CC BY
11КсЗП'тшц ОБЗОР
Расстройства сна у детей с ревматическими заболеваниями
И.А. Кельмансон*
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; СПб ГАОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный институт психологии и социальной работы», Санкт-Петербург, Россия
Аннотация
Ревматические заболевания (РЗ) нередко диагностируются в детском возрасте. С ними часто ассоциированы расстройства сна у детей. Отмечается, что расстройства сна, обнаруживаемые при данном виде патологии, не являются исключительно эпифеноменами, связанными с хроническими заболеваниями, а входят в структуру клинических проявлений РЗ. Важную роль в формировании данной ассоциации играют специфические медиаторы воспаления, вовлеченные в патогенез различных РЗ, которые одновременно влияют на структуру сна и формирование его расстройств. Существуют как неспецифические, так и характерные варианты расстройств сна, выявляемые при некоторых важнейших клинических формах РЗ у детей, в частности при ювенильном ревматоидном (идиопатическом) артрите, системной красной волчанке, системной склеродермии, серо-негативных спондилоартропатиях, фибромиалгии. Имеется взаимосвязь выраженности расстройств сна, активности РЗ, степени эмоциональных нарушений и болевой симптоматики у детей. Обосновываются подходы к коррекции расстройств сна у детей в контексте лечения РЗ.
Ключевые слова: сон, расстройства сна, ревматические заболевания, ювенильный ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, системная красная волчанка, системная склеродермия, фибромиалгия, мелатонин, дети
Для цитирования: Кельмансон И.А. Расстройства сна у детей с ревматическими заболеваниями. Педиатрия. Consilium Medicum. 2021; 3: 285-291. DOI: 10.26442/26586630.2021.3.201074
REVIEW
Sleep disorders in children with rheumatic diseases
Igor A. Kelmanson*
Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russia;
Saint Petersburg State Institute of Psychology and Social Work, Saint Petersburg, Russia
Abstract
Rheumatic diseases (RD) are often diagnosed in childhood. Sleep disorders are commonly associated with RD in children. It is stressed that sleep disorders found in this type of clinical pathology cannot be exceptionally considered as an epiphenomenon typical to any form of chronic disease; rather, sleep disorders should be regarded as a part of the clinical manifestations of RD. An important role in the origins of this association is played by specific inflammatory mediators involved in the pathogenesis of various RD, which simultaneously affect the structure of sleep and contribute to sleep disorders. There are both nonspecific and characteristic variants of sleep disorders detected in some leading clinical forms of RD in children, in particular in juvenile rheumatoid (idiopathic) arthritis, systemic lupus erythematosus, systemic scleroderma, seronegative spondyloarthropathies, fibromyalgia. There is a relationship between the severity of sleep disorders, the activity of RD, the degree of emotional disorders and pain symptoms in children. Approaches to the correction of sleep disorders in children in the context of the treatment of RD are substantiated.
Keywords: sleep, sleep disorders, rheumatic diseases, juvenile rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus, systemic scleroderma, fibromyalgia, melatonin, children
For citation: Kelmanson IA. Sleep disorders in children with rheumatic diseases. Pediatrics. Consilium Medicum. 2021; 3: 285-291. DOI: 10.26442/26586630.2021.3.201074
Расстройства сна часто выявляются у пациентов с ревматическими заболеваниями. Приводятся данные, согласно которым до 70% пациентов, страдающих ревматическими заболеваниями, жалуются на расстройства сна [1]. Данная закономерность касается как взрослых пациентов, так и детей. Подобная ассоциация может представляться своеобразным эпифеноменом, характерным для любого хронического заболевания. Однако механизм возникновения расстройств сна у данной категории пациентов представляется более сложным и требует детального рассмотрения.
Сочетание расстройств сна и ревматических заболеваний объясняется прежде всего тем, что большинство ревматических заболеваний сопровождается системной воспалительной реакцией с высвобождением провоспалительных медиаторов, оказывающих влияние на центральную нервную систему, регуляцию цикла «сон-бодрствование» и структуру сна (табл. 1) [2]. Имеющиеся данные свидетельствуют о
Информация об авторе / Information about the author
*Кельмансон Игорь Александрович - д-р мед. наук, проф., проф. каф. детских болезней Института медицинского образования ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова», проф. каф. клинической психологии СПб ГАОУ ВПО СПбГИПСР. E-mail: iakelmanson@hotmail.com; ORCID: 0000-0002-4449-2786
том, что изменения так называемой воспалительной нагрузки оказывают существенное влияние на качество сна [3]. Цитокины, такие как интерлейкин (ИЛ)-6, ИЛ-1(3, фактор некроза опухоли (ФНО), оказывают существенное влияние на структуру сна [3, 4]. Повышенная выработка ИЛ-6 и ФНО сопровождается симптоматикой повышенной утомляемости, дневной сонливости [5-7]. Системное повышение активности провоспалительных цитокинов у пациентов с ревматическими заболеваниями может проявляться в виде субъективной симптоматики повышенной утомляемости [8], боли и проявлений депрессии [9], что весьма характерно для ревматических заболеваний. Примечательно, что оценка выраженности клинической симптоматики расстройств сна и утомляемости рассматривается как составной компонент обследования пациентов с ревматическими заболеваниями [10].
