CC BY
238
фазой А до метки. Полученный раствор фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,2-0,45 мкм. Раствор используют сразу после приготовления.
Хроматографическая система считается пригодной, если относительное стандартное отклонение, рассчитанное для времен удерживания и площадей пиков компонентов препарата на хроматограммах, не превышает 2%, коэффициент удерживания кислоты янтарной составляет не менее 1,0 и коэффициент асимметрии основных пиков не превышает 2. Пример хроматограммы представлен на рисунке.
Содержание кислоты янтарной и цин-наризина в препарате в процентах (X) вычисляют по формуле:
S-m0 -100-50-6
X =---------------------,
S0 - m-ZMOO
где m0 - навеска кислоты янтарной (цин-наризина) в растворе РСО, г;
m - навеска препарата, г;
P - общая масса модельной смеси, г;
B - теоретическое содержание кислоты янтарной (циннаризина) в общей массе модельной смеси, г;
S - площадь пика кислоты янтарной (цин-наризина) на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 - площадь пика кислоты янтарной (циннаризина) на хроматограмме раствора РСО.
В указанных условиях проводили количественное определение кислоты янтарной и циннаризина в модельных смесях. Статистически обработанные результаты анализа представлены в табл. 3 [4].
Разработанная ВЭЖХ методика анализа циннаризина и кислоты янтарной при совместном их присутствии в твердой лекарственной форме характеризуется удовлетворительными линейностью, сходимостью, правильностью и может быть использована для совместного количественного определения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Коваленко А.Л. Янтарная кислота: Фармакологическая активность и лекарственные формы // Фармация. - 2000. - № 5-6. - С. 40-43.
2. Петров А.Ю., Дмитриченко С.А., Коваленко А.Л., Алексеева Л.Е. Стандартизация препарата "Аданол" // Фармация. - 2002. - № 6 -С.11-13.
3. Суслина З.А., Смирнова И.Н., Танашян М.М. и др. Новый комплексный препарат янтарной кислоты "Цитофлавин" при сосудистых заболеваниях головного мозга (результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования) // Новые лекарственные препараты. - 2003. - Вып. 5. - С. 11-18.
4. Эпштейн Н.А. Оценка пригодности (валидация): ВЭЖХ-методика в фармацевтическом анализе (обзор) // Хим.-фарм. журн. - 2004. -Т. 38, № 4. - С. 40-56.
УДК 615.454.2:615.28]:618.15-002
РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ И ИЗУЧЕНИЕ ВАГИНАЛЬНЫХ СУППОЗИТОРИЕВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИХ КОЛЬПИТОВ
© Захарова М.А., Ерофеева Л.Н., Афонина Н.Д., Печенин О.Д., Михайлюкова В.А.,
Ферапонтова И.В., Зимина Н.А.
Кафедра фармацевтической технологии, кафедра фармацевтической, токсикологической и аналитической химии, кафедра микробиологии, вирусологии, иммунологии Курского государственного медицинского университета, Курск
E-mail: [email protected]
Разработаны состав, технология и методики химического анализа вагинальных суппозиториев с кло-тримазолом и цефазолином. Предложена новая гидрофильная основа - композиция с натрий-карбоксиметил-
целлюлозой. Установлена стабильность показателей качества суппозиториев с клотримазолом и цефазолином на основе витепсола в течение 24 месяцев и на основе композиции с натрий-карбоксиметилцеллюлозой в течение 1 месяца хранения. Терапевтическая эффективность препарата 83,3% и 90,9% соответственно. Ключевые слова: вагинальные суппозитории, клотримазол, цефазолин.
DEVELOPMENT OF COMPOSITION, TECHNOLOGY AND RESEARCHES OF VAGINAL SUPPOSITORIES FOR TREATMENT OF NONSPECIFIC COLPITES Zakharova M.A., Erofeeva L.N., Afonina N.D., Pechenin O.D., Mikhailyukova V.A.,
Ferapontova I.V., Zimina N.A.
