CC BY
35Оригинальные исследования
Разрывая круг патогенеза метаболического синдрома, возможно ли повысить эффективность терапии у больных псориазом?
И.В. Рычкова1, О.А. Притуло2, Э.Э. Яшлавская
Breaking the circle of pathogenesis of metabolic syndrome is it possible to increase the effectiveness of therapy in patients with psoriasis?
I.V. Rychkova, O.A. Prytulo, J.J. Jashlavskaja
1ГБУЗ РК «Клинический кожно-венерологический диспансер» клинико-диагностическое отделение, 295006, пер. Братьев Спендиаровых, 6, г. Симферополь. 2Кафедра дерматовенерологии с курсом косметологии, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, г. Симферополь
Ключевые слова: псориаз, метаболический синдром, антиметаболическая терапия.
Резюме.
Разрывая круг патогенеза метаболического синдрома возможно ли повысить эффективность терапии у больных псориазом?
И.В. Рычкова, О.А. Притуло, Э.Э. Яшлавская
Особый интерес в последнее время уделяется сочетанию псориаза с коморбидными состояниями, такими как: болезнь Крона, псориатический артрит, эндокринопатии, патология сердечно-сосудистой системы, наиболее частым из которых является метаболический синдром (МС). Тяжелые формы псориаза чаще встречаются среди больных с МС, имеют непрерывно-рецидивирующее течение, торпидны ко всем видам терапии.
Описаны общие патогенетические механизмы псориаза и метаболических нарушений. Связующим звеном в патогенезе двух заболеваний является субклиническое системное воспаление. В литературе встречаются публикации об общности некоторых звеньев патогенеза и общности генов. Цель любой терапии больных псориазом - достижение длительной ремиссии, быстрая эффективная результативность от препаратов и предупреждение развития прогрессирования костной деструкции. Генно-инженерная биологическая терапия (ГИБТ) на сегодняшний день является приоритетным направлением в лечении больных средне- тяжелым и тяжелым псориазом. Однако двадцатилетний опыт применения ГИБТ в клинической практике позволил вскрыть некоторые проблемы терапии. Это и первичная неэффективность, ускользание эффекта или вторичная неэф-
Рычкова Ирина Владимировна - врач-дерматовенеролог, ГБУЗ РК «Клинический кожно-венерологический диспансер» клинико-диагностическое отделение, 295006, пер. Братьев Спендиаровых, 6, г. Симферополь, Россия, email: zkissskaz@mail.ru
Притуло Ольга Александровна - д.м.н., профессор, заведующая кафедрой дерматовенерологии с курсом косметологии, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина, 5/7, г. Симферополь, Россия. Яшлавская Эдие Эльдаровна, студентка Медицинской академии имени С.И. Георгиевского 295051, бульвар Ленина, 5/7, г. Симферополь, Россия.
фективность. Наиболее часто больных сопровождает потеря эффективности и чаще она выражена именно у больных с МС.
В связи с этим остро стоит вопрос о тактике ведения таких пациентов с учетом индивидуально ориентированного подхода к терапии метаболического синдрома у больных псориазом. Ключевые слова: псориаз, метаболический синдром, антиметаболическая терапия.
Abstract
Breaking the circle of pathogenesis of metabolic syndrome is it possible to increase the effectiveness of therapy in patients with psoriasis?
I.V. Rychkova, O.A. Prytulo, J.J. Jashlavskaja
Special interest in recent years is given to the combination of psoriasis with comorbid conditions, such as Crohn's disease, psoriatic arthritis, endocrinopathy, pathology of the cardiovascular system, the most common of which is the metabolic syndrome (MS). Severe forms of psoriasis are more common among patients with MS, have a continuously recurrent course, torpid to all types of therapy. General pathogenetic mechanisms of psoriasis and metabolic disorders are described. The link in the pathogenesis of the two diseases is subclinical systemic inflammation. In the literature there are publications about the commonality of certain of the pathogenesis of and the commonality of genes. The goal of any therapy in patients with psoriasis - achieving long-term remission, fast efficient effectiveness from the drugs and the prevention of development of progression of bone destruction. Genetic engineering biological therapy (GEBT) today is a priority in the treatment of patients with moderately severe and severe psoriasis. However, twenty years of experience in the use of GEBT in clinical practice allowed to reveal some of the problems of therapy. This is the primary inefficiency, elusive effect or secondary inefficiency. Most often, patients are accompanied by a loss of efficiency and more often it is expressed in patients with MS.
