CC BY
152
№ 6 - 2010 г.
15.00.00 фармацевтические науки
УДК 615.1.66:339.13
ПУТИ ПОВЫШЕНИЯ РЕНТАБЕЛЬНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ФИТОХИМИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДСТВ
Е.Г. Толоконников
ТОО «Карагандинский фармацевтический завод»
(г. Караганда)
АО «Международный научно-производственный холдинг «Фитохимия» (г. Караганда)
В статье предлагается усовершенствованный методологический подход в создании новых лекарственных препаратов на основе фармакологически активных растительных веществ. Это возможно с помощью способа сверхкритической флюидной экстракции растительного сырья с последующим разделением и очисткой полученного С02-экстракта методом ускоренного центрифугирования в комбинации с высокоэффективной препаративной хроматографией.
Ключевые слова: фитохимическое производство, природные сесквитерпеновые лактоны
Толоконников Евгений Геннадьевич - кандидат фармацевтических наук, директор АО «Международный научно-производственный холдинг "Фитохимия", е-шаП: phytoinform@nursat.kz
Развитие фармацевтической отрасли в Республике Казахстан на базе фитохимических производств связано, во-первых, с наличием богатой сырьевой базы - в природной флоре Казахстана произрастает более 6000 видов растений и, во-вторых, с большим заделом в области разработки оригинальных лекарственных препаратов на основе растительных веществ.
Как показывает опыт компаний-производителей оригинальных фитопрепаратов, повышение рентабельности производства и соответственно снижение себестоимости выпускаемой фармацевтической продукции связаны, в первую очередь, с эффективным применением инновационных технологий. Так, за последние пять лет на Карагандинском фармацевтическом комплексе внедрен способ сверхкритической флюидной экстракции растительного сырья с последующим разделением и очисткой полученного С02-экстракта методом ускоренного центрифугирования в комбинации с высокоэффективной препаративной хроматографией.
Использование таких инновационных технологий в производстве субстанции и готовых лекарственных форм ряда оригинальных фитопрепаратов позволило нам предложить усовершенствованный методологический подход в создании новых лекарственных препаратов на основе фармакологически активных растительных веществ.
Одной из перспективных групп биологически активных природных соединений считаются сесквитерпеновые g-лактоны растительного происхождения, на основе которых в настоящее время разработаны антигельминтные, кардиотонические, противоязвенные, антималярийные препараты (Сантонин, Тауремизин, Алантон, Артемизинин и др.).
Как показывает анализ технологии получения лекарственных препаратов на основе природных сесквитерпеновых лактонов, их основу составляет экстракция растительного сырья различными органическими растворителями с последующей химической и хроматографической очисткой выделенной суммы веществ [1-7].
В целом вышеприведенные технологии производства лекарственных препаратов на основе сесквитерпеновых лактонов из растительного сырья характеризуются многостадийностью, использованием дорогостоящих, легковоспламеняющихся, токсичных органических растворителей (хлороформ, бензол, петролейный эфир, гексан, ацетон и др.). Указанные особенности производственных циклов получения данных препаратов, безусловно, отражаются в конечном итоге на себестоимости продукции и вызывают ее удорожание. С другой стороны, применение токсичных растворителей на отдельных этапах производственного регламента не допускается по международным стандартам GMP, что снижает конкурентоспособность выпускаемой фармацевтической продукции и препятствует ее выходу на внешний рынок.
Для решения вышеуказанной актуальной задачи в производстве оригинальных лекарственных препаратов Международным научно-производственным холдингом «Фитохимия» совместно с Карагандинским фармацевтическим комплексом проведены работы по внедрению в производственный регламент способа экстракции лекарственного сырья жидким диоксидом углерода (С02) с последующей очисткой полученной суммы экстрактивных веществ методом центробежной хроматографии распределения в комбинации с высокоэффективной препаративной жидкостной хроматографией.
По итогам данных разработок в фармацевтическое производство внедрены технологические регламенты получения новых лекарственных препаратов Арглабин и Атеролид, где используются С02-экстракция растительного сырья и препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), что позволило исключить применение токсичных органических растворителей (хлороформ, бензол и др.) в производстве и обеспечило выход казахстанских препаратов на зарубежный рынок [8-10]. Так, оригинальный противоопухолевый препарат Арглабин зарегистрирован и реализуется в настоящее время в России, Узбекистане, Грузии, Таджикистане, Кыргызстане.
