CC BY
39
ЛЕКЦИЯ
УДК 615.277.3:616.65
РАЦИОНАЛЬНЫЙ ПОДХОД К ФАРМАКОТЕРАПИИ ГИПЕРПЛАЗИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ПАЦИЕНТОВ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА
В.В. Борисов
ФППОВ ММА им. И. М. Сеченова
Ключевые слова: гиперплазия предстательной железы, фармакотерапия, пожилой возраст
Key words: prostate hyperplasia, aged, pharmacotheraphy
В конце 90-х годов прошлого века гиперплазия предстательной железы перестала быть чисто хирургическим заболеванием, консервативную медикаментозную терапию, по сводным мировым данным, уже получали около 75% больных. Подобное существенное изменение лечебной тактики стало возможным благодаря эффективным лекарственным средствам. Современная фармакотерапия больных гиперплазией простаты охватывает применение ингибиторов 5а-редуктазы (проскар), а1-адреноблокаторов (дальфаз, хайтрин, омник, кардура) и многочисленных препаратов растительного происхождения, среди которых наиболее исследованным и надежным по праву признан пермиксон, однако длинный список этих широко рекламируемых средств включает простамол уно, сер-пенс, таденан, трианол, гентос, уртирон, тык-веол. Монотерапия или сочетание различных по действию лекарственных средств — одна из сложных задач, решение которой возложено на врача-уролога. Правильное и рациональное решение этой задачи, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, имеющих существенные противопоказания к радикальной операции, — это прежде всего эффективное медикаментозное лечение, однако не следует забывать и об экономической стороне проблемы —
расходах на приобретение лекарства, лежащих на плечах пациента или государства при льготном лекарственном обеспечении. В идеале эти стороны проблемы не должны вступать в конфликт, а медикаментозное лечение больного в пожилом и старческом возрасте должно включать минимум лекарственных препаратов, обеспечивающих максимально эффективное консервативное лечение индивидуально у каждого больного.
Вопросы, возникающие при этом, многогранны, их рассмотрение мы начнем с лечения а1-адреноблокаторами, среди которых одним из первых был кардура. Его изначальным предназначением была гипотензивная терапия, однако значительное улучшение мочеиспускания у пожилых мужчин, получавших этот препарат для снижения артериального давления, позволило быстро переориентировать преимущественное направление терапии. Сегодня кардура — один из главных препаратов в медикаментозной терапии больных гиперплазией простаты наряду с другими а1-адреноблокаторыми (дальфаз, хайтрин, омник). а1-Адреноблокаторы имеют во многом аналогичный механизм действия, сходные показания и противопоказания и относительно небольшие индивидуальные особенности,
которые и являются критериями их назначения различным пациентам [7].
Современная стратегия лечения больных гиперплазией простаты принимает во внимание не только эффективность способа лечения, но и потенциальные осложнения. Единственным радикальным методом излечения больного является операция — аденомэктомия (трансуретральная, лазерная, открытая), однако при максимальной эффективности она сопровождается наибольшей частотой осложнений, которые, по некоторым литературным данным, могут достигать 25 и даже 38%, и летальностью до 1,5%. Наиболее безопасно и в то же время наименее эффективно лечение растительными препаратами. а1-Адреноблокаторы (кардура) занимают промежуточное положение, обладая наибольшей затратной эффективностью при относительно небольшой гиперплазированной простате и низком уровне простатического специфического антигена крови [5]. Выраженная инфравези-кальная обструкция при небольшой аденоме простаты позволяет проводить монотерапию а1-адреноблокаторами, а значительное ее увеличение требует их непременного сочетания с ингибиторами 5а-редуктазы [7].
