CC BY
91
Различные варианты течения идиопатического легочного фиброза: фенотипы и коморбидные состояния
С.Н. Авдеев
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) является наиболее частым заболеванием из группы интерстициаль-ных заболеваний легких и встречается преимущественно у лиц среднего и пожилого возраста. У пациентов с ИЛФ отмечаются выраженная одышка и снижение повседневной активности, возможности терапии ограничены, болезнь имеет крайне плохой прогноз. Несмотря на традиционные представления об ИЛФ как о медленно прогрессирующем заболевании, у некоторых пациентов наблюдается очень быстрое прогрессирование ИЛФ. Комбинация легочного фиброза и эмфиземы, а также диспропорциональная легочная гипертензия также могут представлять собой отдельные фенотипы ИЛФ, для более тщательного изучения которых необходимы дальнейшие исследования. Выявление и лечение коморбидных состояний при ИЛФ может улучшить общее качество жизни и прогноз больных.
Ключевые слова: идиопатический легочный фиброз, фенотипы, сопутствующие заболевания.
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) является наиболее частой формой интерстициаль-ных заболеваний легких и встречается преимущественно у людей среднего и пожилого возраста [1-5]. На долю ИЛФ приходится в среднем от 20 до 30% всех случаев интерстициальных заболеваний. Заболевание, как правило, имеет неуклонно прогрессирующее течение и приводит к развитию дыхательной недостаточности и смерти больного [1-4]. Идиопатический легочный фиброз является одной из наиболее распространенных форм идиопатических интерстициаль-ных пневмоний [6].
Долгое время считалось, что для ИЛФ характерно медленное прогрессирование, однако данные последних исследований свидетельствуют в пользу того, что существуют фенотипы ИЛФ с различными видами прогрессирования заболевания. Более того, при наличии эмфиземы, легочной гипертензии (ЛГ) и других сопутствующих заболеваний качество жизни и прогноз пациентов с ИЛФ значительно ухудшаются. Быстропрогрес-сирующий ИЛФ, комбинация легочного фиброза и эмфиземы (КЛФЭ) и ИЛФ с ЛГ представляют собой различные фенотипы ИЛФ [2]. Сам по себе
I Сергей Николаевич Авдеев - профессор, рук. клинического отдела ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва.
Контактная информация: Авдеев Сергей Николаевич, [email protected]
диагноз ИЛФ указывает на то, что прогноз больного неблагоприятный, а методы терапии ограничены, однако при выявлении и лечении комор-бидных состояний возможно облегчить симптомы, улучшить качество жизни пациента и, может быть, замедлить прогрессирование заболевания.
Что представляют собой различные фенотипы ИЛФ?
Фенотип в широком понятии (от греч. рНаЬио - "являю, обнаруживаю") - это совокупность всех признаков и свойств организма, сформировавшихся в процессе его индивидуального развития. Фенотип складывается в результате взаимодействия наследственных свойств организма (генотипа) и условий среды обитания [7]. Фенотип представляет собой динамическое явление, т.е. может изменяться со временем под воздействием факторов окружающей среды [8]. В противоположность этому генотипы стабильны на протяжении жизни индивидуума. Выделение фенотипов очень важно с практической точки зрения, так как фенотипы используются для предсказания прогноза, селекции пациентов для проведения клинических исследований и изучения патобиологии заболеваний [9].
Некоторые эксперты полагают, что отсутствие значительных и воспроизводимых результатов в недавно проведенных исследованиях по изучению эффективности различных фармакологиче-
Рис. 1. Компьютерные томограммы органов грудной клетки у пациента с КЛФЭ: а - эмфизема в верхних долях легких; б - легочный фиброз с явлениями "сотового" легкого в нижних долях легких.
ских препаратов при ИЛФ может быть связано с включением в исследование разных фенотипов ИЛФ [10]. В настоящее время можно выделить три фенотипа ИЛФ: 1) КЛФЭ; 2) высокая (ранее использовался термин "диспропорциональная") ЛГ при ИЛФ; 3) быстропрогрессирующий ИЛФ [10-12].
Комбинация легочного фиброза и эмфиземы
Курение является фактором риска как развития эмфиземы, так и развития ИЛФ, и у некоторых пациентов в одном и том же легком могут развиться оба заболевания [13, 14]. По данным ретроспективного исследования М. Меда а1., распространенность эмфиземы у пациентов с ИЛФ составляет приблизительно 30%, по данным европейского исследования - 47% на момент диагностики ИЛФ и 55% в течение наблюдения за больными [15, 16]. В нескольких ран-
1,00
0,75
0,50
П 0,25
20 40 60
Срок наблюдения, мес
80
---ИЛФ
КЛФЭ
Рис. 2. Кривые выживаемости Каплана-Мейе-ра у пациентов с ИЛФ и КЛФЭ (прогноз хуже в группе КЛФЭ) [15]. р = 0,014 (логранговый критерий).
них исследованиях описаны пациенты с тяжелой одышкой, легочным фиброзом, практически нормальными легочными объемами и потоками, однако со значительно сниженной диффузионной способностью легких [17, 18]. У таких пациентов имеются рентгенологические признаки центрилобулярной и парасептальной эмфиземы в верхних долях легких и признаки легочного фиброза в нижних долях легких (рис. 1) [16, 18]. Этот синдром по предложению V. СоШп а1. в 2005 г. получил название КЛФЭ [16].
Пациенты с КЛФЭ имеют худший прогноз по сравнению с пациентами с классическим ИЛФ (рис. 2) [15]. Выживаемость больных КЛФЭ еще более низкая, если у них развивается ЛГ [16]. Легочная гипертензия в самом деле является основной причиной летальности таких больных с сохраненными легочными объемами.
Наблюдение за изменением легочных объемов в течение длительного времени у пациентов с КЛФЭ не является столь же информативным, как у пациентов с изолированным ИЛФ. Однако когда у больных КЛФЭ с ЛГ развиваются ре-стриктивные изменения (форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) <50% от должной), прогноз особенно неблагоприятный [15].