Расстройства сна при ревматических заболеваниях могут быть следствием нарушений психосоциального
*Igor A. Kelmanson - D. Sci. (Med.), Prof., Almazov National Medical Research Centre, Saint Petersburg State Institute of Psychology and Social Work. E-mail: iakelmanson@hotmail.com; ORCID: 0000-0002-4449-2786
Таблица 1. Ревматические заболевания и связанные с ними изменения выработки цитокинов [34] Table 1. Rheumatic diseases and associated changes in cytokine production [34]
Ревматическоезаболевание Цитокины, вовлеченные в патогенез заболевания
РА Т ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18 в синовиальной жидкости; высокий уровень ИЛ-12 коррелирует со степенью активности заболевания
ЮРА Т ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-8, ИЛ-18 в сыворотке
Синдром Сьегрена Т ИЛ-1 в, ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-6 в слюнных железах; Т рецепторов к ФНО в сосудистом эндотелии
СКВ Т сывороточный уровень ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-18; активность заболевания коррелирует с уровнем ИЛ-18 Т ФНО-а, ИЛ-6 , ИЛ-10 в ликворе при нейролюпусе
Склеродермия Т ИЛ-17 в сыворотке, что стимулирует повышение уровня ИЛ-1 в и экспрессию ИЛ-6 клетками эндотелия
Болезнь Бехчета Т ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-17, ИЛ-18
Серонегативные спондилоартропатии (анкилозирующий спондилит) Т ФНО-а, снижен уровень ТФР-в в сакроилеальных суставах
Остеоартрит Т ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-6 в суставах
Просомногенные цитокины ИЛ-1 в, ИЛ-1а, ФНО-а, ФНО-в, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-15, ИЛ-18, эпидермальный фактор роста, фактор роста фибробластов, фактор роста нервов (Epidermal growth factor, Acidic fibroblast growth factor, Nerve growth factor), нейротрофический фактор мозга, нейротрофин-3, нейротрофин-4, глиальный нейротрофический фактор, ИФН-а/в, ИФН-y, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, макрофагальный воспалительный белок 1в
Антисомногенные цитокины ИЛ-4 , ИЛ-10, ИЛ-13 ТФР-в, инсулиноподобный фактор роста, растворимый рецептор ФНО-а, растворимый рецептор ИЛ-1
Примечание. ТФР-в - трансформирующий фактор роста р.
функционирования, что связано с клинической симптоматикой и осложнениями этих заболеваний. У пациентов с ревматическими заболеваниями часто формируются вторичные соматические нарушения, которые также могут способствовать возникновению расстройств сна. Так, ограничение физической активности и нарушение мобильности вследствие болевого синдрома, быстрой утомляемости могут способствовать возникновению ожирения с повышением риска обструктивных апноэ и связанных с ними негативных последствий. У лиц с системной красной волчанкой (СКВ), сопровождающейся поражением почек и формированием хронической почечной недостаточности, с повышенной вероятностью отмечаются обструктивные апноэ во время сна, синдром беспокойных ног и периодические движения конечностей во сне [11, 12].
Болевой синдром является одним из ведущих при ревматических заболеваниях, и многочисленные исследования выявили взаимосвязь между выраженностью болевого синдрома и степенью расстройств сна. Связь болевого синдрома с расстройствами сна имеет реципрокный характер: с одной стороны, усиление болевой симптоматики является предиктором расстройств сна, с другой - дефицит сна, как показано, является еще более существенным предиктором усиления выраженности и стойкости болевой симптоматики [13-15]. В частности, воздействие шума, приводящее к нарушению медленноволнового сна, способно провоцировать мышечно-скелетные боли и повышенную утомляемость [16]. Порог восприятия боли обратимо снижается у лиц с депривацией сна, и после восстановления продолжительности медленноволнового сна порог восприятия боли возвращается к исходному уровню [17]. Болевой синдром в сочетании с дефицитом сна оказывает кумулятивное негативное влияние на настроение пациентов. У них часто выявляются повышенная раздражительность и лабильность настроения [18]. Нарушения сна у лиц с ревматическими заболеваниями, в частности с ревматоидным артритом (РА), могут предрас-
полагать к формированию депрессивной симптоматики независимо от выраженности болевого синдрома и степени функциональных суставных нарушений [19].