Pharmaceutical Technology Department; Department of Pharmaceutical, Toxicological and Analytical Chemistry; Microbiology, Virology, Immunology Department of the Kursk State Medical University, Kursk Composition, technology and methods of chemical analysis of vaginal suppositories with Clotrimazol and Cefazolin were developed. New hydrophilic base (a composition with Carboxymethylcellulose Sodium) was developed. The stability of the quality indices of suppositories with Clotrimazol and Cefazolin within 24 months (a base - Witepsol) and within 1 months of storage (a base - a composition with Carboxymethylcellulose Sodium) has been established. The therapeutic efficiency of the medication is 83.3% and 90.9% accordingly.
Keywords: vaginal suppositories, Clotrimazol, Cefazolin.
Актуальной проблемой современной гинекологии и фармации является повышение эффективности лечения воспалительных заболеваний женских половых органов и расширение ассортимента антимикробных препаратов. В определенных ситуациях (во время беременности и лактации, при наличии экстрагенитальной патологии) клиницисты отдают предпочтение препаратам местного действия, при использовании которых происходит минимальная абсорбция, что сводит к минимуму токсическое действие на организм [6]. Применяемые с этой целью вагинальные таблетки часто вызывают раздражение и зуд [5], поэтому одной из перспективных лекарственных форм являются вагинальные суппозитории [7].
Цель исследований - разработка суппозиториев для санации влагалища женщинам с
неспецифическими кольпитами. Неспецифические кольпиты - инфекционно-воспалительные заболевания влагалища, вызванные действием условно-патогенных микроорганизмов (стафилококков, стрептококков, кишечной палочки, дрожжеподобных грибов и др.).
При разработке состава суппозиториев необходимо выбрать лекарственные и вспомогательные вещества, определить их оптимальное содержание в лекарственной форме. Учитывая многообразие микрофлоры, являющейся причиной воспалительных заболеваний женских половых органов, в качестве антимикробных средств мы выбрали клотримазол, активный в отношении дерматофитов, дрожжеподобных и плесневых грибов, стрептококков, стафилококков, трихомонад, и це-фазолин - антибиотик широкого спектра дей-
ствия, который, как и клотримазол, при местном применении не обладает тератогенным и эмбрионотоксическим эффектом [1, 5].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Вагинальные суппозитории с клотримазо-лом и цефазолином готовили в асептических условиях методом выливания. Использовали лекарственные и вспомогательные вещества, отвечающие требованиям нормативной документации. Лекарственные вещества вводили в основу с учетом их растворимости. Готовые суппозитории упаковывали в фольгу и коробки, хранили в холодильнике.
Биофармацевтические исследования при выборе оптимальных вспомогательных веществ для двухкомпонентных суппозиториев проводили с использованием метода диффузии в агар и теста "Растворение" в приборе "Вращающаяся корзинка" при температуре 37±2°С, скорость вращения корзинки -100 об/мин.
При разработке технологии и в процессе хранения суппозиториев контролировали такие показатели, как внешний вид, средняя масса и отклонение от средней массы, температура плавления для суппозиториев на ли-пофильных основах и время растворения для суппозиториев на гидрофильных основах, дисперсность, качественный состав и количественное содержание лекарственных веществ, антимикробную активность и микробиологическую чистоту.