Патогенез развития КЛФЭ изучен недостаточно. Курение - наиболее важный триггер развития этого синдрома, но описаны случаи его развития при экспозиции к факторам внешней среды, например к агрохимическим компонентам [19]. Пока неизвестно, развивается ли КЛФЭ у пациентов с врожденной предрасположенностью и к эмфиземе, и к ИЛФ или существует определенная генетическая основа для его развития.
Ведение пациентов с КЛФЭ не стандартизировано [14]. Отказ от курения является наиболее важным мероприятием. Пероральные глюко-
кортикостероиды и цитостатики практически неэффективны [16, 17]. Больным с гипоксемией необходимо назначение длительной кислородо-терапии в домашних условиях. Также практически не разработаны подходы к терапии ЛГ у этой группы пациентов.
Легочная гипертензия у больных ИЛФ
В последние годы проведено большое количество исследований, посвященных ЛГ при ИЛФ. Легочную гипертензию определяют как повышение среднего давления в легочной артерии (ДЛАср) более 25 мм рт. ст. [20]. Для выявления ЛГ в качестве скринингового инструмента рекомендовано использование эхокардиогра-фии (ЭхоКГ) [20]. Однако при сравнении данных, полученных при ЭхоКГ и катетеризации правых отделов сердца у пациентов с терминальными заболеваниями легких, находящихся в листе ожидания трансплантации легких, было отмечено, что ЭхоКГ приводила к ошибочным заключениям об уровне давления в легочной артерии в 48% случаев [21]. Таким образом, данные ЭхоКГ у пациентов с ИЛФ необходимо интерпретировать с осторожностью, и для подтверждения диагноза ЛГ и определения ее тяжести необходимо прибегать к катетеризации правых отделов сердца.
Распространенность ЛГ при ИЛФ варьирует от 31 до 85%; эти показатели были получены в популяциях наиболее тяжелых больных ИЛФ, в том числе ожидающих трансплантации легких [22-25]. В течение наблюдения за пациентами с ИЛФ распространенность ЛГ постоянно возрастает (по мере прогрессирования заболевания) [26], поэтому можно говорить о том, что в целом распространенность ЛГ в общей популяции больных ИЛФ может быть ниже.
Легочная гипертензия при ИЛФ ассоциирована с более высокой летальностью (рис. 3); наихудший прогноз, как уже отмечалось, у пациентов с КЛФЭ в сочетании с ЛГ [20, 21, 24]. Несмотря на то что при определении ЛГ используется значение ДЛАср >25 мм рт. ст., в недавно проведенном анализе было продемонстрировано, что уровень ДЛАср >17 мм рт. ст. является информативным фактором риска более высокой летальности в течение 5 лет у пациентов с ИЛФ [27].
Кроме того, E.P. Judge et al. отметили, что наличие ЛГ исходно было ассоциировано с повышением риска развития обострения ИЛФ (отношение шансов 2,2), в то время как ни один из остальных изучаемых параметров не имел подобной достоверной ассоциации [28]. При гистологическом исследовании эксплантов легочной ткани пациентов с ИЛФ, перенесших трансплан-
500 1000 1500 2000 Срок до события, дни
---Отсутствие ЛГ (ДЛА,р <25 мм рт. ст.; п = 54)
-Наличие ЛГ (ДЛА^ >25 мм рт. ст.; п = 25)
Рис. 3. Риск летального исхода при наличии и отсутствии ЛГ у больных ИЛФ. Наличие ЛГ повышает риск летального исхода [24]. р < 0,001.
тацию легких, было выявлено, что неоваскуля-ризация ткани легких была значимо повышенной в зоне фиброза и существенно сниженной в зонах "сотового" легкого, и степень неоваскуля-ризации обратно коррелировала с ДЛАср.
В основе развития ЛГ при ИЛФ лежат несколько патофизиологических механизмов, включая разрушение легочного сосудистого ложа в результате легочного фиброза и хронической вазоконстрикции вследствие гипоксемии [12]. Легочная гипертензия обычно развивается у больных тяжелым ИЛФ, как и при других хронических заболеваниях легких, например хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ); однако у ряда пациентов ЛГ развивается на более ранних стадиях ИЛФ [24, 29, 30]. Предположительно, эти пациенты представляют отдельный фенотип высокой (или диспропорциональной) ЛГ при ИЛФ [12].
Причиной высокой ЛГ при ИЛФ может быть эпизодическое, но частое возникновение гипо-ксемии во время сна, при физических нагрузках или дисбаланс между ангиогенезом и анги-остазом в легких [12]. Еще одним механизмом, вносящим свой вклад в развитие ЛГ при ИЛФ, может быть значительное нарушение эндотелий-зависимого вазодилататорного ответа у больных [31]. Дисфункция эндотелия может вызывать повышение местного образования эндотелина-1, ангиотензина II и ингибитора активации плаз-миногена-1, которые также вовлечены в патогенез фиброза легких. Таким образом, местная эндотелиальная дисфункция в легких может приводить к усугублению ЛГ, а также к прогрес-сированию фиброза и нарушению газообмена.
Микроповреждения легких
о
Я %
«
151 й Я я
Быстрое прогрессирование
Бессимптомный период (месяцы-годы)
4 5 6 Срок, годы
Медленное прогрессирование
9 10
Рис. 4. Течение ИЛФ. У большинства пациентов отмечается медленное прогрессирование заболевания, в то время как у других - более стабильное его течение. У пациентов с медленным прогрессированием или стабильным течением заболевания могут возникать обострения. У некоторых пациентов имеет место быстрое прогрессирование заболевания, что может считаться отдельным фенотипом ИЛФ [2].