Появившиеся на лекарственном рынке в середине 90-х годов а1-адреноблокаторы (альфу-зозин — дальфаз, теразозин — хайтрин, тамсу-лозин — омник и доксазозин — кардура) позволили значительно повысить эффективность медикаментозной терапии больных гиперплазией простаты. Однако ни для кого не секрет, что дальфаз не проникает через гематоэнцефали-ческий барьер и поэтому оказывает преимущественно периферическое действие, лечение этим препаратом и в обычной дозе, и особенно в форме ретард, неуправляемо, а постуральные эффекты бывают выраженными. Хайтрин обладает более значительным гипотензивным свойством, при нормотонии может вызывать ортостатический коллапс, при этом особенно выражен «эффект первой дозы». Поэтому он показан далеко не всем больным гиперплазией простаты, а преимущественно пациентам с сопутствующей артериальной гипертензией. Ом-ник не позволяет отрабатывать индивидуальную дозу, его 16-часовое действие не всегда достаточно эффективно, а часто возникающая ретроградная эякуляция порой смущает больных и может быть поводом для отказа от лечения.
Производители кар дуры (Пфайзер, США) приложили огромные усилия для всестороннего изучения фармакологических свойств этого препарата, его дозирования, эффективности, безопасности, возможности сочетания с другими лекарствами, побочных эффектов и др. Они сделали все, чтобы расширить возможности применения кардуры не только при гиперплазии простаты, но и многих других урологических заболеваниях, что поставило всю группу а1-адре-ноблокаторов в ряд ведущих медикаментозных средств, применяемых в урологической практике.
Наиболее полно изучено действие кардуры на нижние мочевые пути, простату, уретру и организм больного в целом. Основным является хорошо известное прямое блокирующее действие на а1-адренорецепторы гладкой мускулатуры шейки мочевого пузыря, простаты и проксимального отдела уретры, снижающее динамический компонент инфравезикальной обструкции, который существенно затрудняет мочеиспускание. Помимо этого общего для всех а1-адреноблокаторов действия кардура стимулирует апоптоз фиброзно-мышечных и железистых структур простаты, что дополнительно уменьшает инфравезикальную обструкцию. По данным многочисленных исследований, проведенных в нашей стране, 3-месячный прием карду-ры в средней дозе (2 мг в сутки) у больных гиперплазией простаты вызывает клиническое улучшение со снижением индекса 1Р8Б более чем в 2 раза, почти в 2 раза улучшается качество жизни. Суммарная эффективность лечения составляет 93,3%, а побочные эффекты не превышают 3% [5]. После отмены кардуры, как а-блокатора, вводимого извне, может наблюдаться пролонгированный эффект — разное по продолжительности «последействие», обусловленное включением естественного адреноблокиру-ющего механизма 3а-андростендиона.
Как показали исследования последних лет [2], причиной «спастичности» детрузора, снижения резервуарной функции мочевого пузыря с ирритативным нарушением мочеиспускания являются выраженные общие расстройства микроциркуляции (спазм артериальных микрососудов со снижением гемоперфузии), нарушение кровоснабжения детрузора, приводящее к истощению энергетического метаболизма митохондрий его гладкомышечных клеток. Трофическое (за счет влияния на а1-адренорецепторы
сосудов малого таза) и опосредованное действие кардуры не только в малом тазу, но и на аналогичные структуры центральной нервной системы позволяет эффективно улучшать функцию мочевого пузыря на фоне лечения. Это подтверждают исследования по ультразвуковой допплерографической оценке простатического кровотока на фоне лечения кардурой [10].
Исследовано положительное влияние карду-ры на липидно-стероидный обмен не только в простате, но и в организме в целом. Так, снижение уровня холестерина крови на 3% при приеме кардуры позволяет уменьшить риск сердечно-сосудистых заболеваний примерно на 7,5%, а уменьшение агрегации тромбоцитов минимизирует риск тромботических осложнений на фоне атеросклероза и ишемической болезни сердца, как наиболее частых сопутствующих заболеваний в пожилом и старческом возрасте. Поэтому гиперлипид- и (или) гиперхолестери-немия являются дополнительным показанием к назначению именно кардуры при лечении гиперплазии простаты у пациентов старших возрастных групп. Если артериальная гипертензия сопутствует клинически значимой гиперплазии простаты в 25—40%, то частота сердечно-сосудистых заболеваний у лиц пожилого и старческого возраста, получающих консервативную терапию гиперплазии простаты, составляет 85,3%. Результаты исследования ТОМНБ показали, что по антигипертензивной активности кардура вполне сопоставима с другими основными гипотензивными препаратами и рекомендована как один из препаратов первой линии для лечения гиперплазии простаты у больных артериальной гипертензией. Кардура блокирует лишь гиперактивные а1-адренорецепторы, не вызывая снижения артериального давления при нормотонии, и способствует его эффективному снижению при гипертензии, что позволяет осуществлять рациональную многоцелевую монотерапию этих заболеваний. Проведенные отечественные исследования у пожилых убедительно доказали близкое положительное влияние монотерапии кардурой и сочетания пермиксона и эналаприла как на симптомы инфравезикальной обструкции, так и на уровень артериального давления при затратах на монотерапию почти в 2 раза меньше [3].