Существенным фактором при внедрении вышеуказанных этапов в технологию производства Арглабина и Атеролида является повышение рентабельности и соответственно снижение себестоимости получаемой продукции.
Трава полыни палкой
___ i _____________________________
Экстракция сырья хлороформом
Четыр е_\ кр атная водно-Спнр товая обработка зкстракта
------- +
Реэнстракцн* водно -спиртов ого извлечется экстракта хлороформом * '
Хроматографическое разделение латонной фракции фракции экстракта (сорбент-силикагель. эйи>ея1-0енэол)
*
Перекрметаллюядня технического арглабина *
Получение водорастворимой формы арглабина +
Субстанция днметнламкноарглабина гнлрохлорнла ]
Рис. 1. Сравнительные схемы технологии производства субстанции Арглабина: I -технология получения субстанции арглабина с использованием хлороформа: 2 -технология получения субстанции арглабина с применением сжиженного диоксида
углерода
Как видно из сравнительного анализа технологии (рис. 1) получения субстанции Арглабина, при С02-экстракции лекарственного сырья с последующим разделением экстракта на ускоренном центробежном хроматографе распределения в комбинации с препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией сокращаются несколько стадий, характерных для экстракции растительного сырья хлороформом с хроматографической очисткой экстракта на силикагеле с применением токсичного растворителя бензола.
Если себестоимость 1 г субстанции арглабина, полученного при использовании для экстракции сырья полыни гладкой сжиженного диоксида углерода и при очистке и разделении экстракта - ускоренного центробежного препаративного хроматографирования, составляет 2488,86 тенге, то при экстракции сырья хлороформом и хроматографической очистке суммы веществ на колонке с силикагелем и элюированием бензолом - 8335,78 тенге.
При этом себестоимость одного флакона готовой лекарственной формы Арглабина лиофилизированного, 0,04 г, полученного по технологии С02-экстракции, составляет 621 тенге, а готовой лекарственной формы, произведенной по технологии хлороформной экстракции, - 855 тенге.
Таким образом, внедрение новой технологии в производство оригинального лекарственного препарата Арглабин позволило снизить себестоимость готовой лекарственной формы в 1,4 раза. При этом повысилась конкурентоспособность казахского
Трава полыни малкой
препарата на внешнем фармацевтическом рынке, а именно, Арглабин зарегистрирован как противоопухолевое средство и реализуется в пяти зарубежных странах.
Во второй половине прошлого века наблюдалось мощное развитие мировой фармацевтической индустрии, обусловленное увеличением количества новых разработок, в том числе оригинальных субстанций, нанопрепаратов, препаратов, полученных с применением биотехнологий.
Объем казахского рынка лекарственных средств за последние годы увеличился и составил к 2009 году 145 млрд тенге. Рынок растет за счет увеличения доли современных высокоэффективных препаратов, в то же время следует отметить, что высока и инфляционная составляющая. По состоянию на 1 января 2009 года всего в Республике было зарегистрировано 18 568 позиций, в том числе 10 332 наименования лекарственных препаратов, 8236 позиций медицинской техники и изделий медицинского назначения из 93-х стран мира. Доля лекарственных средств отечественного производства составляет 15 % по отношению к общему количеству зарегистрированных лекарственных средств.
Объем государственных закупок медикаментов также постоянно увеличивается. К примеру, в 2007 году он достиг примерно 40 млрд тенге - это 40 % от объема фармацевтического рынка республики в целом. Из них 20 % средств составляли расходы на республиканском уровне (на консалидированный закуп медикаментов по государственным программам «Диабет», «Туберкулез», «Онкология» и «Вакцины»), 60 %
- на уровне областных департаментов здравоохранения и 20 % - на уровне больниц.
Среди недостатков такой децентрализованной, существовавшей до 2009 года, системы лекарственного обеспечения можно назвать неоправданное дробление рынка государственных закупок. Количество поставщиков лекарственных средств (в основном, опять-таки, импортного производства) на одно лечебное учреждение достигало двадцати, что значительно увеличивало расходы на логистику и приводило к большому разбросу цен. В больницах не создавался необходимый запас медикаментов, гарантирующий бесперебойное обеспечение больных.
К числу основных проблем такой модели относятся также высокие цены (ежегодный их рост достигает 20 %). К тому же в регионах они разнятся на 30-35 % и значительно превышают международные медианные цены.