Достижения последних лет в изучении патогенеза ЛГ привели к созданию новых видов терапии легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), которые позволили существенно уменьшить симптомы, улучшить качество жизни и повысить выживаемость пациентов с некоторыми формами ЛГ [32, 33]. В некоторых небольших нерандомизированных исследованиях новые виды терапии показали обнадеживающие результаты у пациентов с ИЛФ и ЛГ [34], однако в последующих крупных рандомизированных исследованиях не было отмечено значительных их преимуществ (таблица). Пока не ясно, с чем связаны такие результаты - с недостатками дизайна исследований, особенностями отдельных препаратов или отсутствием эффекта всего класса этих лекарственных средств. Таким образом, в настоящее время терапия ЛАГ-специфичными
препаратами не рекомендована для большинства пациентов с ЛГ и ИЛФ [4, 5, 33].
Быстропрогрессирующий ИЛФ
У пациентов с ИЛФ наблюдаются различные сценарии течения заболевания: у одних ИЛФ прогрессирует медленно, у других развиваются обострения ИЛФ, у третьих болезнь прогрессирует очень быстро (рис. 4). Предполагается, что больные с быстрым прогрессированием представляют собой отдельный фенотип ИЛФ [10, 40].
В недавно проведенном исследовании у 26 больных с быстрым прогрессированием заболевания (<6 мес от начала появления симптомов) изучали экспрессию генов и другие биологические маркеры. Группой сравнения служили 88 пациентов с медленно прогрессирующим ИЛФ (>24 мес от начала появления симптомов) [10]. Была выяв-
Результаты крупных клинических исследований, посвященных фармакологической терапии ЛГ при ИЛФ
Препарат, исследование Количество больных, п Первичная конечная точка Результаты
Бозентан, ВиМ-3 [35] 616 Смерть или прогрессирование заболевания Отрицательные
Силденафил, БТЕР-^ [36] 180 Изменения 6-MWD Отрицательные
Амбризентан
ЛИТЕМ^-^ [37] 600 Смерть или прогрессирование заболевания Отрицательные
ЛИТЕМ^-РН [38] 225 Изменения 6-MWD Прекращено преждевременно
Мацитентан, МШ1С [39] 178 Изменения ФЖЕЛ Отрицательные
Обозначения: 6-MWD - дистанция в тесте с 6-минутной ходьбой.
лена различная экспрессия генов в сравниваемых группах. У больных с быстрым прогрессирова-нием ИЛФ наблюдалась апрегуляция нескольких генов, вовлеченных в подвижность клеток, дифференциацию миофибробластов, коагуляцию, оксидативный стресс, включая ген рецептора аденозина A2B. В иммуногистохимических исследованиях легочных биоптатов была обнаружена выраженная экспрессия рецептора аденози-на A2B в клетках эпителия у пациентов с быстро-прогрессирующим течением ИЛФ, в то время как у пациентов с медленным прогрессированием заболевания и у здоровых лиц контрольной группы ее не было [10]. Рецептор аденозина A2B является частью пути, вовлеченного в процесс дифференциации от легочных фибробластов до миофибро-бластов, т.е. очень важный этап патогенеза ИЛФ [41]. Таким образом, результаты исследования позволили сделать предположение о биологически целесообразном механизме, лежащем в основе быстропрогрессирующего ИЛФ.
Согласно данным недавно опубликованного исследования E. Balestro et al., еще одной из причин более быстрого прогрессирования ИЛФ также может быть активация иммунного ответа и некоторых путей воспаления [40]. У пациентов с быстропрогрессирующим течением ИЛФ в препаратах легочной ткани была обнаружена более высокая плотность как В-лимфоцитов, так и Т-лимфоцитов. Интересно, что повышение числа В-лимфоцитарных агрегатов и высокодиффе-ренцированных циркулирующих В-клеток, которые часто обнаруживают при ИЛФ, является признаком аутоиммунных синдромов [42-44]. В этом контексте роль усиленного аутоиммунного ответа подтверждают и данные о повышении концентрации аутоантител, таких как антитела к HSP70 (heat shock protein 70 - белок теплового шока 70) и к периплакину в сыворотке и жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с ИЛФ [45, 46].
Коморбидные состояния при ИЛФ
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Свидетельства того, что гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) может быть ассоциирована с развитием ИЛФ, а повторные аспирации кислого желудочного содержимого связаны с развитием обострений ИЛФ, делают привлекательной гипотезу о роли ГЭРБ в этиологии ИЛФ [47, 48]. На животных моделях была показана возможность развития легочного фиброза при инстилляции кислоты в трахеобронхиальное дерево, а также есть доказательства развития легочного фиброза у человека при аспирации желудочного содержимого [49-51].
Распространенность ГЭРБ при ИЛФ варьирует от 66 до 87% [48, 52, 53]. Важно отметить, что у 33-53% пациентов с документированным кислотным рефлюксом болезнь протекает бессимптомно [48, 52]. В одном из исследований, включавших пациентов с ИЛФ, находящихся в листе ожидания трансплантации легких, наличие симптомов рефлюкса являлось предиктором объективных данных, полученных с помощью мониторинга рН-метрии, с чувствительностью 65% и специфичностью 71% [52]. В небольшом сравнительном исследовании было отмечено, что уровень пепсина в жидкости бронхоальвео-лярного лаважа у пациентов с обострением ИЛФ выше, чем у больных в стабильный период ИЛФ [54].
В другом исследовании у больных ИЛФ с асимметричным распределением изменений в легких ГЭРБ встречалась достоверно чаще, и у этих пациентов имелась склонность к развитию обострений ИЛФ [47]. Исследователи предположили, что асимметричный ИЛФ может быть связан с бессимптомной ночной аспирацией и что эта аспирация может являться и причиной обострений ИЛФ.
У пациентов с ИЛФ чаще, чем у больных с другими заболеваниями органов дыхания, для которых характерна ГЭРБ (такими как бронхиальная астма и ХОБЛ), выявляются грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) (примерно 40%) [55]. При этом ГПОД может быть диагностирована при проведении мультидетек-торной компьютерной томографии органов грудной клетки у больных ИЛФ с большой долей вероятности (рис. 5). У пациентов с ИЛФ наличие ГПОД практически во всех случаях является маркером выраженной ГЭРБ.
