CC BY
67
62 РШШЦЦМ
МЕНЕДЖМЕНТ
В.В. БЕРЕГОВЫХ, д.т.н., чл.-корр. РАМН, профессор, ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра промышленной фармации, Е.К КОВАЛЕВА, аспирант
Разработка системы обеспечения качества
С АНАЛИЗОМ КРИТИЧЕСКИХ СТАДИИ
В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛС ИЗ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ
Зачастую фармацевтическое производство представляет собой последовательность отдельных операций, каждая из которых изменяет определенные свойства обрабатываемого материала. Для обеспечения приемлемости и воспроизводимости этих изменений следует обращать внимание на параметры качества исходных материалов и их пригодность для применения в данной отдельной операции. Трудности в процессе переработки, приводящие к несоответствию продукта установленным спецификациям, могут возникнуть даже тогда, когда исходные материалы отвечают утвержденным спецификациям. Применение инструментов и принципов «Технологии анализа процессов» может способствовать получению важной информации, относящейся к критическим стадиям производства, и повысит его эффективность.
Ключевые слова: фармацевтическое производство, растительные ЛС, FDA, GMP, качество, контроль, риски,«Технология анализа процессов»
XXI в. характеризуется принципиально новым подходом к созданию систем обеспечения качества при производстве ЛС. ЛС из растительного сырья занимают значительную долю на российском фармацевтическом рынке, а на мировом рынке они составляют около 40%. В России лидерами по объему реализации в натуральных единицах являются средства российского производства (более 50%), а в денежном эквиваленте — препараты из Германии (российские лекарства находятся на втором месте). Всего на российском рынке представлены растительные ЛС более чем 40 фармацевтических групп [3].
Традиционное фармацевтическое производство (рис.) обычно представляет собой серийное производство с лабораторным контролем аналитических проб на разных его этапах для оценки качества продукта. Управление по контролю пищевых и лекарственных продуктов США (FDA) считает, что существуют возможности усовершенствования производства и контроля качества через внедрение инноваций в разработку продуктов и технических
процессов, управление процессами и аналитическую работу. Особенности инициативы США в сфере обеспечения качества состоят в том, что контроль качества закладывается в сам процесс преобразования исходного сырья в готовый продукт. При этом необходимо обеспечить выполнение всех технологических процедур в интервале таких параметров, которые гарантируют получение качественного продукта на каждой стадии. В августе 2002 г. FDA объявило об инициативе под названием <cGMP в фармацевтическом производстве XXI века», с которой началась реализация двухгодичной программы, осуществляемой междисциплинарными рабочими группами FDA, а также комитетом управления сGMP ^GMP steering committee). Целью программы являлась оценка действующей нормативно-правовой базы и формирование нового взгляда на управление производственными рисками и качеством продукции. FDA считает, что несколько ключевых концепций критически важны при любом обсуждении современных систем качества. В одном из руководств данной инициативы (Руководство для промышленности:
Keywords: pharmaceutical manufacturing, herbal medicinal products, FDA, GMP, quality, control, risks, process analysis technology
Pharmaceutical production is often seen as a sequence of separate operations aimed at changing the properties of the material which undergoes processing. Quality characteristics of the source material and its suitability for the specific operation need to be accounted for to ensure usefulness and reproducibility of any such changes. Difficulties during processing result in the product's failure to comply with the established specifications and can occur even if raw materials conform with the approved specifications. Application of the tools and principles laid down in «Process analysis technology» can help to obtain relevant information related to critical stages in manufacture and increase production effectiveness.
V.V. BEREGOVYKH, Dr. Sci. (Eng.), associate member of the RAMS, Prof, First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Russia's Ministry of Health, subdepartment of industrial pharmacy, E.K. KOVALEVA, graduate student. DEVELOPING A QUALITY ASSURANCE SYSTEM WITH CRITICAL STAGE ANALYSIS IN THE PRODUCTION OF HERBAL MEDICINAL PRODUCTS.
системный подход к обеспечению качества и нормативы текущей надлежащей практики производства фармацевтической продукции) речь идет о следующих концепциях, относящихся к производству фармацевтических дозированных форм.
Качество. В контексте данного руководства достижение качества означает достижение идентичности содержания активного компонента, чистоты и других параметров качества, призванных обеспечить безопасность и эффективность лекарственного продукта. Качество через планирование и разработку. Обозначает планирование и разработку процесса производства продукции, позволяющего обеспечить последовательное достижение заранее определенных параметров качества в конце производственного процесса.
СИСТЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛС ИЗ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ
РЩЩЦЦМ 63
рисунок [! Схема производства ЛС
ОБЩИЕ СТАДИИ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА
Подготовка производства — Подготовка воздуха — Приготовление растворов антисептиков — Подготовка помещений (в т.ч.санитарная обработка) — Подготовка технологической одежды и обуви — Водоподготовка
Подготовка оборудования
— Подготовка оборудования
— Подготовка съемных узлов,
деталей
ОБЩИЕ СТАДИИ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА
СПЕЦИФИЧЕСКИЕ СТАДИИ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА
Фасовка и упаковка
— Фасовка — Маркировка
— Упаковка
Просмотр готовой продукции
ГОТОВЫЙ ПРОДУКТ
Переработка
отходов производства
Управление рисками качества. Эта составляющая системы качества может помочь в установлении технических условий и параметров производственного процесса при выпуске дозированных форм, в оценке и снижении рисков изменения процесса или технических условий, а также в определении масштабов расследования отступлений и корректирующих действий. Корректирующие и предупреждающие действия (CAPA). Это концепция действий, сосредоточенная на расследовании, понимании и коррекции отклонений с целью предотвращения их повторного возникновения. Данная модель CAPA состоит из трех отдельных концепций:
Ф корректирующие действия, направленные на решение выявленной проблемы;
♦ анализ основных причин отклонений вместе с корректирующими действиями, направленными на понимание причин появления отклонений и предотвращение возникновения схожих проблем;
♦ предупреждающие действия, направленные на предотвращение возникновения схожих проблем.
Контроль изменений. Этот процесс связан с управлением неконтролируемыми изменениями. Отдел качества. В то время как в GMP упоминается единый отдел качества,
в текущей промышленной практике ^GMP) область ответственности данного отдела разделена между двумя группами:
+ Контроль качества (QC) обычно включает а) оценку стабильности исходных компонентов и готовых продуктов, б) отслеживание параметров производственного процесса и в) принятие решения о пригодности каждой серии для отпуска и распределения. « Обеспечение качества (QA) включает a) анализ и одобрение всех процедур, связанных с производством и техническим обслуживанием, б) анализ записей и в) проведение аудитов и трендо-вого анализа.
FDA выделяет шесть взаимосвязанных систем: 1) система качества, охватывающая все прочие системы, 2) система материалов, 3) система продукции, 4) система упаковки и маркировки, 5) система технологической части и оборудования, а также 6) система лабораторного контроля. Считается, что использование комплексного системного подхода поможет производителям в достижении более высокого уровня контроля.
Руководствуясь концепцией сGMP, уже сейчас используют целый ряд методик: обеспечение качества — ICH Q10 (International Conference of Harmonization — Международная конференция
по гармонизации требований к регистрации лекарственных средств для человека); технология анализа процесса — PAT (Process Analytical Tecnology); риски в производстве лекарственных средств — HACCP (Hazard Analysis and Critical Control Points — анализ рисков и критические контрольные точки). Основная направленность комплекса методов заключается в том, что определяются критические точки и параметры производственного процесса. Таким образом, закладывая в процесс производства сырье определенного качества и соблюдая технологию процесса, принципиальным является поддержание параметров процесса в таких интервалах, которые обеспечат получение полупродукта/продукта, соответствующего утвержденной спецификации. В связи с этим в производстве ЛС необходимо однозначно представлять, какие стадии являются критическими, чтобы иметь возможность в текущем времени проводить мониторинг осуществляемого процесса, что, по сути, является четкой гарантией получения полупродукта/продукта соответствующего качества.
Поскольку правила GMP устанавливают, что надо делать, а ICH — как это надо делать, то мы, используя метод HACCP, определили критические технологические стадии для производства ЛС на основе растительного сырья.
64 PfMEffUUM
МЕНЕДЖМЕНТ
таблица Г! Критические стадии в производстве ЛС из растительного сырья
Стадии производства Критические стадии
Общие стадии Подготовка производства Подготовка помещений
Водоподготовка
Воздухоподготовка
Подготовка персонала
Подготовка оборудования
Подготовка сырья и материалов
Специфические стадии Получение ангро Нет
Получение порошка Нет
Получение таблеток Увлажнение
Грануляция
Сушка
Опудривание
Получение экстракта
Жидкий Экстракция, очистка
Сухой Экстракция
Очистка
Упаривание
Сушка
Получение сиропа Растворение
Получение сока Нет
Получение мягкой лекарственной формы Получение основы
Введение основы
Гомогенизация
Получение масла Настаивание мятки
Экстрагирование мятки
Очистка
Общие стадии Получение готового продукта Маркировка
Упаковка
Для того чтобы определить критические стадии, нам необходимо провести анализ рисков [1]. Первым пунктом рассмотрения была идентификация потенциальных рисков (опасных факторов), с которыми сопряжено производство лекарственных препаратов (включая все стадии жизненного цикла продукции: сбор, обработку, переработку, хранение и реализацию), с целью выявления условий их возникновения и установления необходимых мер для их контроля.