Причиной расстройств сна у пациентов с ревматическими заболеваниями могут служить и нарушения функционирования гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, прежде всего нарушения синтеза кортикотропин-рилизинг-гормона и кортизола [20]. Показано, что на фоне высокой воспалительной активности отмечается нарушение циркадианной выработки кортизола [21], тогда как при низкой воспалительной активности подобных нарушений не выявляется [22, 23]. Математические модели позволяют предположить реципрокное взаимное влияние нарушений циркадианной выработки кортизола и уровня провоспалительных цитокинов при РА [24]. В целом следует отметить существенные нарушения циркадианных процессов у пациентов с ревматическими заболеваниями, что проявляется и в расстройствах цикла «сон-бодрствование». Цитокины и иные компоненты иммунного воспаления напрямую воздействуют на центральную нервную систему и участвуют в регуляции цикла «сон-бодрствование» и поведения [25]. Так, ФНО и ИЛ-1^ влияют на чередования периодов сна и бодрствования и на иные варианты биологической активности [25]. Следует обратить внимание на высказывавшиеся соображения о связи патогенеза РА с нарушениями циркадианных ритмов. Изучение экспрессии так называемых «часовых» генов у пациентов с РА и с невоспалительными формами остеоартритов выявило существенные различия, что позволило выдвинуть гипотезу, согласно которой РА может представлять собой одно из проявлений нарушения функции циркадианных часов [26]. Нарушения циркадианных ритмов могут сопровождаться сниженной функцией тканевых структур синовиальных оболочек в дневное время суток, когда на суставы падает максимум нагрузки, и неспособностью синовиальных оболочек восстанавливать свою функцию в ночное время. Такое нарушение циркадианной функции может способство-
вать формированию симптоматики утренней скованности, типичной для данного заболевания, повышенной утомляемости и сопровождаться нарушениями суточной выработки цитокинов, что проявляется в более высокой суточной пиковой концентрации ФНО и ИЛ-6 со сдвигом фазы их продукции. Выработка ФНО и ИЛ-6 максимальна в начале суточной активности пациентов с РА и имеет временную связь с выраженностью болевого синдрома, чувства скованности и функциональных нарушений [27]. Помимо измененной экспрессии «часовых» генов у пациентов с РА обращает на себя внимание и циркадианный компонент болевого синдрома и общей клинической симптоматики.
Принципиально важным является тот факт, что расстройства сна сами по себе существенно влияют на иммунную функцию организма. Дефицит сна сопровождается увеличением выработки провоспалительных цитокинов: интерферона (ИФН), ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО [28, 29], усилением транскрипции мРНК, кодирующей их синтез [30, 31]. В экспериментальных исследованиях показано, что сокращение продолжительности сна с 8 до 6 ч сопровождалось повышением продукции моноцитами ИЛ-6 и ФНО в ответ на стимуляцию липополисахаридом [30, 32].
Таким образом, имеется тесная взаимосвязь отдельных компонентов патогенеза, характерных для большинства ревматических заболеваний, предопределяющих высокую вероятность расстройств сна (рис. 1).
Наряду с общими отмеченными закономерностями можно выделить ряд специфических особенностей расстройств сна при отдельных формах ревматических заболеваний (табл. 2). Рассмотрим некоторые наиболее характерные варианты.
От 54 до 80% взрослых пациентов, страдающих РА, отмечают частые ночные пробуждения и пробуждения в ранние утренние часы, повышенную сонливость в дневное время суток и ощущение повышенной утомляемости [33-35]. Полисомнографическое обследование пациентов выявляет относительно нормальную архитектуру сна, однако определяются более частые ночные пробуждения, большая продолжительность времени бодрствования после засыпания, снижение эффективности сна, особенно в период обострения заболевания [36, 37]. Указанные обстоятельства позволяют говорить о положительной корреляции активности РА и выраженности расстройств сна у пациентов [38]. Интересно отметить, что доля медленноволнового сна у пациентов с РА выше, чем у клинически здоровых лиц [36, 39]. Данный факт, как можно предположить, свидетельствует о большей потребности в восстановительном сне у лиц с РА. Исследования нарушений сна у детей с диагнозом «ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит» (ЮРА) свидетельствуют о фрагментации сна, парасомниях, расстройствах дыхания во время сна, повышенной сонливости в дневное время суток, нарушениях настроения и повышенной тревожности пациентов [40-44]. В фазе медленного сна (ФМС) у детей с ЮРА наблюдаются повышенная частота так называемого циклического альтернирующего паттерна электроэнцефалограммы, нестабильность глубоких стадий ФМС [41]. Как и у взрослых пациентов, у детей с ЮРА отмечается повышенная вероятность синдрома об-структивного апноэ сна (СОАС). Приводятся данные, согласно которым СОАС выявляется у 44% пациентов с диагностированными ревматическими заболеваниями [45]
Рис. 1. Связь ревматических заболеваний и расстройств сна. Fig. 1. Relationship between rheumatic diseases and sleep disorders.
Нарушения •■циркадианныых-ритмов
Продукция
ЦИТ0КИН0Е
Расстройства
Вторичные Сниженная
■ соматические ч— двигательная ■ нарушения активность
Эмоциональные - и поведенческие нарушения
J
Болевая " симптоматика
Системное воспаление
Ревматическое заболевание
и относительный риск СОАС достигает 1,7 у пациентов с РА [46]. В частности, это связано с возникающими при данном заболевании изменениями лицевого скелета: у 67% детей с ЮРА выявляются признаки ретрогнатии, а у 52% - задняя ротация нижней челюсти, независимо от функционального состояния височно-нижнечелюстного сустава [43]. У пациентов нередко выявляется поражение шейного отдела позвоночника, сопровождающееся сужением верхних дыхательных путей и компрессией ствола мозга [47, 48], увеличение массы тела на фоне назначения стероидных препаратов, что также способствует повышению риска СОАС.