К сожалению, пока имеется относительно немного данных о возможностях терапии ГЭРБ при ИЛФ. Так, в небольшом исследовании у больных ИЛФ с бессимптомной ГЭРБ, документированной с помощью 24-часовой рН-метрии, терапия ингибиторами протонной помпы и фундоплика-ция желудка привели к стабилизации функциональных легочных показателей [56].
В ретроспективном исследовании, включавшем пациентов с ИЛФ, ожидающих трансплантации легких, проведение фундопликации по Ниссену способствовало улучшению течения посттрансплантационного периода (стабилизации параметров газообмена) в сравнении с пациентами, которым это вмешательство не выполнялось [57]. Относительно недавно J.S. Lee et al. было проведено исследование по изучению влияния параметров, связанных с ГЭРБ (симптомы ГЭРБ, использование медикаментозной и/или хирурги-
С
О
о /
ческой терапии), на выживаемость больных ИЛФ [58]. Оказалось, что использование медикаментозной антирефлюксной терапии приводило к менее выраженному развитию фиброза по данным лучевой диагностики и служило независимым предиктором более длительной выживаемости пациентов [58]. Та же группа авторов проанализировала эффективность антирефлюксных препаратов (ингибиторов протонной помпы и Н2-блокаторов) у пациентов с ИЛФ в трех рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях [59]. Было выявлено, что у пациентов, получавших эту терапию, имела место меньшая потеря легочной функции: ФЖЕЛ в течение 30 нед снижалась на 60 мл при проведении антирефлюксной терапии и на 120 мл в ее отсутствие. Кроме того, в группе антирефлюксной терапии отмечалось достоверно меньшее число обострений ИЛФ (0 и 9 событий соответственно; р = 0,0017).
С учетом этих данных большинство современных руководств по диагностике и лечению ИЛФ в настоящее время рекомендуют проведение терапии даже бессимптомной ГЭРБ у пациентов с ИЛФ [4, 5]. Рекомендаций по терапии некислотного рефлюкса и проведению фундопликации пока нет.
Рак легких
Больные ИЛФ имеют высокий риск развития рака легких. В сравнении с лицами общей популяции относительный риск (ОР) равен 7,31 (95% доверительный интервал (ДИ) 4,47-11,93) [60]. Распространенность рака легких у больных ИЛФ, по данным разных национальных регистров, колеблется от 4,4 до 9,8% [60-62]. В ретроспективном когортном исследовании кумулятивная заболеваемость раком легкого среди пациентов с ИЛФ составляла 3,3% через 1 год, 15,4% - через 5 лет и 54,7% - через 10 лет [63].
Наибольший риск развития рака легких среди пациентов с ИЛФ был у мужчин, имевших анамнез курения [60, 62, 63].
Существует три гипотезы, объясняющие ассоциацию рака легких с ИЛФ: 1) легочный фиброз является причиной рака легких; 2) терапия легочного фиброза приводит к развитию рака легких; 3) развитие рака легких и легочного фиброза вызывают общие медиаторы [64].
Лечение рака легких у пациентов с ИЛФ может быть сопряжено с известными трудностями, включая обострение ИЛФ или острое повреждение легких вследствие хирургических операций на легких, лучевой терапии и химиотерапии [65-68]. В современных руководствах вопрос о сочетании рака легких и ИЛФ не обсуждается, поэтому на практике необходим строго индивидуальный подход к этой проблеме.
Сердечно-сосудистые заболевания
и венозные тромбоэмболии
В нескольких исследованиях было отмечено, что у пациентов с ИЛФ имеется более высокий риск развития острых сердечно-сосудистых заболеваний (сердечно-сосудистых и венозных тромбозов), чем у пациентов с другими заболеваниями легких. В неконтролируемом исследовании на основании аутопсий пациентов с ИЛФ было продемонстрировано, что сердечно-сосудистые события явились причиной смерти в 21% случаев [69]. В поперечном исследовании, включавшем 630 больных, ожидавших трансплантации легких, оказалось, что пациенты с ИЛФ имеют повышенный риск развития ишемической болезни сердца (заболевание подтверждено при помощи коронарографии) в сравнении с пациентами с другими респираторными заболеваниями (ОР 2,31; 95% ДИ 1,11-4,82) [70]. Еще в одном крупном исследовании случай-контроль у боль-
ных ИЛФ также был выявлен повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний на момент диагностики ИЛФ (ОР 1,53; 95% ДИ 1,15-2,03) и более высокий риск развития острого коронарного синдрома во время наблюдения (ОР 3,14; 95% ДИ 2,02-4,87) [71]. В этом исследовании также отмечено, что пациенты с ИЛФ имели более высокий риск ишемической болезни сердца, мерцательной аритмии, тромбозов глубоких вен и инсульта [71].
В крупном исследовании, проведенном в популяции пациентов Дании, было выявлено, что у пациентов с тромбозом глубоких вен и тромбоэмболией легочных артерий имелся более высокий риск наличия диагноза "идиопатическая интер-стициальная пневмония" в сравнении с группой контроля (ОР 1,3; 95% ДИ 1,2-1,4 и ОР 2,4; 95% ДИ 2,3-2,6 соответственно) [72]. В исследовании, выполненном в США, на основании анализа летальных исходов между 1988 и 2007 г. было установлено, что риск летальных исходов от венозных тромбозов был выше у пациентов с легочным фиброзом, чем у пациентов из общей популяции (ОР 1,35; 95% ДИ 1,29-1,38; р < 0,0001), у пациентов с раком легких (ОР 1,45; 95% ДИ 1,39-1,48; р < 0,0001) и у больных ХОБЛ (ОР 1,55; 95% ДИ 1,49-1,59; р < 0,0001) [73].