57,6% больных с расстройством мочеиспускания, получающих лечение у уролога, страда-
ют ишемической болезнью сердца. 73,7% больных с выраженными проявлениями ишемической болезни сердца, получающие лечение у кардиолога, страдают гиперплазией простаты. При этом тяжесть течения ишемической болезни сердца более выражена в зависимости от тяжести расстройств мочеиспускания. Большинство таких пациентов — лица пожилого и старческого возраста. Исследования, проведенные в Московской медицинской академии, показали, что у 24% больных гиперплазией простаты и ише-мической болезнью сердца во время мочеиспускания наблюдаются депрессия сегмента ST ЭКГ, наджелудочковая и желудочковая экстрасисто-лия. Именно им, даже при отсутствии жалоб на расстройство мочеиспускания, желательно назначать (Xj-адреноблокаторы, которые, улучшая субъективные и объективные параметры мочеиспускания, позитивно влияют на течение ишемической болезни сердца у 72% больных [11].
В 2000 г. были опубликованы результаты исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) — двойного слепого сравнительного исследования 42418 больных старше 55 лет с артериальной гипертензией (АГ) и факторами риска (низкий уровень липопротеидов высокой плотности, диабет и курение). Фрагментом этого исследования было сравнение эффективности и безопасности гипотензивного эффекта доксазозина (кардура) и мочегонных (хлорта-лидон). Промежуточный анализ показал значительно большую частоту (в 2 раза) сердечной недостаточности в результате терапии доксазо-зином в сравнении с хлорталидоном. В исследовании отсутствовал «отмывочный» период, что скрыло изначальные проявления сердечной недостаточности и практически свело на нет достоверность полученных данных. Назначение доксазозина проводилось без строгого учета показаний, и больные с хронической сердечной недостаточностью не получали показанных им мочегонных. Данные об увеличении смертности от сердечной недостаточности в выводах отсутствуют, анализ показывает, что при применении доксазозина она не возросла.
Продемонстрированное увеличение числа нарушений мозгового кровообращения на 25% входят в противоречие со значимыми различиями в достижении уровня АД при гипотензивной терапии. Категоричность большей выгоды хлор-
талидона по сравнению с доксазозином может быть оспорена, так как к моменту окончания исследования уровень АД у пациентов, получающих диуретик, был на 2—3 мм рт. ст. ниже, чем в сравниваемой группе. Не было выявлено различий по влиянию обоих препаратов на частоту инфаркта миокарда, поражения почек и других осложнений. Отсутствие сравнений с плацебо в целом затруднило объективную оценку истинного лечебного влияния исследуемых препаратов.
Результаты одного исследования ни в коей мере не могут служить окончательным доводом против применения доксазозина в клинической практике. По прошествии более, чем 5 лет после окончания исследования остается множество неразрешенных вопросов, среди них можно выделить следующие.
• Насколько безопасно применение доксазо-зина и других а1-адреноблокаторов у пациентов с ИБС и сердечной недостаточностью в комбинированной терапии?
• Насколько сопоставимы риск и польза применения доксазозина у пожилых без признаков ИБС и сердечной недостаточности, страдающих АГ и гиперплазией простаты с признаками ин-фравезикальной обструкции и высоким риском оперативного вмешательства?