In this regard, there is an acute question about the tactics of management of such patients, taking into account the individually oriented approach to the treatment with a metabolic syndrome in patients with psoriasis.
Key words: psoriasis, metabolic syndrome, metabolic therapy.
Псориаз - хроническое иммуновоспалительное заболевание кожи, поражающее 5-7% населения земли, с многообразием клинических форм и коморбидностей, продолжающимся ростом тяжелых, торпидно протекающих фенотипов [1-3].
На сегодняшний день становится все более понятным и убедительным, что псориаз - это не просто заболевание кожи, а заболевание, которое характеризуется сложностью патогенетических воспалительных механизмов и имеет ряд общих иммунологических признаков с другими заболеваниями, такими как: ожирение, заболевание сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет, болезнь Крона, метаболический синдром. Каждое из них, прогрессируя, оказывает негативное влияние на тяжесть псориаза, утяжеляя течение, приводя к ухудшению качества жизни больных и социальной дезадаптации пациентов [4-5].
Распространенность метаболического синдрома составляет 10-25% среди взрослого населения [6-10].
Исследования, проводившиеся в Америке, показали, что метаболический синдром встречается у 40% больных псориазом (против 23% в популяции). При этом, риск инфаркта миокарда и инсульта у этих больных выше в 3 раза, а наступление смерти от сердечно-сосудистой патологии повышается на 60-65% [11-13].
В клинической практике выделение метаболического синдрома имеет важное значение, так как данное состояние является обратимым - при соответствующем своевременном лечении можно добиться исчезновения, или, по крайней мере, уменьшения выраженности проявлений основных его компонентов.
МС включает в себя: абдоминальное ожирение, артериальную гипертензию, нарушение углеводного обмена и дислипидемию, что приводит к риску развития сердечно-сосудистой патологии [16].
Псориаз - это генетически предрасположенный дерматоз, с высокой долей генетической компоненты (70-80%). Появились публикации о генетическом наследовании ожирения [8]. В связи с этим возникает вопрос о возможности одинаковых генов, кодирующих оба заболевания [4-5].
При генетическом тестировании полиморфизма С(-2548)А (^7799039) гена лептина, С(276)Т (^1501299) адипонектина и А(+219)Т (^11061971) рецептора адипонектина 2 у больных псориазом с абдоминальным ожирением, была выявлена ассоциация между развитием ожирения у больных псориазом и аллелем А полиморфизма С(-2548)А гена лептина, аллелем А полиморфизма А(+219)Т гена рецептора адипонектина ADIPOR2. Полученные данные позволят прогнозировать развитие ожирения у больных псориазом и его влияние на тяжесть
заболевания.
Известно, что МС утяжеляет течение псориаза, однако возникает вопрос имеет ли влияние псориаз на метаболические нарушения и какие между ними ассоциативные взаимосвязи? [12]. До сегодня вопрос остается открытым и диктует поиск дальнейшего углубленного изучения патогенетических механизмов обоих заболеваний, влияющих друг на друга.
Субклиническое воспаление является одним из наиболее обсуждаемых в последние годы процессов, консолидирующих компоненты МС и ассоциированные с ним заболевания [17].