В современных руководствах по диагностике и ведению ИЛФ не обсуждается выявление и лечение сопутствующих сосудистых заболеваний. Однако представляется оправданным рекомендовать ежегодный скрининг сосудистых заболеваний у пациентов с ИЛФ, особенно если развиваются ухудшения состояния. В частности, при обследовании больных с возможным обострением ИЛФ абсолютно необходимо исключать сердечно-сосудистые заболевания и тромбоэмболии легочных артерий как потенциальные причины декомпенсации ИЛФ [74, 75].
Заключение
У пациентов с ИЛФ отмечаются выраженная одышка и снижение повседневной активности, возможности терапии ограничены, болезнь имеет крайне плохой прогноз. Несмотря на традиционные представления об ИЛФ как о медленно прогрессирующем заболевании, у некоторых пациентов наблюдается очень быстрое прогрес-сирование ИЛФ. Комбинация легочного фиброза и эмфиземы, а также диспропорциональная ЛГ могут представлять собой отдельные фенотипы ИЛФ, для более тщательного изучения которых необходимы дальнейшие исследования. Выявление и ведение коморбидных состояний при ИЛФ может улучшить общее качество жизни и прогноз больных.
Список литературы
1. Ryu J.H., Moua T., Daniels C.E., Hartman T.E., Yi E.S., Ulz J.P., Limper A.H. Idiopathic pulmonary fibrosis: evolving concepts. Mayo Clin Proc 2014; 89(8): 1130-1142.
2. King T.E., Pardo A., Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet 2011; 378(9807): 1949-1961.
3. American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment. International consensus statement. American Thoracic Society (ATS), and European Respiratory Society (ERS). Am J Respir Crit Care Med 2000; 161(2 Pt. 1): 646-664.
4. Raghu G., Collard H.R., Egan J.J., Martinez F.J., Behr J., Brown K.K., Colby T.V., Cordier J.F., Flaherty K.R., Lasky J.A., Lynch D.A., Ryu J.H., Swigris J.J., Wells A.U., Ancochea J., Bouros D., Carvalho C., Costabel U., Ebina M., Hansell D.M., Johkoh T., Kim D.S., King T.E. Jr., Kondoh Y., Myers J., Müller N.L., Nicholson A.G., Richeldi L., Selman M., Dudden R.F., Griss B.S., Protzko S.L., Schünemann H.J.; ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(6): 788-824.
5. Raghu G., Rochwerg B., Zhang Y., Cuello Garcia C.A., Azuma A., Behr J., Brozek J.L., Collard H.R., Cunningham W., Homma S., Johkoh T., Martinez F.J., Myers J., Protzko S.L., Richeldi L., Rind D., Selman M., Theodore A., Wells A.U., Hoogsteden H., Schünemann H.J.; American Thoracic Society; European Respiratory Society; Japanese Respiratory Society; Latin American Thoracic Association. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline: Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2015; 192(2): e3-e19.
6. Travis W.D., Costabel U., Hansell D.M., King T.E. Jr., Lynch D.A., Nicholson A.G., Ryerson C.J., Ryu J.H., Sel-man M., Wells A.U., Behr J., Bouros D., Brown K.K., Colby T., Collard H.R., Cordeiro C.R., Cottin V., Crestani B., Drent M., Dudden R.F., Egan J., Flaherty K., Hogaboam C., Inoue Y., Johkoh T., Kim D.S., Kitaichi M., Loyd J., Martinez F.J., Myers J., Protzko S., Raghu G., Richeldi L., Sverzel-lati N., Swigris J., Valeyre D.; ATS/ERS Committee on Idio-pathic Interstitial Pneumonias. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: update of the international multidisciplinary classification of the id-iopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188(6): 733-748.
7. Rice J.P., Saccone N.L., Rasmussen E. Definition of the phe-notype. Adv Genet 2001; 42: 69-76.
8. Schulze T.G., McMahon F.J. Defining the phenotype in human genetic studies: forward genetics and reverse phenotyping. Hum Hered 2004; 58(3-4): 131-138.
9. Han M.K., Agusti A., Calverley P.M., Celli B.R., Cri-ner G., Curtis J.L., Fabbri L.M., Goldin J.G., Jones P.W., Macnee W., Make B.J., Rabe K.F., Rennard S.I., Sciurba F.C., Silverman E.K., Vestbo J., Washko G.R., Wouters E.F., Martinez F.J. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes: the future of COPD. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182(5): 598-604.
10. Selman M., Carrillo G., Estrada A., Mejia M., Becerril C., Cis-neros J., Gaxiola M., Pérez-Padilla R., Navarro C., Richards T., Dauber J., King T.E. Jr., Pardo A., Kaminski N. Accelerated variant of idiopathic pulmonary fibrosis: clinical behavior and gene expression pattern. PLoS One 2007; 2(5): e482.
11. Cottin V., Cordier J.F. The syndrome of combined pulmonary fibrosis and emphysema. Chest 2009; 136(1): 1-2.
12. Corte T.J., Wort S.J., Wells A.U. Pulmonary hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis: a review. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2009; 26(1): 7-19.
13. Baumgartner K.B., Samet J.M., Stidley C.A., Colby T.V., Waldron J.A. Cigarette smoking: a risk factor for idiopathic
pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155(1): 242-248.
14. Papaioannou A.I., Kostikas K., Manali E.D., Papadaki G., Roussou A., Kolilekas L., Borie R., Bouros D., Papiris S.A. Combined pulmonary fibrosis and emphysema: the many aspects of a cohabitation contract. Respir Med 2016; 117: 14-26.
15. Mejia M., Carrillo G., Rojas-Serrano J., Estrada A., Suarez T., Alonso D., Barrientos E., Gaxiola M., Navarro C., Selman M. Idiopathic pulmonary fibrosis and emphysema: decreased survival associated with severe pulmonary arterial hypertension. Chest 2009; 136(1): 10-15.