Исследование качественного состава проводили методом тонкослойной хроматографии в обращенной фазе в системе ацетонитрил - вода очищенная (3:2), а также спектрофотометрическим методом. Для количественного определения клотримазола и цефа-золина в суппозиториях использовали метод УФ-спектрофотометрии. Вещества, имеющие близкие максимумы поглощения (максимум поглощения цефазолина при 273 нм, клотри-мазола при 263 нм), разделяли, учитывая различную растворимость: цефазолин растворяли в 4,2% растворе натрия гидрокарбоната, затем клотримазол - в 0,1 Н растворе кислоты хлористоводородной. После разделения веществ измеряли значения оптических плотностей при аналитической длине волны. До-
полнительно установлено, что максимумы поглощения всех основ находятся в интервале длин волн от 204 до 222 нм и в области рабочих длин волн поглощение незначительно. Количественное содержание рассчитывали по предварительно построенным уравнениям калибровочных графиков. Относительные ошибки методик анализа цефазолина и кло-тримазола в суппозиториях не превышают ± 2,62%. В среде растворения клотримазол анализировали экстракционно-фотометрическим методом [8]. Результаты экспериментов подвергали статистической обработке [2].
Осмотическую активность (кинетику абсорбции воды основами) определяли диализным методом [3].
Фракционный состав лекарственных веществ в суппозиториях изучали с помощью биологического микроскопа, снабженного окулярным микрометром МОВ-1 при увеличении окуляра 15х и объектива 8х.
При исследовании антимикробной активности и микробиологической чистоты суппозиториев руководствовались требованиями Государственной фармакопеи XI издания [2]. Нам не удалось устранить антимикробное действие лекарственных веществ, поэтому определяли микробиологическую чистоту суппозиторных основ, свежеприготовленных и хранившихся в течение 6 месяцев при температуре 4±2°С. Микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus не обнаружены. Установлено, что нормам микробиологической чистоты соответствуют основы витепсол, композиция с Na-КМЦ и полиэтиленоксидная основа. В желатино-глицериновой основе содержание микроорганизмов близко к предельно допустимому. Для снижения микробной контаминации перед изготовлением суппозиториев желатин подвергали облучению УФ-светом.
С целью повышения точности определения антимикробной активности суппозиториев на гидрофобных основах применяли предложенный нами диско-диффузионный метод (удостоверение на рационализаторское предложение № 1825-08), заключающийся в использовании бумажных дисков, пропитанных определенным количеством расплавленной суппозиторной массы.
Изучение терапевтической эффективности разработанных суппозиториев проведено в соответствии с Федеральным законом № 86-ФЗ "О лекарственных средствах" по разрешению этического комитета при Курском государственном медицинском университете от 29.06.05 г. В группы для исследования были включены женщины репродуктивного возраста, страдающие неспецифическими вуль-вовагинитами. Вводили по одному суппозиторию на ночь в течение 7 дней. В группе сравнения применяли вагинальные таблетки клотримазола по 100 мг, выпускаемые фармацевтической промышленностью, по 1 таблетке на ночь в течение 7 дней. Контроль эффективности осуществляли через 5 дней после окончания курса лечения. Критерии оценки эффективности лечения: данные специального гинекологического обследования, бактериоскопические и бактериологические тесты.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Содержание лекарственных веществ в суппозиториях (0,1 г клотримазола и 0,05 г цефазолина) выбирали на основании данных литературы [5], при консультации с гинекологами и микробиологическим методом диффузии в агар. Установлено, что комбинирование цефазолина с клотримазолом в 1,5-2 раза статистически достоверно увеличивает зоны угнетения роста пяти тест-микроорганизмов.