Псориаз является прототипическим Т-клеточным воспалительным заболеванием. Он характеризуется активацией антигенпрезентирующих клеток, а также активацией и экспансией ТЪ-1 и Т^17 Т-клеток. Воспалительные цитокины ТЪ-1 и Т^17 повышены в коже и крови пациентов с псориазом и имеют решающее значение для привлечения Т-клеток к коже и суставам, способствуя ангиогенезу и эпи-дермальной гиперпролиферации. В то же время эти медиаторы воспаления оказывают плейотропное действие на различные процессы, такие как: ангио-генез, передача сигналов инсулина, адипогенез, ли-пидный обмен иммунных клеток.
Жировая ткань является активным эндокринным органом со многими секреторными продуктами, включая гормоны, происходящие из адипоци-тов, адипокины и различные провоспалительные цитокины, включая ^-6 и Т№-а [14].
Кроме того, жировая ткань в настоящее время распознается как часть врожденной иммунной системы, а адипоцитокины играют важную роль в патогенезе резистентности к инсулину и связаны с метаболическими осложнениями, такими как дис-липидемия, гипертония и преждевременные сердечные заболевания [15].
Лептин играет двойную роль в воспалении: он активирует моноциты и макрофаги, усиливает выработку провоспалительных цитокинов Т№-а, ^-6 и ^-9 и направляет дифференцировку Т-клеток в фенотип ТЫ [18].
Кроме того, было показано, что лептин стимулирует пролиферацию кератиноцитов и ангиогенез [19-22].
Лептин, в дополнение к адипоцитокинам, может действовать как связь между тяжелым псориазом и ожирением, вызывая или усиливая воспаление.
Адипонектин индуцирует противовоспалительные цитокины ^-10 и антагонист рецептора ^-1 в моноцитах и макрофагах, в то же время ингиби-руя уровень ^-6. Недавнее исследование показало, что адипонектин ингибирует продукцию Т^-а, а Т№-а ингибирует продукцию адипонектина, тем самым противодействуя функции друг друга [23]. Адипонектин также ингибирует биологическую активность Т^-а. Ингибирование №-кВ адипонек-тином может объяснить хотя бы часть этих эффек-тов[24]. В эндотелиальных клетках адипонектин
подавляет экспрессию молекул адгезии, 1САМ-1 и молекулы адгезии сосудистых клеток.
Таким образом, противопоставляя эффект Т^-а, считается, что адипонектин обладает общими положительными эффектами.
Следовательно, ключевым медиатором патогенеза псориаза, ожирения, метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний является хроническое воспаление, опосредованное ТЫ.
Несмотря на то, что причина ассоциаций указанных заболеваний остается предметом научной дискуссии, формирование обоснованного индивидуального подхода в лечении дерматологических заболеваний, ассоциированных с метаболическими нарушениями, остается важной задачей клинической дерматологии [25-26].
XXI век открыл новое «терапевтическое окно возможностей» в лечении псориаза - генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) [27].
На сегодняшний день биологическая терапия широко применяется в лечении больных псориазом. Достаточно большой опыт применения данной терапии, к сожалению, позволил вскрыть и некоторые «болевые точки» ГИБП: первичная неэффективность, «эффект ускользания», вторичная неэффективность [28].
Повышенная масса тела пациентов доказано является предиктором сниженного ответа на ГИБП [29].
Исходя из вышесказанного для улучшения клинического результата необходима коррекция метаболических нарушений у больных псориазом, находящихся на любой системной терапии, в том числе и на генно-инженерной биологической терапии.
Важнейшими задачами терапии метаболического синдрома являются: коррекция массы тела, влияние на инсулинорезистентность, нормализация уровня артериального давления (АД), восстановление углеводного и жирового обменов [6].
Лечение МС можно разделить на две основные группы: медикаментозное и немедикаментозное. Краеугольным камнем в немедикаментозном лечении МС является коррекция массы тела, путем назначения низкокалорийной диеты в сочетании с систематическими физическими нагрузками. Данный подход в лечении МС был доказан рядом зарубежных и Российский многоцентровых исследований [29,30,31]. Рекомендуются регулярные физические нагрузки (ходьба, плавание, велотренажер) умеренной интенсивности (4-5 занятий в неделю по 30-45 мин.).