Нередко у пациентов с РА выявляются двигательные расстройства во время сна. В частности, так называемый синдром беспокойных ног определяется с частотой до 30% [34, 49]. Симптомы данного двигательного расстройства следует дифференцировать с клиническими проявлениями основного заболевания: в отличие от симптоматики РА проявления синдрома беспокойных ног максимально выражены в вечерние и ночные часы в состоянии покоя и характеризуются нарастающей потребностью осуществлять движения. На полисомнограмме могут выявляться периодические движения конечностей. Эти движения могут приводить к пробуждениям и нарушениям структуры сна [50].
Анкилозирующий спондилит, наблюдаемый у мальчиков подросткового возраста, сопровождается инсомнией, сном, не приносящим свежести, утренней скованностью и повышенной утомляемостью [51, 52]. С повышенной вероятностью во время сна могут возникать расстройства дыхания, что связано с такими проявлениями заболевания, как цервикальный анкилоз, ограничение движений грудной клетки с уменьшением дыхательного объема, патологическая прибавка массы тела на фоне терапии [53, 54].
Расстройства сна типичны и для СКВ. Указывается на ощущение разбитости и повышенную дневную сонливость у пациентов с СКВ [55]. Сопоставление субъективных ощущений пациентов и данных множественного теста латентности сна выявило, что у 51% лиц с жалобами на «утомляемость» имела место повышенная сонливость,
Таблица 2. Ревматические заболевания и характерные варианты расстройств сна [34] Table 2. Rheumatic diseases and characteristic variants of sleep disorders [34]
Ревматическое заболевание Ведущие жалобы Характерные изменения по данным полисомнографии/ актиграфии Корреляция с обострением заболевания Корреляция с выраженностью болевой симптоматики Ассоциированные первичные расстройства сна
РА Повышенная дневная сонливость Утомляемость Боль Депрессия Общее время сна ** Эффективность сна ** Латентностьсна ** Смена стадий сна Т и фрагментация сна Т Внедрение а-ритма Т Индекс пробуждений Т Бодрствования после начала сна Т Общее время сна | Эффективность сна | Латентность сна Т Эпизоды бодрствований Т I стадия Т II стадия | Медленноволновой сон Т Медленноволновой сон Т II стадия | Эпизоды бодрствования Т Движения тела Т Индекс пробуждений Т Фрагментация сна Т Нарушения восприятия сна СОАС Синдром беспокойных ног Периодические движения конечностей во сне
ЮРА Прерывистый сон Избыточная дневная сонливость Пробуждения Т Боль Фрагментация сна Т Смена фаз сна Т Нарушения ФМС, которые проявляются в виде: % а-5-сна Т % времени циклического альтернирующего паттерна в медленноволновом сне Т Продолжительность следующих друг за другом циклических альтернирующих паттернов Т Циклические альтернирующие паттерны подтипа А2 Т Число вовлеченных суставов - СОАС Парасомнии
Синдром Сьегрена Повышенная дневная сонливость Утомляемость Боль Депрессия Инсомнии Ночные головные боли Ночная потливость Общее время сна | Эффективность сна | Фрагментация сна Т Число пробуждений Т Бодрствования после начала сна Т а-Сон Т - - Периодическое движение ног во время сна
СКВ Утомляемость Боль Депрессия Эффективность сна | Медленноволновой сон | Фрагментация сна Т Пробуждения Т Внедрения а-ритма в фмс т Эффективность сна | I стадия Т Медленноволновой сон | Число пробуждений Т - СОАС Синдром периодического движения конечностей Нарколепсия с катаплексией
Склеродермия Гастроэзофагеальный рефлюкс Диспноэ Эффективность сна | Медленноволновой сон Т ФБС | Индекс пробуждений т - - Синдром беспокойных ног Синдром периодического движения конечностей
Болезнь Бехчета Повышенная дневная сонливость Утомляемость Инсомнии - - - СОАС Центральное апноэ Дисхроноз Миоклонии мягкого неба
Серонегативные спондилоартропатии (анкилозирующий спондилит) Утомляемость Боль Инсомнии I стадия Т Медленноволновой сон т - I стадия Т Время движений Т Медленноволновой сон Т Обструктивные апноэ сна
Остеоартрит Боль Депрессия Инсомнии I стадия Т II стадия | Фрагментация сна Т - Фрагментация сна Т -
Саркоидоз Повышенная дневная сонливость Утомляемость Инсомнии Синдром беспокойных ног Фрагментация сна Т - - СОАС Синдром периодического движения конечностей Нарколепсия
Фибромиалгия Повышенная дневная сонливость Утомляемость Боль Депрессия Инсомнии Эффективность сна | I стадия Т Сонные веретена | % медленноволнового сна | Пробуждения Т Включения а-ритма Т Циклический альтернирующий паттерн, фазы А2-А3 Т - Сонные веретена | СОАС Синдром беспокойных ног Синдром периодических движений конечностей
которую нельзя было объяснить только ограничением сна или какими-то иными первичными расстройствами сна. Повышенная утомляемость в дневное время суток отчасти связана с фрагментацией ночного сна и более частыми переходами от одной стадии сна к другой [11]. Кроме того, определяется уменьшение выраженности так называемого б-сна в общей структуре сна [12, 56]. На фоне клинической активности заболевания определяется увеличение доли I стадии ФМС в общей структуре сна, внедрения эпизодов а-активности в ФМС. Определяются апноэ, периодические движения конечностей во время сна, симптомы нарколепсии [11]. Нарушения структуры сна выявлены и в экспериментальных моделях СКВ [57].