Действенным шагом в решении данной проблемы стало принятое Правительством Республики Казахстан Постановление № 134 от 11 февраля 2009 года «О некоторых вопросах по внедрению единой системы дистрибуции лекарственных средств в рамках гарантированного объема бесплатной медицинской помощи». В рамках данного Постановления определен Единый оператор (дистрибутор) для осуществления государственных закупок лекарственных средств в лице ТОО «СК - Фармация».
Обеспечение высокоэффективными, безопасными и доступными лекарственными средствами является первостепенной задачей лекарственной политики Республики Казахстан, успешное решение которой возможно путем использования собственных ресурсов.
Национальное агентство по экспорту и инвестициям KAZNEX INVEST при Министерстве индустрии и новых технологий РК в целях определения экспортного потенциала провело диагностику фармацевтических предприятий республики.
Результаты диагностики показали следующую картину состояния фармацевтической отрасли:
• фармацевтическая отрасль Республики Казахстан представлена производством главным образом дженериков и продукции «in bulk»;
• слабо развито производство оригинальных препаратов;
• не все предприятия соответствуют стандарту GMP, что является основным барьером на пути к экспорту;
• дефицит квалифицированных кадров.
На сегодняшний день в Республике Казахстан разработан и подготовлен к промышленному производству ряд фито- и биопрепаратов различного фармакологического действия. Такими препаратами являются противоопухолевое средство Арглабин, гепатопротектор Салсоколлин, гиполипидемический препарат Атеролид, анаболическое, адаптогенное и тонизирующее средство Экдифит, противопаразитарное средство Саусалин, кардиопротектор Гликардин, противовоспалительные мази Тополин, Биалм, препараты на основе алхидина, суттигена, антибиотики розеофунгин, низин, тилозин, ферментный препарат имозимаза и др. Уникальность этих лекарственных препаратов, создаваемых на основе местного сырья с использованием современных технологий, обеспечивающих высокое качество лекарственных средств при низкой себестоимости, послужит решающим фактором в обеспечении конкурентоспособности препаратов.
Однако при организации производства оригинальных фитопрепаратов возникает проблема сбора и заготовки сырья из природной флоры. Природные запасы редких и эндемичных видов растений ограничены, а затраты на проведение экспедиционных и ресурсоведческих работ по выявлению и изучению перспективных видов лекарственных растений и ареалов их произрастания довольно высоки. В связи с этим становится актуальным решение вопроса возделывания редких, эндемичных и исчезающих видов растений в культуре, разработки технологии, а также организации опытных и промышленных участков для их культивирования.
Внедрение международных норм контроля качества и безопасности лекарственных средств, согласно Государственной программе реформирования и развития здравоохранения Республики Казахстан на 2005-2010 годы, подразумевает использование современных методик анализа, требующих в подавляющем большинстве случаев использования государственных стандартных образцов.
Данный вопрос особенно актуален в связи с присутствием на фармацевтическом рынке республики фальсифицированных лекарственных средств, фармацевтической продукции, произведенной в третьих странах без учета стандартов GMP.
Так, по данным Министерства здравоохранения РК, растет число жалоб на препараты, произведенные в Казахстане из импортных субстанций. Только за первое полугодие текущего года зарегистрировано 132 случая (51,6 %) побочных реакций на препараты, произведенные на территории республики, 104 случая (40,6 %) на препараты дальнего зарубежья, 20 случаев (7,8 %) на препараты, произведенные в странах СНГ.
Однако государственного программного финансирования на содержание и развитие банка биологически активных соединений не предусмотрено.
Наличие у предприятия сертификата GMP является одним из самых важных факторов и при экспорте фармацевтической продукции, так как наличие данного
сертификата является гарантией того, что компания соблюдает все необходимые условия и требования при производстве фармацевтических препаратов.
Следует отметить, что переход фармацевтической промышленности на стандарты GMP достаточно сложный и дорогой. Данный переход может быть осуществлен только при соблюдении следующих условий:
• создание нормативно-правовой базы для перехода на национальные стандарты
GMP;
• создание сертификационного органа на соответствие стандартам GMP;
• создание штата квалифицированных государственных инспекторов;
• создание сети контрольных лабораторий для подтверждения качества лекарственных средств, интегрированной в международную систему контрольных лабораторий;
• установление единого порядка подтверждения соответствия и требований к производству и контролю качества лекарственных средств для зарубежных и отечественных производителей.
При этом сами фармацевтические предприятия зачастую не в силах нести огромные затраты по приближению своих производств к международным требованиям. Необходима серьезная государственная поддержка фармпроизводителей по внедрению стандартов и получению сертификата GMP.