В качестве вспомогательных веществ изучены гидрофобные (масло какао, суппорин М, витепсол Н-15) и гидрофильные основы (желатино-глицериновая, полиэтиленоксид-ная). Известно, что гидрофобные основы для суппозиториев не способны абсорбировать
влагалищные выделения, а полиэтиленоксид-ные основы оказывают гиперосмолярный эффект, проявляющийся местнораздражающим действием и болевым синдромом, что ограничивает применение полиэтиленоксид-ных основ либо стадией острого воспаления, сопровождающейся отеком и экссудацией, либо коротким курсом лечения [7]. В связи с этим нами была поставлена задача разработки основы, обеспечивающей постепенное высвобождение лекарственных веществ и обладающей оптимальной осмотической активностью. С этой целью использована натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Ыа-КМЦ), которая способна образовывать гомогенные растворы с секретом слизистых, адсорбировать экскреторные продукты, депонировать и пролонгировать действие лекарственных веществ [4]. Для получения стабильных при хранении композиций готовили водные растворы полимера с добавлением веществ, связывающих воду: аэросила, глицерина и полиэтиленокси-да-400 (ПЭО-400) в различном соотношении и сочетании. Всего изучено 20 составов. Полученные композиции подвергали сушке, упаковывали в вощеные капсулы и фольгу и хранили в холодильнике, определяя потери в массе при хранении и отбраковывая липкие и мягкие составы. Для оставшихся композиций определили время растворения в воде и выбрали состав, растворяющийся в течение 50 минут, требующий минимального времени сушки и обладающий оптимальной осмотической активностью (табл. 1), что подтверждено в дальнейшем отсутствием жалоб пациентов при применении (патент № 2347568 от 27.02.09 г. по заявке на изобретение № 2007138236 от 15.10.07 г.).
Методом диффузии в агар установлено, что максимальную биоцидную активность
Таблица 1
Осмотическая активность основ для суппозиториев
Основа Поглощено воды, % Время, час
Масло какао 9,7±1,9 2
Суппорин М 29,7±3,1 4
Витепсол Н-15 12,2±0,3 3
Желатино-глицериновая (ГФ Х изд.) 77,9±1,1 5
Полиэтиленоксидная (сплав ПЭО-400 и ПЭГ-1500 1:9) 203,9±0,9 8
Композиция с Ка-КМЦ 134,5±1,7 8
Таблица 2
Антимикробная активность суппозиториев с клотримазолом и цефазолином
Суппозитории на основе Зоны ингибирования роста тест-микроорганизмов, мм
Staphylococcus aureus 25925 EscheriMa coli ATCC 25922 Candida albicans ATCC SS5-653 Bacillus subtilis ATCC 6633 Staphylococcus saprophyticus
Масло какао 36,7±2,9 24,3±l,4 25,7±2,9 24,7±2,9 43,3±l,4
Суппорин М 3S,7±2,9 25,7±2,9 27,3±2,9 29,3±2,9 45,0±2,5
Витепсол 45,7±3,8 34,0±4,9 29,7±2,9 36,0±0,0 46,0±4,9
Желатино- глицериновая 43,7±3,S 35,7±1,4 35,7±2,5 33,7±3,S 46,7±2,9
Полиэтилен- оксидная 45,3±2,9 3l,3±2,9 38,7±2,9 36,7±2,9 46,7±2,9
Композиция с Ш-КМЦ 45,7±3,S 3S,4±3,S 43,6±2,9 36,0±2,9 45,0±2,5
Таблица 3
Максимальное растворение клотримазола и цефазолина из суппозиториев в воду очищенную
и время достижения максимума
Суппозитории на основе Цефазолин Клотримазол
С, % Время, мин С, % Время, мин
Масло какао 72,2±3,S 60 33,S±1,6 30
Суппорин М 93,0±2,5 45 9S,5±1,7 60
Витепсол Н-15 77,0±1,S 45 12,2±3,S 45
Желатино-глицериновая 91,1±3,4 30 90,5±2,S 45
Полиэтиленоксидная 9S,4±3,3 30 94,4±2,2 45
Композиция с №-КМЦ 91,S±2,9 90 77,2±1,S 1S0
проявляют комбинированные суппозитории на гидрофильных основах и на основе витеп-сола (табл. 2).
Следующим этапом исследований было изучение влияния основ на растворение лекарственных веществ из двухкомпонентных суппозиториев в приборе "Вращающаяся кор-
зинка" . В качестве среды растворения использовали 0,01 Н раствор кислоты хлористоводородной и воду.