В системе НАССР «риск» определяется как биологическое, химическое или физическое загрязняющее вещество или условие, которое может сделать лекарственный препарат опасным для потребления. В производстве ЛС из растительного сырья также имеют место вышеназванные риски. Микробиологические риски. В основном источниками загрязнения микроорганизмами являются люди, грызуны, насекомые и птицы. В последнее время также растет озабоченность применением в качестве лекарственного сырья генетически модифицированных или подвергшихся облучению растений, а также растительных средств, способных вызвать аллергию. Химические риски включают загрязнение лекарственного препарата на производстве моющими химическими веществами, ядами, используемыми для борьбы с грызунами и насекомыми, смазочными материалами и т. д. Существуют также риски для здоровья, обусловленные наличием токсинов от предшествующего роста микроорганизмов, присутствием остатков пестицидов и химических фумигантов в сырье, тяжелых металлов, риски, связанные с выщелачиванием из упаковочных материалов.
Физические риски значительно более очевидны и являются, вероятно, основным источником проблем в производстве. Сюда относятся случайные вкрапления элементов стекла, металла, дерева, пуговиц, кусочков пластика, камней, чешуек краски, волос и т. д., большая часть из которых имеет производственное происхождение [4, 5, 7, 8]. Анализируя возможные варианты технологических схем получения лекарственных препаратов из растительного
сырья, мы выявили критические стадии на общих и специфических этапах производства этих ЛС, перечисление критических стадий приведено в таблице.
Непрерывный контроль не только процесса в целом, но и эффективности мер по уменьшению риска на определенных этапах позволит снизить вероятность реального появления неисправностей, а в случае их возникновения — определить источник и устранить его влияние.
Определив критические стадии технологических процессов получения ЛС из растительного сырья, необходимо проводить обязательный онлайн-монито-ринг параметров процесса, в этих целях, основываясь на инициативе FDA,
предлагается использовать метод «Технологии анализа процессов» (РАТ). Наличие таких знаний о процессе производства, наряду с надлежащим применением методов управления рисками, позволяет определить области, требующие более внимательного контроля, а также области с допустимым уровнем риска или низким риском. Выполнение необоснованных работ для всех уровней риска следует сводить к минимуму или исключать, освобождая тем самым дефицитные ресурсы для обеспечения большего внимания более высоким рискам [2].
Для внедрения РАТ-метода необходимо осуществление следующих этапов: сбор данных по критическим параметрам в режимах онлайн, инлайн и этлайн,
СИСТЕМА ОБЕСПЕЧЕНИЯ КАЧЕСТВА В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛС ИЗ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ
РЩЩЦЦМ 65
извлечение информации и анализ индикаторов состояния процесса и динамическое управление процессом. Практически все существующие аналитические методы могут соответствовать задачам РАТ. Уже существует множество способов применения аналитических методов и в режиме онлайн. Для разработки систем РАТ, применимых в фармотрасли, поставщики оборудования предлагают объединить анализаторы Thermo Fisher и программное обеспечение SIPAT для создания комплексной системы с целью управления производственными процессами на фармацевтическом предприятии. Также предлагается решение, которое включает возможности по сбору и анализу данных совместно с управлением процессом, — все функции содержатся в одной системе [6].
В свою очередь, метод PAT позволяет осуществить переход от валидации к непрерывной верификации, основываясь на понимании процесса, что приведет к его осуществлению различными путями и с большей эффективностью. Для проведения контроля качества производимых ЛС нужны ресурсы. И прежде всего — это время и люди (персонал). Цель метода PAT — значительное сокращение времени контроля, исключение человеческого фактора и снижение стоимости контрольных операций. Сокращение времени осуществляется за счет непрерывности контроля и отсутствия простоев в статусе «ожидает решения». Исключение человеческого фактора имеет неоспоримые преимущества. Автоматизация контроля проводится в основном за счет оснащения производственного оборудования анализаторами процесса, осуществляющими преимущественно неразрушающие измерения критических показателей (свойств) продукта. Выпуск по параметрам предполагает оценку качества готового продукта не на основании контроля образцов, отобранных из серии продукта, а на основании данных о производственном процессе, получаемых непрерывно на каждом из этапов производства.