Ответы на эти и другие вопросы смогут дать лишь дальнейшие углубленные клинические исследования. Одним из дополнительных аргументов продолжения применения доксазозина у больных АГ и гиперплазией простаты являются ограничения в назначении «стандартных» гипотензивных препаратов. Так, диуретики — наиболее рекомендуемые средства могут привести к острой задержке мочеиспускания вследствие форсированного диуреза, р-адреноблокаторы, антагонисты кальция могут вызвать нарушения тонуса и сократительной способности детрузора и углубление расстройств мочеиспускания и т. д. Доксазозин (кардура) хорошо переносится и достоверно эффективен в лечении гиперплазии простаты с использованием однократной подобранной дозы. У пациентов с нормальным АД он не оказывает влияния на его уровень. Исходя из этого, можно уверенно позиционировать кардуру как препарат первой линии в лечении больных АГ в сочетании с гиперплазией предстательной железы.
Кардура повышает чувствительность к воздействию инсулина в тканях, что существенно улучшает их трофику. Кардура у больных пожи-
лого и старческого возраста, страдающих гиперплазией простаты и сахарным диабетом, осложненным диабетической цистопатией, в сочетании с патогенетической терапией тиоктацидом (а-липоевая кислота) улучшает мочеиспускание, повышает сократительную способность де-трузора и не дает нарушениям уродинамики бурно прогрессировать [4].
За счет улучшения притока артериальной крови к органам таза кардура препятствует появлению и прогрессированию эректильной дисфункции. а1-Адреноблокаторы снижают гипертонус сосудов кавернозных тел полового члена и усиливают расслабляющее действие оксида азота, что улучшает кровообращение и способствует эрекции. Именно при приеме кардуры этот эффект был отмечен впервые. По сравнению с ингибиторами 5а-редуктазы кардура при длительном применении крайне редко (0,6%) ухудшает эректильную функцию [1]. Длительная терапия кардурой по субъективной оценке больного не только сохраняет, но и улучшает мужские сексуальные способности на 6,1%, в том числе у пожилых и старых мужчин. Подобную терапию одобряют более чем 93% пациентов [9]. При сопутствующем хроническом простатите кардура существенно уменьшает выраженность симптомов, улучшает мочеиспускание и качество жизни, уменьшает воспалительные изменения в секрете предстательной железы, улучшает кровообращение в простате и эректильную функцию. Сексуальная функция после месячного приема кардуры у этих больных значительно возрастает [10]. После трансуретральной аденомэктомии кардура помогает эффективно нивелировать сохраняющиеся ирритативные симптомы, а при острой задержке мочеиспускания, обусловленной гиперплазией простаты, почти в 3 раза повысить эффективность консервативного лечения. Профилактический прием кардуры перед общехирургической операцией у пожилых позволяет снизить риск послеоперационной острой задержки мочеиспускания в 8 раз, что уменьшает возможные затраты на лечение в 5,3 раза [6].
Многообразием положительных эффектов кардуры, по-видимому, можно объяснить появление в последнее время наибольшего количества ге-нериков именно доксазозина (кардуры). Это и доксапростан совместного российско-канадского производства, и доксазозин (Россия), и камирен (Словения), и зоксон (Чехия), и магурол (Кипр),
и артезин (Россия). Основным аргументом в пользу генериков являются название (доксазозин) и значительно меньшая цена на рынке. Химическое вещество (доксазозин) можно получить разным технологическим процессом, от которого во многом зависят свойства лекарственного препарата (не только физические и химические, чистота, растворимость и др., но и биодоступность, биоэквивалентность и безопасность). Новая, более дешевая технология — это научный прорыв, но эквивалентен ли он исходным данным?