Тяжелым ревматическим заболеванием является системная склеродермия - заболевание с полиорганным поражением, характеризующееся прогрессирующим течением с фиброзными изменениями органов, вовлеченных в патологический процесс. При системном течении заболевания в процесс могут вовлекаться сердце, легкие, желудочно-кишечный тракт, почки. У пациентов со склеродермией может отмечаться нарушение дыхания вследствие легочного фиброза. Вовлечение в процесс желудочно-кишечного тракта сопровождается клинической картиной гастроэзофагеального рефлюкса, что в свою очередь нарушает структуру сна. Негативное влияние на сон оказывает и синдром беспокойных ног, наблюдаемый у пациентов со склеродермией [58].
К категории ревматических заболеваний относится и фибромиалгия, характеризующаяся хроническими диффузными мышечно-скелетными болями и повышенной чувствительностью, физическим дискомфортом, повышенной утомляемостью. Характерными участками локализации боли являются плечевой пояс, нижняя челюсть, грудь, живот, верхний и нижний отдел спины, шея. У лиц с фибромиалгией могут отмечаться жалобы на утреннюю скованность. Заболевание характеризуется общим снижением болевого порога. Помимо указанных симптомов у пациентов могут отмечаться когнитивные нарушения, гиперестезия в отношении внешних стимулов различной модальности (звук, свет, запахи) [59]. Нередко фибромиалгия сочетается с симптомами депрессии, паническими атаками, генерализованными тревожными расстройствами и посттравматическим стрессовым расстройством [60]. Фибромиалгия может сосуществовать с другими ревматическими заболеваниями, такими как РА и СКВ. Этиология и патогенез данного заболевания окончательно не изучены. Обсуждается роль генетических факторов в его происхождении [61]. Диагноз фиброми-алгии у детей (ювенильной фибромиалгии) затруднен в силу малой специфичности симптомов. Однако приводятся сведения, согласно которым ювенильная фиброми-алгия встречается у 2-15% детей, чаще среди девочек, и вероятность возникновения заболевания увеличивается после наступления пубертата. Связь фибромиалгии с расстройствами сна представляется закономерной, учитывая, что болевая симптоматика является ведущей в клинической картине заболевания. Пациенты с фибро-миалгией нередко имеют расстройства сна, в числе которых двигательные расстройства во время сна (синдром беспокойных ног, синдром периодического движения конечностей) [62]. Определяются апноэ различной степени тяжести, как обструктивные, так и центральные, отмеча-
ются нестабильность сна, увеличенная латентность сна, сниженная эффективность сна, а также такие феномены, как уменьшение числа сонных веретен, уменьшение доли медленноволнового сна и фазы быстрого сна (ФБС), увеличение латентности ФБС [63-66]. Установлено, что дети с фибромиалгией имеют альтернирующий а-б-сон, который не исчезает на фоне лекарственной терапии и даже в те периоды течения заболевания, когда дети не жалуются на боли [67].
Подходы к коррекции расстройств сна
Исходя из изложенного, коррекция расстройств сна у пациентов с ревматическими заболеваниями является важным составным компонентом комплексного лечения этого вида патологии, и первоочередной задачей является лечение основного ревматического заболевания, направленное на уменьшение воспалительной активности и выраженности болевого синдрома. Изучение влияния базисных противоревматических препаратов, модифицирующих течение заболевания, выявило их позитивное воздействие на качество сна пациентов. Терапия препаратами, являющимися антагонистами ФНО, оказывает позитивный эффект на качество сна, приводит к уменьшению эпизодов прерывания сна [68]. Длительное применение адалимумаба, который является антагонистом ФНО, вызывало уменьшение симптоматики утомляемости [69]. Отмечались быстрое улучшение показателей физиологии сна и усиление бодрости пациентов в дневное время уже после первой инфузии инфликсимаба (антагониста ФНО-а) пациентам с РА, причем объективных признаков уменьшения клинической и лабораторной активности основного заболевания у пациентов на этом этапе еще не определялось [70]. Схожим образом терапия препаратами - антагонистами ИЛ-6 (например, тоцилизума-бом) приводит к улучшению субъективных впечатлений пациентов о качестве сна [71].
Ингибирование Т-клеточной костимуляции иммунной системы абатацептом также сопровождалось уменьшением субъективных жалоб пациентов на расстройства сна [72].
С другой стороны, составным компонентом лечения ревматического заболевания должна быть непосредственная коррекция сопутствующих расстройств сна. Исходя из повышенного риска нарушений дыхания во время сна и двигательных нарушений, у таких пациентов необходимо активное выявление симптомов подобных расстройств, основанное на сборе анамнеза и использовании специализированных опросников, предназначенных для выявления расстройств сна [73]. Наличие признаков стойкой инсом-нии у пациентов с ревматическими заболеваниями требует специальной коррекции. Она может включать в себя элементы когнитивно-поведенческой терапии, в частности, обучение гигиене сна, релаксационному тренингу. Приводятся сведения об увеличении продолжительности и качества сна у лиц с воспалительными заболеваниями суставов на фоне дозированной лечебной ходьбы [74].
