A., Colomer J., Valls C., et al. Multiple endocrine involvement in two pediatric patients with Kearns-Sayre syndrome. Horm Res 1998; 50: 99-104.
эндокринология: новости, мнения, обучение. Том 9, № 3, 2020
65