Для наших пациентов совместно с эндокринологом были сформированы рекомендации по низкокалорийной диете и режиму.
Удовлетворительным результатом может считаться снижение массы на 10-15% в 1-й год лечения, на 5-7% - во 2-й и отсутствие рецидивов прибавки массы тела в дальнейшем.
При неэффективности диеты и физических нагрузок, следующим этапом в терапии метаболиче-
ского синдрома являются медикаментозные препараты, направленные на снижение массы тела, способствующие нормализации пищевого поведения и выработке правильных пищевых стереотипов.
Единственным препаратом анорексигенного действия зарегистрированным в Российской федерации (с 2000 г.) является сибутрамин, но большое количество побочных эффектов и противопоказаний ограничивают его широкое применение.
Препарат сибутрамин и микрокристаллическая целлюлоза является селективным ингибитором обратного захвата нейромедиаторов - серотонина и норадреналина - в синапсах центральной нервной системы. Сибутрамин увеличивает содержание в синапсах нейротрансмиттеров, повышая тем самым активность центральных серотониновых и адрено-рецепторов, уменьшая аппетит и количество потребляемой пищи (усиливает и удлиняет чувство насыщения), снимает пищевую зависимость, то есть способствует нормализации пищевого поведения [32]. С другой стороны, увеличивает энергозатраты организма, путем опосредованной активации бета3-адренорецепторов. Микрокристаллическая целлюлоза является энтеросорбентом, обладает сорбци-онными свойствами и характеризуется неспецифическим дезинтоксикационным действием.
Однако лечение метаболического синдрома не может ограничиться только снижением массы тела. Лечебно-профилактические мероприятия должны быть направлены на все компоненты МС, приводящие к риску развития и прогрессирования клинических проявлений синдрома. При этом, важно добиваться достижения целевых уровней АД и метаболических показателей.
Нарушения углеводного обмена имеют место не менее, чем у половины пациентов с ожирением. Инсулинорезистентность (ИР), по мнению большинства исследователей, является ключевым звеном патогенеза метаболического синдрома, а нарушение толерантности к глюкозе и гипергликемия натощак - одни из составляющих его компонентов.
Бигуаниды - гипогликемические препараты, основными их свойствами являются способность снижать глюконеогенез и уменьшать продукцию глюкозы печенью, тормозить всасывание глюкозы в тонком кишечнике, снижать ИР и улучшать секрецию инсулина. В настоящее время применяется единственный препарат этого класса — метформин. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает ги-погликемического эффекта у здоровых лиц. [33].
Хотя метформин не оказывает выраженное влияние на массу тела, некоторые исследователи утверждают, что именно терапия метформином приводит к снижению висцерально-абдоминального ожирения, стабилизирует массу тела [34,35,37]. При воздействии метформина повышается связывание инсулина с рецепторами, увеличивает их число и аффинность в мышечной и жировой ткани [36].
Ряд исследований показали, что при терапии
метформином повышалась чувствительности тканей к инсулину, на фоне чего происходило уменьшение гиперинсулинемии, что в конечном итоге приводило к снижению массы тела у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением [38].
Помимо воздействия на углеводный обмен, мет-формин оказывает благоприятное влияние и на липидный обмен. Восстановление чувствительности гепатоцитов к инсулину приводит к снижению продукции в печени липопротеидов очень низкой плотности, следствием чего является снижение уровня триглицеридов.
Исследования, проводившиеся еще в 1979 году, показали возможность метформина влиять на снижение артериального давления [39, 40]. Но существуют и противоречивые данные по влиянию мет-формина на артериальное давление [41].
Применение метформина способствует предотвращению метаболических, а также гемодинамиче-ских нарушений, дисфункции эндотелия, развитию атерогенеза у людей с нарушением углеводного обмена и может применятся даже с профилактической целью.