Выраженные формы инсомний требуют назначения фармакопрепаратов, хотя арсенал таких средств для лечения инсомний в детском возрасте ограничен [75, 76]. Эффекты большинства доступных препаратов со снотворным действием не оценивались в детской популяции, поэтому в инструкциях по их применению присутствует ограничение по возрасту с 18 лет. Однако бо-
лее «старые» бензодиазепиновые препараты не имеют таких ограничений и могут использоваться в качестве снотворных у детей. Так, диазепам может назначаться с возраста 6 мес [76]. Клоназепам доступен для назначения начиная с возраста 3 года. В детской популяции проводились исследования эффективности блокатора гиста-миновых рецепторов дифенгидрамина для лечения нарушений сна, в связи с этим препарат может назначаться с 1 мес жизни. Противоэпилептический препарат габа-пентин разрешен к применению с возраста 12 лет, а атипичный антипсихотик оланзапин - с 13 лет. Антипси-хотик алимемазин может применяться с возраста 7 лет, причем именно для этого препарата в детской популяции проводилось наибольшее количество исследований при инсомнии [76]. Некоторые антидепрессанты обладают снотворным эффектом, и в связи с тесной связью между ревматическими заболеваниями и депрессивной симптоматикой у пациентов назначение таких препаратов в качестве средств, направленных на коррекцию расстройств сна и аффективных нарушений, представляется обоснованным. Однако имеются сведения о том, что эффективность антидепрессантов у взрослых пациентов с РА оказывается невысокой, особенно на фоне повышенного уровня ИЛ-6 [77].
Спорным является вопрос о возможности применения мелатонина для коррекции инсомнии у пациентов с ревматическими заболеваниями. Являясь хронобиоти-ком, мелатонин способствует наступлению сна. Данные клинических исследований подтверждают улучшение процесса засыпания и увеличение продолжительности и качества ночного сна при назначении препаратов ме-латонина [76]. Однако следует иметь в виду, что мелато-нин является иммунорегулятором, обладая как провос-палительной и прооксидантной, так и антиоксидантной и противовоспалительной активностью [78]. У пациентов с РА - заболеванием, сопровождающимся системным воспалением, определялись более высокие показатели ночного уровня мелатонина по сравнению с клинически здоровыми лицами [79]. Мелатонин выявлялся в синовиальной жидкости у пациентов с РА, а в синовиальных макрофагах выявлялись мелатонин-специфические связывающие участки [80]. Остается открытым вопрос о том, каковы роль и причина повышенного уровня мелатонина у пациентов с РА. Несмотря на то что исследования не выявили выраженных побочных эффектов, связанных с назначением мелатонина у пациентов с тяжелыми системными заболеваниями [81], безопасность использования данного препарата при РА требует дальнейшего изучения. В отличие от РА назначение мелатонина пациентам с фибромиалгией представляется менее проблематичным и даже желательным, поскольку имеющиеся данные свидетельствуют об уменьшении выраженности симптомов заболевания и снижении боли у таких пациентов на фоне приема данного препарата [79]. В ряде случаев взрослым пациентам с фибромиалгией назначают трициклические антидепрессанты в малых дозах для улучшения инициации сна, однако прием этих препаратов оказывается не столь эффективным у детей [82].
Заключение
Приведенные данные свидетельствуют о существенной роли расстройств сна в клинической картине ревматиче-
ских заболеваний, в том числе в детском возрасте. Выявление симптомов расстройств сна и их коррекция должны рассматриваться как составной компонент лечения данной категории заболеваний у детей.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declares no conflict of interest.
Литература/References
1. Knaack L, Janicki J. Rheumatologische Erkrankungen und Schlaf-Schlafmedizinische Aspekte der Diagnostik und Therapie-Eine literaturbasierte Übersicht. Laryngo-Rhino-Otologie. 2019;98(11):776-88.
2. Opp MR. Cytokines and sleep. Sleep Med Rev. 2005;9(5):355-64.
3. Imeri L, Opp MR. How (and why) the immune system makes us sleep. Nat Rev Neurosci. 2009;10(3):199-210.
4. Weinberger JF, Raison CL, Rye DB, et al. Inhibition of tumor necrosis factor improves sleep continuity in patients with treatment resistant depression and high inflammation. Brain Behav Immun. 2015;47:193-200.
5. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, et al. Inflammatory biomarkers for persistent fatigue in breast cancer survivors. Clin Cancer Res. 2006;12(9):2759-66.
6. Louati K, Berenbaum F. Fatigue in chronic inflammation - a link to pain pathways. Arthritis Res Ther. 2015;17:254.
7. Davis CJ, Krueger JM. Sleep and cytokines. Sleep Med Clin. 2012;7(3):517-27.
8. Schäfers M, Sommer C, Geis C, et al. Selective stimulation of either tumor necrosis factor receptor differentially induces pain behavior in vivo and ectopic activity in sensory neurons in vitro. Neuroscience. 2008;157(2):414-23.