16. Cottin V., Nunes H., Brillet P., Delaval P., Devouassoux G., Tillie-Leblond I., Israel-Biet D., Court-Fortune I., Valeyre D., Cordier J.F.; Groupe d'Etude et de Recherche sur les Maladies Orphelines Pulmonaires (GERM O P). Combined pulmonary fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised entity. Eur Respir J 2005; 26(4): 586-593.
17. Doherty M.J., Pearson M.G., O'Grady E.A., Pellegrini V., Calverley P.M. Cryptogenic fibrosing alveolitis with preserved lung volumes. Thorax 1997; 52(11): 998-1002.
18. Wiggins J., Strickland B., Turner-Warwick M. Combined cryptogenic fibrosing alveolitis and emphysema: the value of high resolution computed tomography in assessment. Respir Med 1990; 84(5): 365-369.
19. Daniil Z., Koutsokera A., Gourgoulianis K. Combined pulmonary fibrosis and emphysema in patients exposed to agrochem-ical compounds. Eur Respir J 2006; 27(2): 434.
20. Barst R.J., McGoon M., Torbicki A., Sitbon O., Krowka M.J., Olschewski H., Gaine S. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43(12 Suppl. S): 40S-47S.
21. Arcasoy S.M., Christie J.D., Ferrari V.A., Sutton M.S., Zis-man D.A., Blumenthal N.P., Pochettino A., Kotloff R.M. Echocardiographic assessment of pulmonary hypertension in patients with advanced lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167(5): 735-740.
22. Shorr A.F., Wainright J.L., Cors C.S., Lettieri C.J., Nathan S.D. Pulmonary hypertension in patients with pulmonary fibrosis awaiting lung transplant. Eur Respir J 2007; 30(4): 715-721.
23. Agarwal R., Gupta D., Verma J.S., Aggarwal A.N., Jin-dal S.K. Noninvasive estimation of clinically asymptomatic pulmonary hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis. Indian J Chest Dis Allied Sci 2005; 47(4): 267-271.
24. Lettieri C.J., Nathan S.D., Barnett S.D., Ahmad S., Shorr A.F. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2006; 129(3): 746-752.
25. Nadrous H.F., Pellikka P.A., Krowka M.J., Swanson K.L., Chaowalit N., Decker P.A., Ryu J.H. The impact of pulmonary hypertension on survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2005; 128(6 Suppl.): 616S-617S.
26. Nathan S.D., Shlobin O.A., Ahmad S., Koch J., Barnett S.D., Ad N., Burton N., Leslie K. Serial development of pulmonary hypertension in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respiration 2008; 76(3): 288-294.
27. Hamada K., Nagai S., Tanaka S., Handa T., Shigematsu M., Nagao T., Mishima M., Kitaichi M., Izumi T. Significance of pulmonary arterial pressure and diffusion capacity of the lung as prognosticator in patients with idiopathic pulmonary fibro-sis. Chest 2007; 131(3): 650-656.
28. Judge E.P., Fabre A., Adamali H.I., Egan J.J. Acute exacerbations and pulmonary hypertension in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2012; 40(1): 93-100.
29. Lederer D.J., Caplan-Shaw C.E., O'Shea M.K., Wilt J.S., Basner R.C., Bartels M.N., Sonett J.R., Arcasoy S.M., Kawut S.M. Racial and ethnic disparities in survival in lung transplant candidates with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Transplant 2006; 6(2): 398-403.
30. Nathan S.D., Shlobin O.A., Ahmad S., Urbanek S., Barnett S.D. Pulmonary hypertension and pulmonary function
testing in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007; 131(3): 657-663.
31. Aihara K., Handa T., Nagai S., Tanizawa K., Ikezoe K., Wata-nabe K., Chihara Y., Harada Y., Yoshimura C., Oga T., Oza-sa N., Uno K., Chin K., Mishima M. Impaired endothelium-de-pendent vasodilator response in patients with pulmonary fibrosis. Respir Med 2013; 107(2): 269-275.
32. Badesch D.B., Abman S.H., Simonneau G., Rubin L.J., McLaughlin V.V. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: updated ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2007; 131(6): 1917-1928.
33. Seeger W., Adir Y., Barberà J.A., Champion H., Cogh-lan J.G., Cottin V., De Marco T., Galiè N., Ghio S., Gibbs S., Martinez F.J., Semigran M.J., Simonneau G., Wells A.U., Vachiéry J.L. Pulmonary hypertension in chronic lung diseases. J Am Coll Cardiol 2013; 62(25 Suppl.): D109-D116.
34. Collard H.R., Anstrom K.J., Schwarz M.I., Zisman D.A. Silde-nafil improves walk distance in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007; 131(3): 897-899.
35. King T.E. Jr., Brown K.K., Raghu G., du Bois R.M., Lynch D.A., Martinez F., Valeyre D., Leconte I., Morganti A., Roux S., Behr J. BUILD-3: a randomized, controlled trial of bosentan in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184(1): 92-99.
36. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network; Zisman D.A., Schwarz M., Anstrom K.J., Collard H.R., Flaherty K.R., Hunninghake G.W. A controlled trial of sildena-fil in advanced idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2010; 363(7): 620-628.
37. Raghu G., Behr J., Brown K.K., Egan J.J., Kawut S.M., Flaherty K.R., Martinez F.J., Nathan S.D., Wells A.U., Collard H.R., Costabel U., Richeldi L., de Andrade J., Khalil N., Morrison L.D., Lederer D.J., Shao L., Li X., Ped-ersen P.S., Montgomery A.B., Chien J.W., O'Riordan T.G.; ARTEMIS-IPF Investigators. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with ambrisentan: a parallel, randomized trial. Ann Intern Med 2013; 158(9): 641-649.
38. Study of Ambrisentan in Subjects With Pulmonary Hypertension Associated With Idiopathic Pulmonary Fibro-sis (ARTEMIS-PH). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT00879229 Accessed September, 14, 2016.
39. Raghu G., Million-Rousseau R., Morganti A., Perchenet L., Behr J.; the MUSIC Study Group. Macitentan for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: the randomised controlled MUSIC trial. Eur Respir J 2013; 42(6): 1622-1632.