Нет, поскольку ни один из производителей ге-нериков не проводил глубокого и всестороннего изучения полученного им продукта, как Пфайзер в отношении кардуры. Результаты успешного применения своего препарата каждый стремится необоснованно подтвердить сведениями об успешном применении кардуры, лукаво заменяя это название на доксазозин и лишь потом приводя результаты своих ориентировочных открытых «пилотных» исследований. Никто из производителей генериков не проводил и не будет проводить многогранных клинических исследований, которые фирма Пфайзер провела по кар дуре. Порой одни сведения пытаются подменить другими. Так, в доказательство биоэквивалентности приводят кривые концентраций в плазме крови, сходные с таковыми кардуры, а не концентрации непосредственно на а1-адренорецепторах, как это было сделано для кардуры. Эффективность камирена подтверждают результатами исследования ПРЕДИКТ, которое проводилось с кардурой. Сведения в проспектах генериков порой парадоксальны. Так в рекламе доксазозина (Вектор Медика) указано, что препарат зарегистрирован, инструкция к его применению утверждена в 2002 г., а данные по его применению за рубежом (!) датированы 1996 г., в России он якобы длительно применялся, и результаты опубликованы в 2000 г. в журнале «Урология». Столь неблаговидный подход в рекламе не может не заставить усомниться в полноценности и качестве предлагаемых препаратов, пусть даже и по более низкой цене.
Не менее интересны сравнительные данные о вспомогательных веществах в таблетке (капсуле), которые не могут не оказывать влияния на свойства генерика. Так, в отличие от кардуры и доксазозина (НИОПИК ГНЦ, Россия) артезин (Щелковский витаминный завод, Россия) дополнительно содержит повидон или коллидон 25, аэросил и натрия додецилсульфат и не со-
держит натрия гликолат и натрия лаурилсуль-фат. Сведения о полном составе других генери-ков в доступной литературе мы, к сожалению, не нашли. Значительно отличаются и заявленные правила хранения этих лекарственных средств. В отличие от кардуры и большинства генериков, которые следует хранить в сухом защищенном от света месте, доксазозин-ратиофарм (Германия) можно хранить в обычных условиях, а указания по хранению камирена (Словения) и магурола (Кипр) вообще отсутствуют. Температура хранения кардуры и камирена до 30°С, доксазозина (НИОПИК ГНЦ, Россия) 5-25°С, зок-сона (Чехия) 10—25°С, магурола, артезина и двух видов отечественного доксазозина до 25°С, для остальных генериков указания отсутствуют. Если срок годности кардуры 5 лет, для камирена он составляет 3 года, а для остальных генериков не превышает 2 лет. Эти данные косвенно подтверждают существенные отличия лечебных свойств генериков от таковых препарата кардура.
Второй проблемой рациональной фармакотерапии, которой нельзя не коснуться, являются растительные препараты. Консультативный комитет по доброкачественной гиперплазии предстательной железы Всемирной Организации Здравоохранения на своем 4-м международном совещании в 1997 г. указал, что их «...назначение предпочтительно лишь в самых начальных стадиях заболевания», а «...их эффект приравнивается к эффекту плацебо». Это не касалось и не касается пермиксона. На 5-м международном совещании в 2000 г. тем же комитетом ВОЗ было отмечено, что «...требуются дополнительные клинические исследования для подтверждения эффективности и безопасности препаратов растительного происхождения у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы». К сожалению, каких-либо авторитетных результатов представлено не было. Вместе с тем производители растительных средств в своей рекламе умело играют на их особой привлекательности для пожилых больных: близость к средствам традиционной народной медицины, растительное сырье, не обладающее токсичностью химического вещества, многогранное действие, низкая цена. При этом реклама подобных препаратов в средствах массовой информации порой весьма агрессивна.
Известно, что фармакокинетику растительных препаратов оценить нельзя, поскольку, как
указывают фармакологи, действие препарата является совокупным действием компонентов экстракта, поэтому фармакокинетические исследования невозможны. Все вместе компоненты не могут быть прослежены с помощью маркеров или биоисследований. Поскольку никто до сего времени по-настоящему не опроверг мнения о том, что эти препараты по эффекту являются плацебо, по-видимому, лечить больных пустышками, — значит, их просто обманывать.
С нашей точки зрения, рациональная медикаментозная терапия больных гиперплазией простаты — аспект медицинский (новые эффективные лекарственные препараты позволили распространить этот вид лечения в мире на 75% больных), моральный (вера больного и врача в успех рациональной медикаментозной терапии), этический (избавление врача от старого стереотипа об эффективности только аденомэктомии) и, наконец, экономический (по-настоящему эффективные медикаментозные средства в силу экономических причин — высокая стоимость, — не всегда доступны нуждающимся больным, особенно пожилым и старикам, а льготное лекарственное обеспечение далеко не всегда соответствует потребностям рациональной фармакотерапии).