9. Khairova RA, Machado-Vieira R, Du J, Manji HK. A potential role for pro-inflammatory cytokines in regulating synaptic plasticity in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol. 2009;12(4):561-78.
10. Aletaha D, Landewe R, Karonitsch T, et al. Reporting disease activity in clinical trials of patients with rheumatoid arthritis: EULAR/ACR collaborative recommendations. Arthritis Care Res. 2008;59(10):1371-7.
11. laboni A, Gladman DD, Urowitz MB, Moldofsky H. Disordered sleep, sleepiness and depression in chronically tired patients with Systemic Lupus Erythematosis (SLE). Sleep. 2004;27:327-8.
12. Valencia-Flores M, Resendiz M, Castano VA, et al. Objective and subjective sleep disturbances in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1999;42(10):2189-93.
13. Finan PH, Goodin BR, Smith MT. The association of sleep and pain: an update and a path forward. J Pain. 2013;14(12):1539-52.
14. Irwin MR, Olmstead R, Carrillo C, et al. Sleep loss exacerbates fatigue, depression, and pain in rheumatoid arthritis. Sleep. 2012;35(4):537-43.
15. Valrie CR, Bromberg MH, Palermo T, Schanberg LE. A systematic review of sleep in pediatric pain populations. JDBP. 2013;34(2):120.
16. Lentz MJ, Landis CA, Rothermel J, Shaver JL. Effects of selective slow wave sleep disruption on musculoskeletal pain and fatigue in middle aged women. J Rheumatol. 1999;26(7):1586-92.
17. Onen SH, Alloui A, Gross A, et al. The effects of total sleep deprivation, selective sleep interruption and sleep recovery on pain tolerance thresholds in healthy subjects. J Sleep Res. 2001;10(1) :35-42.
18. Winfield JB. Psychological determinants of fibromyalgia and related syndromes. CurrRev Pain. 2000;4(4):276-86.
19. Cakirbay H, Bilici M, Kavakci Ö, et al. Sleep quality and immune functions in rheumatoid arthritis patients with and without major depression. Int J Neurosci. 2004;114(2):245-56.
20. Steiger A. Neurochemical regulation of sleep. JPsychiatrRes. 2007;41(7):537-52.
21. Neeck G, Federlin K, Graef V, et al. Adrenal secretion of cortisol in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1990;17(1):24-9.
22. Crofford LJ, Kalogeras KT, Mastorakos G, et al. Circadian relationships between interleukin (IL)-6 and hypothalamic-pituitary-adrenal axis hormones: failure of IL-6 to cause sustained hypercortisolism in patients with early untreated rheumatoid arthritis. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(4):1279-83.
23. Mastorakos G, Ilias I. Relationship between interleukin-6 (IL-6) and hypothalamic-pituitary-adrenal axis hormones in rheumatoid arthritis. Z Rheumatol. 2000;59(2):II75-II9.
24. Meyer-Hermann M, Figge MT, Straub RH. Mathematical modeling of the circadian rhythm of key neuroendocrine-immune system players in rheumatoid arthritis: a systems biology approach. Arthritis Rheum. 2009;60(9):2585-94.
25. Krueger JM. The role of cytokines in sleep regulation. Curr Pharm Des. 2008;14(32):3408-16.
26. Kouri VP, Olkkonen J, Kaivosoja E, et al. Circadian timekeeping is disturbed in rheumatoid arthritis at molecular level. PLoS one. 2013;8(1):e54049.
27. Rao RT, Pierre KK, Schlesinger N, Androulakis IP. The potential of circadian realignment in rheumatoid arthritis. Crit Rev Biomed Eng. 2016;44(3):177-91.
28. Irwin MR, Carrillo C, Olmstead R. Sleep loss activates cellular markers of inflammation: sex differences. Brain Behav Immun. 2010;24(1):54-7.
29. Opp MR, Krueger JM. Sleep and Host Defense. In: Principles and practice of sleep medicine. Eds MH Kryger, T Roth, WC Dement. 6th ed. Philadelphia, PA: Elsevier, 2017; p. 193-201.
30. Irwin MR, Olmstead R, Carroll JE. Sleep disturbance, sleep duration, and inflammation: a systematic review and meta-analysis of cohort studies and experimental sleep deprivation. Biol Psychiatry. 2016;80(1):40-52.
31. Irwin MR, Wang M, Campomayor CO, et al. Sleep deprivation and activation of morning levels of cellular and genomic markers of inflammation. Arch Intern Med. 2006;166(16):1756-62.
32. Irwin MR. Why sleep is important for health: a psychoneuroimmunology perspective. Annu Rev Psychol. 2015;66:143-72.
33. Goes ACJ, Reis LAB, Silva MBG, et al. Rheumatoid arthritis and sleep quality. Rev Bras Reumatol Engl Ed. 2017;57(4):294-8.
34. Abad VC, Sarinas PSA, Guilleminault C. Sleep and rheumatologic disorders. Sleep Med Rev. 2008;12(3):211-28.
35. Loppenthin K, Esbensen BA, Jennum P, et al. Sleep quality and correlates of poor sleep in patients with rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol. 2015;34(12):2029-39.