Дальнейшее развитие фармацевтической промышленности также связано с совершенствованием условий производства. Используемое на фармацевтических предприятиях по выпуску как дженериков, так и оригинальных фитопрепаратов и субстанций химическое оборудование завозится из России или стран дальнего зарубежья. Используемые в производстве субстанций лекарственных средств органические растворители также являются импортируемыми из России и европейских стран.
Отсутствие налогового и таможенного послабления для фармацевтических предприятий в значительной степени тормозит развитие производства. Также неоправданно велики сроки и усложнены условия на получение таможенных разрешений на импорт оборудования и экспорт веществ растительного происхождения.
Активное развитие промышленности, в том числе и фармацевтической, требует притока квалифицированного производственного персонала. Эта проблема актуальна во всем мире, а особенно в странах СНГ, где вузы не имеют специалистов по промышленной фармации. Современная фармацевтическая технология принципиально изменилась. Сфера обращения лекарственных средств во всех странах регулируется системой отраслевых стандартов GxP, охватывающих все этапы жизненного цикла продукта. Соответственно, послевузовское образование должно структурно следовать этой системе. Целесообразным будет ввести специальность «Промышленная фармация» и соответствующую дисциплину «Промышленная фармацевтическая технология». Предметом данной дисциплины будет являться обоснование выбора лекарственной формы препарата, ее состава и технологии производства; получение данных, подтверждающих, что выбранная лекарственная форма и предложенный состав подходят для предназначенного использования; определение аспектов качества субстанций, вспомогательных веществ, упаковочной системы и производственного процесса, которые являются критическими для качества продукта. Специалисту необходимо знать требования к качеству фармацевтических субстанций, их физико-химические и биологические свойства, которые могут повлиять на эффективность готового лекарства, технологичность (например, растворимость, содержание примесей,
размеры частиц, свойства кристаллов, полиморфизм, хиральность, вероятность образования комплексов, способность проникать через биологические мембраны и т.д.).
В Казахстане можно создать производство по выпуску интересной, эксклюзивной продукции, востребованной не только на внутреннем рынке, но и в странах Центральной Азии, Китае, Европе.
Однако выход на международный рынок оригинальной казахской фармацевтической продукции требует от государства определенной поддержки.
Так, необходимо, в первую очередь, предусмотреть государственные субсидии или принять государственную программу по патентованию и поддержанию действия патентов, защищающих оригинальные разработки отечественных ученых и производственников как в Республике Казахстан, так и за рубежом.
Также, необходимым условием для успешного экспорта оригинальной фармацевтической продукции за пределы республики является наличие в стране крупной компании по международной дистрибуции, которая могла бы решать вопросы таможенных процедур между государствами, участвовать в тендерных закупках зарубежных стран, а также решать логистические вопросы по доставке экспортируемых лекарственных препаратов при участии торговых организаций стран-импортеров казахской фармацевтической продукции.
Список литературы
1. Pharmaceutical preparations containing sesquiterpene lactones : заявка 2124486 Великобритания, МКИ А 61 К 31/365, А 61 К 35/78 / E. S. Johnson, P. J. Hylands, D. M. Hylands.
2. Майофис Л. С. Химия и технология химико-фармацевтических препаратов / Л. С. Майофис. - М. : Изд-во : Москва, 1964. - С. 438-444.
3. Пат. 202468 СССР, МПК А 61К. Способ получения тауремизина / К. С. Рыбалко К. С., Баньковский А. И., Евстратова Р. И., Горелый В. А. - № 836516/31-16 ; заявл. 13.05.1963 ; опубл. 14.09.1967.
4. Пат. 577034 СССР, М.Кл3 А61 К35/78. Способ получения сесквитерпеновых лактонов / Хворост П. П., Комиссаренко Н. Ф., Оболенцова Г. В., Видюкова А. И., Хаджай Я. И., Лучкова М. М., Георгиевский В. П., Дегтярев Л. Д., Зинченко В. В. - № 235593/13 ; заявл. 15.04.1976 ; опубл. 25.10.1977.
5. Пат. SU 1710062 А1 от 07.02.09. Способ получения сесквитерпеновых лактонов / Бабаев Н. Ф., Серкеров С. В.
6. Беляков К. В. Получение алантолактона стандартного образца / К. В. Беляков, Д. М. Попов // Фармация. - 2004. - № 1. - С. 37-38.