Важно понимать, что РАТ — не просто введение в процесс дополнительных аналитических методик, но и разработка методов прогнозирования хода про-
цесса на основании заданного набора критических параметров. Это равносильно способности прогнозировать качество готового продукта. Например, при внедрении процесса важно исследовать все источники изменения состава исходного сырья, а также его влияние на готовый продукт с целью выбора параметров качества (т. е. характеристик продукта), которые необходимо измерять для достижения оптимального и реалистичного контроля процесса. Метод РАТ требует обширного и глубокого осмысления и включает химические, физические, микробиологические, математические методы анализа, а также метод анализа рисков и соблюдение Правил GMP. Тем самым данный подход становится системой для проектирования, анализа и управления фармацевтическим производством, основанной на измерении в реальном времени ключевых показателей качества и технических характеристик. Используя метод PAT, производитель постоянно получает и анализирует данные по параметрам продукта и процесса, влияющим на качество получаемого ЛС.
ИСТОЧНИКИ
1. ГОСТ Р 51705.1-2001 «Системы качества. Управление качеством пищевых продуктов на основе принципов ХАССП».
2. Пятигорская Н.В. РАТ — основа для современных фармацевтических исследований, производства и гарантии качества. История возникновения / Н.В. Пятигорская, АД Чикин, Э.А. Сапожникова, Н.С. Ивашечкова // Разработка и регистрация ЛС. 2013. №3 (4). С. 48—52.
3. Уварова Ю. Российский рынок ЛС на растительной основе / Ю. Уварова // Ремедиум. 2011. №11. С. 15—17.
4. Mortimore S., Wallace С. НАССР. A Practical Approach, 2nd ed Publications Inc., Gaithersburg, Maryland. 1998.
5. Peri C. А Hazard Analysis Model for Food Processes. FdSci and Tech. Todc. 1993.
6. Roumeliotis G. Lean proves mean in drug manufacturing, available: in-Pharma Technologist. 2006.
7. Shapton D., Shapton N. Principles and Practices for the Safe Proce Foods. 1991.
8. Wood head Publishing Ltd., Cambridge. BS 5750 (1987) Quality Systems. British Standards Institution.
кроме того...
Медведев поддержал усиление защиты лекарств от подделок
В сентябре 2013 г. премьер-министр РФ Дмитрий Медведев провел рабочую встречу с членами Совета Федерации. В ходе нее он отметил, что необходимо усилить защиту ЛС от фальсификации. «В общем количестве лекарственных препаратов на фальсификат приходится около 0,01%, но и это серьезная цифра», — заявил глава правительства. При этом он отметил, что повышение количества и сложности маркировочных знаков и иных защитных средств неминуемо приведет к росту цен на препараты, в т. ч. первой необходимости. Поэтому, по его мнению, следует усилить защиту только наиболее подделываемых лекарств. «Нужно выделить группу лекарственных препаратов, которые подделывают чаще, поскольку «фальсификаци-онная маржа» выше, и сделать защитную маркировку этих лекарств более серьезной», — цитирует Медведева РИА «Новости». Еще одной мерой по снижению доли подделок премьер назвал перевод многих ЛС в Россию. Каким образом это поможет избежать подделок, он не уточнил.
Московским поликлиникам увеличат финансирование
Московское правительство выразило намерение улучшить материальное положение поликлиник города. Об этом рассказал на пресс-конференции в информационном центре правительства Москвы руководитель столичного Департамента экономической политики и развития Максим Решетников. По его словам, финансирование будет повышаться поэтапно в течение трех лет. К концу этого срока вливания в московские поликлиники увеличатся более чем в пять раз. «Более чем трехкратный рост наблюдается в развитии здравоохранения. Основным реципиентом являются поликлиники, их развитие увеличивается с прежних 3,7 млрд руб. до более чем 20 млрд руб.», — цитирует чиновника информационный центр правительства Москвы. Также Решетников сообщил, что в ближайшие годы в Москве планируется ввести в строй 23 поликлиники на более чем 10 тыс. посещений в смену. Также в три раза больше средств будет выделено на развитие стационарной помощи.