В воде (табл. 3) максимальное растворение цефазолина наблюдалось из гидрофильных основ и суппорина М, и несколько меньшее, но удовлетворяющее требованиям
13S
нормативной документации к твердым дозированным лекарственным формам (75% через 45 минут) - из витепсола, в то время как из масла какао высвобождалось не более 72% антибиотика. Клотримазол хорошо растворялся из суппорина М и гидрофильных основ; медленно, в течение 3 часов, - из композиции с Ш-КМЦ.
В 0,01 Н раствор кислоты хлористоводородной (табл. 4) цефазолин и клотримазол высвобождались практически полностью из всех основ, причем наиболее быстро из жела-тино-глицериновой и полиэтиленоксидной. Из масла какао растворилось всего 62,2% клотримазола. Установлено медленное, постепенное высвобождение цефазолина из композиции с №-КМЦ.
Таким образом, достаточно полное растворение лекарственных веществ из комбинированных суппозиториев обеспечивают все основы за исключением масла какао. Разработана технология изготовления двухкомпонентных суппозиториев на выбранных основах. Лекарственные вещества вводили в основы с учетом их растворимости: в витепсол, суппорин М и полиэтиленоксидную - в виде мельчайшего порошка, для введения в жела-тино-глицериновую основу цефазолин растворяли в части воды. При изготовлении пессариев на основе композиции с №-КМЦ клотримазол тщательно измельчали с ПЭО-400, затем смешивали с глицерогелем №-КМЦ и водным раствором цефазолина, помещали в формы и сушили до остаточной влажности
32,5±2,5%. Готовые суппозитории упаковывали в фольгу и полиэтиленовые пакеты, хранили в холодильнике. Результаты изучения стабильности суппозиториев представлены в табл. 5-8.
Внешний вид, средняя масса и температура плавления суппозиториев на основе витеп-сола в течение 24 месяцев практически не изменились. Анализ фракционного состава кло-тримазола и цефазолина в суппозиториях в процессе хранения показал увеличение в 2 раза фракции с размером частиц до 10 мкм и уменьшение количества более крупных частиц, что, по-видимому, связано с частичным растворением клотримазола в основе. Количественное содержание клотримазола и цефа-золина в суппозиториях на основе витепсола в течение 24 месяцев хранения в холодильнике находится в допустимых пределах. Методом тонкослойной хроматографии продукты деструкции лекарственных веществ в указанный период не обнаружены. Зоны ингибирования роста золотистого стафилококка уменьшились, но в отношении Candida albicans суппозитории сохранили свою активность.
Внешний вид, средняя масса и температура плавления суппозиториев на основе суп-порина М в процессе хранения в течение 6 месяцев не изменились. Размер частиц лекарственных веществ также уменьшился, о чем свидетельствует увеличение в 1,5 раза фракции частиц до 10 мкм. К шестому месяцу хранения содержание клотримазола снизи-
Таблица 4
Максимальное растворение клотримазола и цефазолина из суппозиториев в 0,01 Н раствор кислоты хлористоводородной и время достижения максимума
Суппозитории на основе Цефазолин Клотримазол
С, % Время, мин С, % Время, мин
Масло какао 93,0±3,9 30 62,2±2,3 15
Суппорин М 97,0±2,4 45 96,6±2,6 30
Витепсол Н-15 99,0±2,5 30 96,0±1,5 30
Желатино-глицериновая 94,1± 1,9 15 97,4±3,9 15
Полиэтиленоксидная 92,2±2,7 15 91,0±1,9 15
Композиция с Ка-КМЦ 94,0±2,4 150 91,3±2,7 30
Таблица 5
Результаты изучения стабильности суппозиториев с клотримазолом и цефазолином
на основе витепсола
Показатели качества Свежеприготовленные Через 24 мес.