7. Пат. US 2003/0185914 А1 А61К 035/78 Process for isolating artemisinin from Artemisia annua / Kumar Sushil, Gupta, Shiv Kumar, Singh, Digvijay, Gupta, Madan Mohan; Jain, Dharam Chand, Kahol, Atul Prakash, Khanuja, Suman Preet Singh, Ram, Govind October
2, 2003.
8. Luo X. The Chemistry, Pharmacology and Clinical Applications of Qinghaosu (Artemisinine) and Its Derivatives / Х. Luo, С.-С. Shen // Medicinal Research Reviews. - 1987.
- Vol. 7. - P. 29-52.
9. PCT/KZ/00006 от 20.12.97Адекенов С. М. Способ получения гидрохлорида 1b-,
10Ь-эпокси-13 -диметиламино-гвай-3(4)-ен-6,12-олида противоопухолевого средства
«Арглабин лиофилизированный» и устройство для его осуществления.
10. Adekenov S. M. Patent USA 6242 617 ; China CN1095845C ; European Patent 0 946 565 ; Евразийский патент № 009712.
WAYS OF PROFITABLE RISE AND
PERSPECTIVENESS OF FITO-CHEMICAL PRODUCTION
E.G. Tolokonnikov
«Karaganda pharmaceutical factory» (c. Karaganda)
«International scientific-productive holding» Fito-chemistry
(c. Karaganda)
In the article the actual methodological approach in new remedies production is given, on the bases of pharmacologically active plant matter. It is possible with the way of over-critical fluid plant extraction resulting to CO2-divided and purified extract by accelerated centrifugal method in combination with high-effective preparative chromatography.
Keywords: fito-chemical production, natural sesquiterpene lactones
About authors:
Tolokonnikov Evgeniy Gennadyevich - candidate of pharmaceutical sciences, “AS International scientific-productive holding “fito-chemistry”” director, e-mail:phytoinform@nursat.kz
List of the Literature:
1. Pharmaceutical preparations containing sesquiterpene lactones : declared 2124486 Great Britain, MKI A 61 K 31/365, A 61 K 35/78 / E. S. Johnson, P. J. Hylands, D. M. Hylands.
2. Maiofis L.S. Chemistry and technology of chemical-pharmaceutical remedies / L.S.Maiofis. - M.: Publishing: Moscow, 1964. - . 438-444.
3. Pat. 202468 USSR, MPK A 61K. Way of tauremizine production / Rybalko K.S., Ban'kovskiy A. I., Evstratova R.I., Gorely V. A. - № 836516/31-16 ; declared 13.05.1963 ; edited 14.09.1967.
4. Pat. 577034 USSR, M.K13 A61 K35/78. Way of sesquiterpene lactones production / Khvorost P.P., Komissarenko N.F., Obolentsova G.V., Vidiukova A. I., Khadjai Y.I., Luchkova M. M., Georgievskiy V.P.,Degtiariov L.D., Zinchenko V.V. - № 235593/13 ; declared 15.04.1976 ; published 25.10.1977.
5. Pat. SU 1710062 A1 from 07.02.09. Way of sesquiterpene lactones production / Babaev N.F., Serkerov S.V.
6. Belyakov K. V. Production of standard alantolactone / K. V. Belyakov, D. M. Popov // Pharmacy. - 2004. - № 1. - P. 37-38.
7. Pat. US 2003/0185914 A1 A61K 035/78 Process for isolating artemisinin from Artemisia annua / Kumar Sushil, Gupta, Shiv Kumar, Singh, Digvijay, Gupta, Madan Mohan; Jain, Dharam Chand, Kahol, Atul Prakash, Khanuja, Suman Preet Singh, Ram, Govind October 2, 2003.
8. Luo X. The Chemistry, Pharmacology and Clinical Applications of Qinghaosu (Artemisinine) and Its Derivatives / X. Luo, C.-C. Shen // Medicinal Research Reviews. -1987. - Vol. 7. - P. 29-52.
9. PCT/KZ/00006 from 20.12.97 Adekenov S. M. Way of hydrochloride production 1b-, 10b-epoxy-13-dimethyl amino guai-3(4)-en-6,12-olida of anti -cancer remedy «Arglabine liophylized » and devise for its realization.
10. Adekenov S. M. Patent USA 6242 617 ; China CN1095845C ; European Patent 0 946 565 ; Euro-asian patent № 009712.