Мы считаем, что методология рациональной оценки лекарственного препарата сегодня должна включать умение видеть препарат в спектре известных средств, отрицать понятия «единственный», «неповторимый», «лучший», «наиболее предпочтительный», «золотой стандарт». К выбору препарата следует подходить сугубо индивидуально, подбирая его в соответствии с особенностями действия и проявлениями заболевания, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста. Необходимо всесторонне изучать положительные и отрицательные стороны каждого препарата, не скрывать их, а пристально анализировать, стремиться к расширению диапазона применения препарата, к профилактической направленности фармакотерапии на основе четких знаний клинических проявлений, течения, осложнений и исхода заболевания. Эффективное лечение во многом зависит от знаний врача, соотнесенных с научными достижениями и собственным опытом на основе полученного образования, систематического последипломного усовершенствования и постоянного самоусовершенствования. Вторым компонентом, бесспорно, являются экономичес-
кие возможности лекарственного обеспечения, которые находятся в прямой зависимости от финансирования здравоохранения, социальной сферы и благосостояния населения. На оба компонента свое положительное и отрицательное влияние оказывает реклама лекарств в средствах массовой информации. Она должна быть направлена врачу, а не больному, минуя врача. Реклама, обращенная непосредственно к больному, стимулирует самолечение при гиперплазии простаты, за которой может скрываться недиагнос-тированный рак предстательной железы с фатальным исходом. Подчинять здоровье и жизнь больного эгоистическим коммерческим интересам производителей лекарственных средств преступно. Медицина, как известно, это и ремесло, и искусство, а лучшее лекарство — это доктор, который его рационально назначает.
ЛИТЕРАТУРА
1. Блюмберг Б.И. Сексуальная функция при медикаментозном лечении больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Дисс.... канд. мед. наук. М.; 1999.
2. Вишневский А.Е., Степанова H.A., Михайлова Е.В. Сосудистые эффекты aj-адреноблокаторов и их клиническое значение у больных доброкачественной гиперплазией простаты. Клиническая фармакология и терапия. 2004; 13(4): 90.
3. Климанова Е.А. Монотерапия a-адреноблокатором док-сазозином артериальной гипертонии и доброкачественной гиперплазии предстательной железы у мужчин старших возрастных групп. Дис.... канд. мед. наук. М.; 2003.
4. Лахно Д.Н. Современный подход к лечению доброкачественной гиперплазии простаты у больных сахарным диабетом. Дис.... канд. мед. наук. М.; 2005.
5. Лопаткин H.A., Аляев Ю.Г., Коган М.И., Лоран О.Б., Мазо Е.Б., Степанов В.Н. Эффективность и безопасность применения Доксазозина (Кардуры) при лечении больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). Урология 2003; 5: 3-4.
6. Мельников А.В. Послеоперационная острая задержка мочеиспускания. Дис.... канд. мед. наук. М., 2002.
7. Пушкарь Д.Ю., Лоран О.Б., Раснер П.И. Терапия альфа-адреноблокаторами — метод выбора в лечении обструктивного мочеиспускания у мужчин и женщин. Фарматека 2002; 10: 3-8.
8. Пушкарь Д.Ю., Раснер П.И. Медикаментозное лечение эректильной дисфункции: предварительное сравнение существующих методов. Фарматека 2004; 3\4: 1-4.
9. Раснер П.И. Современные возможности медикаментозного лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Дис.... канд. мед. наук. М.; 1999.
10. Спивак Л.Г. Диагностика и терапия хронического простатита и связанных с ним нарушений фертиль-
ности с использованием а1-адреноблокаторов. Дис____
канд. мед. наук. М.; 2005.
11. Фиев Д.Н. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы и ишемическая болезнь сердца. Авто-реф. дис.... канд. мед. наук. М.; 2004.
Поступила 01.09.2005