В настоящее время накопилось достаточно сведений о патогенезе МС и псориаза. Однако разработанные протоколы и клинические рекомендации не учитывают коморбидный фон при псориазе.
В свете современных реалий, требуется особый индивидуально-ориентированный подход к выбору терапии метаболического синдрома у больных псориазом, находящихся на генно-инженерной биологической терапии.
Литература
1. NationalPsoraisis Foundation. Available from: URL: https:// www. psoriasis.orglcure_known_statistics. Accessed October 1, 2015.
2. Kurd SK, Gelfand JM. The prevalence of previously diagnosed and undi-agnosedhsoriasis in US adults: results from NHANES 2003-2004. J Am Acad Dermatol. 2009;60:218-224.
3. Rachakonda TD, Schupp CW, ArmstrongAW. Psoriasis prevalence among adults in the United States. J Am Acad Dermatol. 2014;70:512-516.
4. Довжанский С.И. Генетические и иммунные факторы в патогенезе псориаза. Рос. журн. кожн. и венерич. болезней. 2006;(1):14-19.
5. Piruzian E., Bruskin S., Ishkin A., Abdeev R., Moshkovskii S, Mel-nik S, et al. Integrated network analysis of transcriptomic and proteomic data in psoriasis. BMC Syst.Biol. 2010,4:41.
6. Гинзбург М.М., Крюков Н.Н. Ожирение и метаболический синдром. М.: Медпрактика. 2008.
7. Косарев В.В., Васюкова Г.Ф., Бабанов С.А. Медицинская профессия и здоровье. Врач. 2008;3:75-78.
8. Кузьмина О.Ю., Лотков В.С. Эпидемиология метаболического синдрома в клинике профессиональных болезней. Известия Самарского научного центра РАН. Самара. 2008;2:75-79.
9. Кузьмина О.Ю. Клинико-эпидемиологические особенности метаболического синдрома у больных профессиональными заболеваниями: автореф. дисс.... канд. мед. наук. Самара. 2009. 25 с.
10. ВербовойА.Ф. Метаболический синдром. Научно-практическое пособие. Самара: Волга-Бизнес, 2010. 98 с.
11. Хобейш М.М., Сысоев КА, Соколовский Е.В., Лапин С.В. Роль адипокинов и цитокинов в патогенезе псориаза у пациентов с сопутствующими метаболическими нарушениями Кремлевская медицина. Клинический вестник. 2018;1.
12. Bremer S., Van Voorhess A.S., Hsu S., Korman N.J. at all. Obesity and psoriasis: from the Medical Board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol 2010;63(6):1058-69.
13. Притуло ОА, Кауд Дия. Клиникобиохимические особенности течения псориатической болезни, ассоциированной с метаболическим син-
дромом. Таврический медикио-биологический вестник. 2012;15(4):170-174.
14. Batya B.Davidovici1, NaveedSattar, 2Prinz C.Jörg3et al. Psoriasis and Systemic Inflammatory Diseases: Potential Mechanistic Links between Skin Disease and Co-Morbid Conditions. Journal of Investigative Dermatology. 2010;130(7):1785-1796
15. Rasouli N, Kern PA. Adipocytokines and the metabolic complications of obesity. J Clin EndocrinolMetab. 2008;93:64-73.
on treatment
... -----л........-,-j:A randomised
controlled prospective trial. Expert Opin Biol Ther.
17. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению.
18. Otero M, Lago R, Lago F et al. Leptin, from fat to inflammation: old questions and new insights. FEBS Lett. 2005;579:295-301.
19. Bernotiene E, Palmer G, Gabay C. The role of leptin in innate and adaptive immune responses. Arthritis Res Ther. 2006;8:217.
20. Murad A, Nath AK, Cha ST et al. Leptin is an autocrine/paracrine regulator of wound healing. FASEB J. 2003;17:1895-7.