40. Balestro E., Calabrese F., Turato G., Lunardi F., Bazzan E., Marulli G., Biondini D., Rossi E., Sanduzzi A., Rea F., Rigo-bello C., Gregori D., Baraldo S., Spagnolo P., Cosio M.G., Saet-ta M. Immune inflammation and disease progression in idio-pathic pulmonary fibrosis. PLoS One 2016; 11(5): e0154516.
41. Thannickal V.J., Loyd J.E. Idiopathic pulmonary fibrosis: a disorder of lung regeneration? Am J Respir Crit Care Med 2008; 178(7): 663-665.
42. DePianto D.J., Chandriani S., Abbas A.R., Jia G., N'Diaye E.N., Caplazi P., Kauder S.E., Biswas S., Karnik S.K., Ha C., Modrusan Z., Matthay M.A., Kukreja J., Collard H.R., Egen J.G., Wolters P.J., Arron J.R. Heterogeneous gene expression signatures correspond to distinct lung pathologies and biomarkers of disease severity in idiopathic pulmonary fibrosis. Thorax 2015; 70(1): 48-56.
43. Todd N.W., Scheraga R.G., Galvin J.R., Iacono A.T., Britt E.J., Luzina I.G., Burke P., Atamas S.P. Lymphocyte aggregates persist and accumulate in the lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. J Inflamm Res 2013; 6: 63-70.
44. Xue J., Kass D.J., Bon J., Vuga L., Tan J., Csizmadia E., Bon J., Soejima M., Levesque M.C., Lindell K.O., Gibson K.F., Kaminski N., Banga G., Oddis C.V., Pilewski J.M., Sciurba F.C., Donahoe M., Zhang Y., Duncan S.R. Plasma B lymphocyte stimulator and B cell differentiation in idiopathic pulmonary fibrosis patients. J Immunol 2013; 191(5): 2089-2095.
45. Kahloon R.A., Xue J., Bhargava A., Csizmadia E., Otterbein L., Kass D.J., Bon J., Soejima M., Levesque M.C., Lin-dell K.O., Gibson K.F., Kaminski N., Banga G., Oddis C.V., Pilewski J.M., Sciurba F.C., Donahoe M., Zhang Y., Duncan S.R. Patients with idiopathic pulmonary fibrosis with antibodies to heat shock protein 70 have poor prognoses. Am J Respir Crit Care Med 2013; 187(7): 768-775.
46. Taille C., Grootenboer-Mignot S., Boursier C., Michel L., Deb-ray M.P., Fagart J., Barrientos L., Mailleux A., Cigna N., Tubach F., Marchal-Somme J., Soler P., Chollet-Martin S., Crestani B. Identification of periplakin as a new target for autoreactivity in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183(6): 759-766.
47. Tcherakian C., Cottin V., Brillet P.Y., Freynet O., Naggara N., Carton Z., Cordier J.F., Brauner M., Valeyre D., Nunes H. Progression of idiopathic pulmonary fibrosis: lessons from asymmetrical disease. Thorax 2011; 66(3): 226-231.
48. Raghu G., Freudenberger T.D., Yang S., Curtis J.R., Spa-da C., Hayes J., Sillery J.K., Pope C.E. 2nd, Pellegrini C.A. High prevalence of abnormal acid gastro-oesophageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2006; 27(1): 136-142.
49. Downs J.B., Chapman R.L. Jr., Modell J.H., Hood C.I. An evaluation of steroid therapy in aspiration pneumonitis. Anes-thesiology 1974; 40(2): 129-135.
50. Moran T.J. Experimental aspiration pneumonia. IV. Inflammatory and reparative changes produced by intratracheal injections of autologous gastric juice and hydrochloric acid. AMA Arch Pathol 1955; 60(2): 122-129.
51. Sladen A., Zanca P., Hadnott W.H. Aspiration pneumonitis -the sequelae. Chest 1971; 59(4): 448-450.
52. Sweet M.P., Patti M.G., Leard L.E., Golden J.A., Hays S.R., Hoopes C., Theodore P.R. Gastroesophageal reflux in patients with idiopathic pulmonary fibrosis referred for lung transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 2007; 133(4): 1078-1084.
53. Han M.K. High prevalence of abnormal acid gastro-oesoph-ageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2006; 28(4): 884-885.
54. Lee J.S., Song J.W., Wolters P.J., Elicker B.M., King T.E. Jr., Kim D.S., Collard H.R. Bronchoalveolar lavage pepsin in acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2012; 39(2): 352-358.
55. Noth I., Zangan S.M., Soares R.V., Forsythe A., Dem-chuk C., Takahashi S.M., Patel S.B., Strek M.E., Krish-nan J.A., Patti M.G., MacMahon H. Prevalence of hiatal hernia by blinded multidetector CT in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2012; 39(2): 344-351.
56. Raghu G., Yang S.T., Spada C., Hayes J., Pellegrini C.A. Sole treatment of acid gastroesophageal reflux in idiopathic pulmonary fibrosis: a case series. Chest 2006; 129(3): 794-800.
57. Linden P.A., Gilbert R.J., Yeap B.Y., Boyle K., Deykin A., Jaklitsch M.T., Sugarbaker D.J., Bueno R. Laparoscopic fundoplication in patients with end-stage lung disease awaiting transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 2006; 131(2): 438-446.
58. Lee J.S., Ryu J.H., Elicker B.M., Lydell C.P., Jones K.D., Wolters P.J., King T.E. Jr., Collard H.R. Gastroesophageal reflux therapy is associated with longer survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184(12): 1390-1394.
59. Lee J.S., Collard H.R., Anstrom K.J., Martinez F.J., Noth I., Roberts R.S., Yow E., Raghu G.; IPFnet Investigators. Anti-acid treatment and disease progression in idiopathic pulmonary fibrosis: an analysis of data from three randomised controlled trials. Lancet Respir Med 2013; 1: 369-376.