Внешний вид Однородные, белые
Средняя масса, г 1,44±0,03 1,43±0,02
Температура плавления, С 34,2 - 35,7 34,1 -35,5
Количественное содержание, отн. %:
клотримазол 98,38±2,63 93,76±2,03
цефазолин 96,52±2,43 93,07±1,18
к max , нм: клотримазол 264 265
цефазолин 273 273
Значение Rf в системе ацетонитрил-вода (3:2):
клотримазол 0,36±0,01 0,34±0,02
цефазолин 0,85±0,02 0,85±0,01
Зоны угнетения роста, мм
Staphylococcus aureus 25925 45,7±3,8 34,0±1,5
Candida albicans ATCC 885-653 26,7±2,9 29,0±2,1
Таблица 6
Результаты изучения стабильности суппозиториев с клотримазолом и цефазолином
на основе суппорина М
Показатели качества Срок хранения
Свежие 4 мес. 6 мес.
Внешний вид Однородные, желтовато-белые
Средняя масса, г 1,44±0,03 1,43±0,02 1,43±0,03
Температура плавления, С 34,2 - 5,7 34,1 - 5,5 34,1 - 5,5
Количественное содержание, отн. %: клотримазол цефазолин 99,46±1,93 99,87±1,08 95,66±1,43 94,67±1,58 87,06±1,03 90,67±1,50
к max , нм: клотримазол цефазолин 263 273 265 274 266 275
Значение Rf в системе ацетонитрил-вода (3:2) клотримазол цефазолин 0,40±0,02 0,83±0,01 0,39±0,02 0,84±0,01 0,37±0,02 0,85±0,02
Зоны угнетения роста, мм Staphylococcus aureus 25925 45,7±3,8 44,0± 1,5 34,0±1,8
Candida albicans ATCC 885-653 26,7±2,9 29,0±2,1 30,0±2,0
лось до 87%, наблюдается сдвиг максимумов поглощения клотримазола и цефазолина, что свидетельствует о разложении лекарственных веществ. Методом тонкослойной хроматографии продукты деструкции лекарственных
веществ не обнаружены, но установлено изменение их хроматографической подвижности. Зоны угнетения роста Staphylococcus aureus также уменьшились.
Таблица 7
Результаты изучения стабильности суппозиториев с клотримазолом и цефазолином
на желатино-глицериновой основе
Показатели качества Свежеприго- товленные Срок хранения, мес.
1 1,5 2
Внешний вид Однородные, белые
Средняя масса, г 1,74±0,06 1,73±0,04 1,72±0,06 1,72±0,05
Время растворения, мин. 34,0±1,0 35,1±1,2 35,5±0,5 35,7±0,7
Значения Rf в системе ацетонитрил-вода (3:2): клотримазол цефазолин 0,34±0,01 0,73±0,01 0,34±0,01 0,73±0,01 0,34±0,01 0,73±0,01 0,36±0,01 0,76±0,02
Количественное содержание, отн. %: клотримазол цефазолин 100,08±0,67 94,47±0,63 99,01±0,93 92,46±0,94 93,42±0,33 88,44±0,42 89,26±0,63 74,37±0,68
Xmax, нм: клотримазол цефазолин 263 273 263 273 264 274-275 265-266 276-277
Зоны угнетения роста, мм: St. aureus 25925 Candida albicans ATCC 885-653 43,7±3,8 35,7±2,5 41,3±1,0 32,9±3,7 40,3±1,0 33,0±3,5 28,8±3,9 33,0±3,8
Таблица 8
Результаты изучения стабильности суппозиториев с клотримазолом и цефазолином
на основе композиции с Na-КМЦ
Показатели качества Свежеприго- товленные Срок хранения, мес.