21. Stallmeyer B, Kampfer H, Podda M et al. A novel keratinocyte mitogen: regulation of leptin and its functional receptor in skin repair. J Invest Dermatol. 2001; 117:98-105.
22. Frank S, Stallmeyer B, Kampfer H et al. Leptin enhances wound re-epi-thelialization and constitutes a direct function of Leptin in skin repair. J Clin Invest. 2000;106:501-9.
23. Campfield LA, Smith FJ, Guisez Y et al. Recombinant mouse OB protein: evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural networks. Science.1995;269:546-9.
24. Wulster-Radcliffe MC, Ajuwon KM, Wang J et al. Adiponectin differentially regulates cytokines in porcine macrophages. Biochem Biophys Res Commun. 2004;316:924-9.
25. E. Daude' n et al. Clinical practice guideline for an integrated approach to comorbidity in patients with psoriasis. JEADV 2013;27:1387-1404.
26. Солошенко Э.Н., Жукова Н.В. Об ассоциации псориаза и метаболического синдрома. Межд. мед. журн. 2006;12(3):134-138.
27. Соколовский Е.В., КругловаЛ.С., Понич Е.С. <«Болевые» точки системной терапии биологическими препаратами при псориазе. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2015;18(6):32-38.
28. Gisondi P. Am J Clin Dermatol. DOI 10.1007/s40257-016-0211-7.
29. Grimm R.H., Gregory A., Grandits R.J. et al. I.ong-term Effects on
Sexual Function of Five Antihypertensive Drugs and Nutritional Hygienic Treatment in Hypertensive Men and Women: Treatment of Mild Hypertension Study (TOMHS). Hypertension. 1997;29:8-14.
30. Wassertheil-Smoller S.,BlauI'ox M.D., Oberman A.S. et al. The Trial of Antihypertensive Interventions and Management (TAIM) StudyAdequate Weight Loss. Alone and Combined With Drug Therapy in the Treatment of Mild Hypertension. Arch lntem Med.1992;3:f36-142.
31. Беленков Ю. Н., Чазова И. Е., Мычка В. Б., Российское многоцентровое исследование по изучению эффективности терапии квинаприлом и немедикаментозных мероприятий по изменению образа жизни у больных артериальной гипертонией с дополнительными факторами риска (эко). Кардиология. 2004;6:36-39.
32. Максимов МЛ. Сибутрамин и сибутраминсодержащие препараты в лечении пациентов с ожирением. Вопросы эффективности и безопасности. Атмосфера. Новости кардиологии. 2013;(3):32—8.
33. Старостина Е. Г, Древаль А. В. Бигуаниды в лечении сахарного диабета. Мед. Практика. 2000:44.
34. International Diabetes Federation (IDF). Global guideline for type 2 diabetes. 2005:45-52.
35. Salpeter S.R., Greyber E, Pasternak GA. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes meliitus: systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med. 2003;163(21):2594-2602.
36. Musi N., Hirshman M.F., Nygren J. et al. Metformin increases AMP-activated protein kinase activity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes. Diabetes.2002;51:2074-2081.
37. Cusi K., DeFronzo R.A. Metformin: a review of its metabolic effect. Diabetes.1998;6:89-131.
38. Koyama K., Chen G, Lee Y., Unger R.H. Tissue triglycerides, insulin resistance, and insulin production: implications for hyperinsulinemia of obesity. Am. J. Physiol.1997;273:708-713.
39. Scarpello J.H., Howlctt H.C. Metformin therapy and clinical uses. Diab. Vase. Dis. Res. 2008;5:157-167.
40. Kirpichnikov D.,McFarlane S.I., Sowers J.R. MeforminAn Update. Ann Intern Med. 22;137: 25-33
41. Moll A, Mangels W, Dreyer M. Biguanide treatment increase the number of insulin receptor sites on human erythrocytes. N Engl J Med 1981; 305: 563-6. International Diabetes Federation (IDF). Global guideline for type 2 diabetes. 2005.