60. Hubbard R., Venn A., Lewis S., Britton J. Lung cancer and cryptogenic fibrosing alveolitis. A population-based cohort study. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161(1): 5-8.
61. Turner-Warwick M., Burrows B., Johnson A. Cryptogenic fib-rosing alveolitis: clinical features and their influence on survival. Thorax 1980; 35(3): 171-180.
62. Harris J.M., Johnston I.D., Rudd R., Taylor A.J., Culli-nan P. Cryptogenic fibrosing alveolitis and lung cancer: the BTS study. Thorax 2009; 65(1): 70-76.
63. Ozawa Y., Suda T., Naito T., Enomoto N., Hashimoto D., Fu-jisawa T., Nakamura Y., Inui N., Nakamura H., Chida K. Cumulative incidence of and predictive factors for lung cancer in IPF. Respirology 2009; 14(5): 723-728.
64. Daniels C.E., Jett J.R. Does interstitial lung disease predispose to lung cancer? Curr Opin Pulm Med 2005; 11(5): 431-437.
65. Kushibe K., Kawaguchi T., Takahama M., Kimura M., Tojo T., Taniguchi S. Operative indications for lung cancer with idio-pathic pulmonary fibrosis. Thorac Cardiovasc Surg 2007; 55(8): 505-508.
66. Shintani Y., Ohta M., Iwasaki T., Ikeda N., Tomita E., Kawa-hara K., Ohno Y. Predictive factors for postoperative acute exacerbation of interstitial pneumonia combined with lung cancer. Gen Thorac Cardiovasc Surg 2010; 58(4): 182-185.
67. Takeda A., Enomoto T., Sanuki N., Nakajima T., Takeda T., Sayama K., Kunieda E. Acute exacerbation of subclinical id-iopathic pulmonary fibrosis triggered by hypofractionated stereotactic body radiotherapy in a patient with primary lung cancer and slightly focal honeycombing. Radiat Med 2008; 26(8): 504-507.
68. Isobe K., Hata Y., Sakamoto S., Takai Y., Shibuya K., Hom-ma S. Clinical characteristics of acute respiratory deterioration in pulmonary fibrosis associated with lung cancer following anti-cancer therapy. Respirology 2010; 15(1): 88-92.
69. Daniels C.E., Yi E.S., Ryu J.H. Autopsy findings in 42 consecutive patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2008; 32(1): 170-174.
70. Kizer J.R., Zisman D.A., Blumenthal N.P., Kotloff R.M., Kimmel S.E., Strieter R.M., Arcasoy S.M., Ferrari V.A., Hansen-Flaschen J. Association between pulmonary fibrosis and coronary artery disease. Arch Intern Med 2004; 164(5): 551-556.
71. Hubbard R.B., Smith C., Le Jeune I., Gribbin J., Fogarty A.W. The association between idiopathic pulmonary fibrosis and vascular disease: a population-based study. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178(12): 1257-1261.
72. Sode B.F., Dahl M., Nielsen S.F., Nordestgaard B.G. Venous thromboembolism and risk of idiopathic interstitial pneumonia: a nationwide study. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181(10): 1085-1092.
73. Olson A.L., Sprunger D., Huie T., Fernandez-Perez E., Fischer A., Solomon J.J., Brown K.K., Swigris J.J. The prevalence of venous thromboembolism (VTE) in pulmonary fibrosis (PF). Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: A5305.
74. Collard H.R., Moore B.B., Flaherty K.R., Brown K.K., Kan-er R.J., King T.E. Jr., Lasky J.A., Loyd J.E., Noth I., Ol-man M.A., Raghu G., Roman J., Ryu J.H., Zisman D.A., Hunninghake G.W., Colby T.V., Egan J.J., Hansell D.M., Johkoh T., Kaminski N., Kim D.S., Kondoh Y., Lynch D.A., Müller-Quernheim J., Myers J.L., Nicholson A.G., Selman M., Toews G.B., Wells A.U., Martinez F.J.; Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network Investigators. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176(7): 636-643.
75. Collard H.R., Ryerson C.J., Corte T.J., Jenkins G., Kon-doh Y., Lederer D.J., Lee J.S., Maher T.M., Wells A.U., An-toniou K.M., Behr J., Brown K.K., Cottin V., Flaherty K.R., Fukuoka J., Hansell D.M., Johkoh T., Kaminski N., Kim D.S., KolbM., Lynch D.A., Myers J.L., Raghu G., Richeldi L., Tani-guchi H., Martinez F.J. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. An International Working Group Report. Am J Respir Crit Care Med 2016; 194(3): 265-275.
Different Courses of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Fenotypes and Comorbidities
S.N. Avdeev
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is the most common interstitial lung disease that is diagnosed mainly in middle-aged and elderly persons. Patients with IPF have severe dyspnea and decreased daily activity. Treatment options are limited and the prognosis is very poor. Despite IPF is considered as slow progressive disease in some patients the progression is very fast. IPF in combination with emphysema and disproportionate pulmonary hypertension may be certain IPF phenotypes that need further studies for investigation. Diagnosing and treating of comorbidities may help to improve quality of life and prognosis of patients with IPF. Key words: idiopathic pulmonary fibrosis, phenotypes, comorbidities.
Журналы издательства "Атмосфера'
A >\ ПРАКТИЧЕСКАЯ f Ч ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
Продолжается подписка на журнал непрерывного медицинского образования
"ррйктичЕскйя пульмонология"
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 960 руб., на один номер - 480 руб.
Подписной индекс 81166.
J
ч
Продолжается подписка на журнал, предназначенный в помощь практическому врачу для проведения образовательных мероприятий:
"АСТМА и АЛЛЕРГИЯ"
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 660 руб., на один номер - 330 руб.
Подписной индекс 45967.
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Редакционную подписку на любой журнал издательства "Атмосфера" можно оформить на сайте http://atm-press.ru или по телефону: (495) 730-63-51