1 1,5
Внешний вид Однородные, белые
Средняя масса, г 3,03±0,04 2,94±0,03 2,91±0,03
Время растворения, мин 210±15 210±20 210±20
Значения Rf в системе ацетонитрил-вода (3:2): клотримазол цефазолин 0,29±0,00 0,82±0,01 0,30±0,01 0,82±0,01 0,30±0,02 0,82±0,02
Количественное содержание, отн. %: клотримазол цефазолин 100,09±0,03 99,84±0,19 99,01±0,13 98,49±0,71 98,08±0,42 97,49±1,01
Лmax, нм:
клотримазол 263 263 265
цефазолин 273 273 274-275
Зоны угнетения роста, мм:
St. aureus 25925 43,5±0,5 43,5±0,5 4l,5± 1,5
Candida albicans ATCC 885-653 43,4±2,9 36,5±2,2 36,3±2,8
При анализе результатов изучения стабильности суппозиториев на полиэтиленок-сидной основе установлено, что количественное содержание цефазолина (82,94±1,35%) уже в свежеизготовленных суппозиториях ниже нормы (100±15%). В течение 7 суток хранения спектр поглощения антибиотика соответствует спектру стандартного образца, но через 10 суток наблюдается батохромный сдвиг до 275 нм и через 15 суток до 276-277 нм. На хроматограммах суппозиториев через 6 месяцев хранения обнаружены дополнительные пятна, свидетельствующие о разложении лекарственных веществ. Антимикробная активность суппозиториев в течение 15 суток хранения практически не изменяется, но через 6 месяцев зоны угнетения роста Staphylococcus aureus равны нулю при сохранении биоцидной активности в отношении Candida albicans, что свидетельствует о деструкции цефазолина. В связи с низкой стабильностью суппозитории на по-лиэтиленоксидной основе исключены из дальнейших исследований.
Исследование суппозиториев с клотрима-золом и цефазолином на желатиноглицериновой основе (табл. 7) показало, что спектр поглощения антибиотика не меняется в течение 1 месяца хранения, но через 7 недель максимум поглощения смещается до 274-275 нм и после 2 месяцев хранения - до 276-277 нм, что свидетельствует о значительном изменении структуры вещества. При этом количественное содержание лекарственных веществ также снижается ниже допустимого уровня. Клотримазол более стабилен при хранении, сдвиг максимумов поглощения происходит только к 2 месяцам хране-
ния. Время растворения суппозиториев, средняя масса и антимикробная активность в пределах срока наблюдения изменяются незначительно.
В процессе хранения суппозиториев с клотримазолом и цефазолином на основе композиции с №-КМЦ средняя масса в течение 2 недель уменьшается на 3,96%, и в дальнейшем происходит ее стабилизация (табл. 8). Время растворения практически не меняется. Сдвиги максимумов поглощения наблюдаются как у клотримазола, так и у це-фазолина через 1,5 месяца хранения, но изменение количественного содержания веществ не превышает допустимые нормы в течение двух месяцев наблюдения. Хроматографический анализ не выявил продуктов разложения. Антимикробная активность сохраняется на высоком уровне в течение 12 месяцев. Таким образом, суппозитории с клотримазолом и цефазолином на основе композиции с №-КМЦ стабильны в течение 1 месяца, что достаточно для изготовления пессариев в виде внутриаптечной заготовки.
В результате дисперсологического анализа суппозиториев с клотримазолом и цефазо-лином на гидрофильных основах установлена их однородность: 72-74% частиц имеют размер не более 10 мкм. Обнаружено лишь 1,34,7% частиц размером от 30 до 50 мкм. Фракционный состав суппозиториев с клотрима-золом и цефазолином на гидрофильных основах стабилен в процессе хранения.
При изучении терапевтической эффективности разработанных нами двухкомпонентных суппозиториев на основах витепсола и композиции с №-КМЦ получены следующие результаты (табл. 9). В группе сравнения
Таблица 9
Результаты исследования эффективности вагинальных суппозиториев
Показатели Клотримазол таблетки вагинальные Суппозитории вагинальные на основе
витепсол композиция с Nа-KMЦ
Группы сравнения(n = 11) № 1 (n = 12) № 2 (n = 11)
Средний возраст, лет 24,5 21,8 22,4