36. Bjurstrom MF, Olmstead R, Irwin MR. Reciprocal relationship between sleep macrostructure and evening and morning cellular inflammation in rheumatoid arthritis. Psychosom Med. 2017;79(1):24-33.
37. Cairns AP, McVeigh JG. A systematic review ofthe effects of dynamic exercise in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2009;30(2):147-58.
38. Wolfe F, Michaud K, Li T. Sleep disturbance in patients with rheumatoid arthritis: evaluation by medical outcomes study and visual analog sleep scales. J Rheumatol. 2006;33(10):1942-51.
39. Drewes AM, Svendsen L, Taagholt SJ, et al. Sleep in rheumatoid arthritis: a comparison with healthy subjects and studies of sleep/wake interactions. Br J Rheumatol. 1998;37(1):71-81.
40. Bloom BJ, Owens JA, McGuinn M, et al. Sleep and its relationship to pain, dysfunction, and disease activity in juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2002;29(1):169-73.
41. Lopes MC, Guilleminault C, Rosa A, et al. Delta sleep instability in children with chronic arthritis. Braz J Med Biol Res. 2008;41(10):938-43.
42. Shyen S, Amine B, Rostom S, et al. Sleep and its relationship to pain, dysfunction, and disease activity in juvenile idiopathic arthritis. Clin Rheumatol. 2014;33(10):1425-31.
43. Twilt M, Schulten AJM, Nicolaas P, et al. Facioskeletal changes in children with juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis. 2006;65(6):823-5.
44. Zamir G, Press J, Tal A, Tarasiuk A. Sleep fragmentation in children with juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1998;25(6):1191-7.
45. May KP, West SG, Baker MR, Everett DW. Sleep apnea in male patients with the fibromyalgia syndrome. Am J Med. 1993;94(5):505-8.
46. Shen TC, Hang LW, Liang SJ, et al. Risk of obstructive sleep apnoea in patients with rheumatoid arthritis: a nationwide population-based retrospective cohort study. BMJ Open. 2016;6(11):e013151.
47. Alamoudi O. Sleep-disordered breathing in patients with acquired retrognathia secondary to rheumatoid arthritis. Med Sci Monit. 2006;12(12):CR530-534.
48. Shoda N, Seichi A, Takeshita K, et al. Sleep apnea in rheumatoid arthritis patients with occipitocervical lesions: the prevalence and associated radiographic features. Eur Spine J. 2009;18(6):905-10.
49. Taylor-Gjevre RM, Gjevre JA, Skomro R, Nair B. Restless legs syndrome in a rheumatoid arthritis patient cohort. J Clin Rheumatol. 2009;15(1):12-5.
50. Allen RP, Picchietti DL, Garcia-Borreguero D, et al. Restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease diagnostic criteria: updated International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) consensus criteria - history, rationale, description, and significance. Sleep Med. 2014;15(8):860-73.
51. Hultgren S, Broman J-E, Gudbjörnsson B, et al. Sleep disturbances in outpatients with ankylosing spondylitis - a questionnaire study with gender implications. Scand J Rheumatol. 2000;29(6):365-9.
52. Jones SD, Koh WH, Steiner A, et al. Fatigue in ankylosing spondylitis: its prevalence and relationship to disease activity, sleep, and other factors. J Rheumatol. 1996;23(3):487-90.
53. Défalque RJ, Hyder ML. Laryngeal mask airway in severe cervical ankylosis. Can J Anaesth. 1997;44(3):305-7.
54. Ortancil O, Sarikaya S, Sapmaz P, et al. The effect(s) of a six-week home-based exercise program on the respiratory muscle and functional status in ankylosing spondylitis. J Clin Rheumatol. 2009;15(2):68-70.
55. Tench CM, McCurdie I, White PD, d'Cruz DP. The prevalence and associations of fatigue in systemic lupus erythematosus. Rheumatology. 2000;39(11):1249-54.
56. Krupp LB, LaRocca NG, Muir J, Steinberg AD. A study of fatigue in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1990;17(11):1450-2.
57. Palma BD, Tufik S. Increased disease activity is associated with altered sleep architecture in an experimental model of systemic lupus erythematosus. Sleep. 2010;33(9):1244-8.
Статья поступила в редакцию / The article received: 15.06.2021 Статья принята к печати / The article approved for publication: 08.10.2021
58. Prado GF, Allen RP, Trevisani VMF, et al. Sleep disruption in systemic sclerosis (scleroderma) patients: clinical and polysomnographic findings. Sleep Med. 2002;3(4):341-5.
59. Yunus MB. A comprehensive medical evaluation of patients with fibromyalgia syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 2002;28(2):201-17.
60. Buskila D, Cohen H. Comorbidity of fibromyalgia and psychiatric disorders. Curr Pain Headache Rep. 2007;11(5):333-8.
61. Ablin JN, Buskila D. Predicting fibromyalgia, a narrative review: Are we better than fools and children? Eur J Pain. 2014;18(8):1060-6.
62. Stehlik R, Arvidsson L, Ulfberg J. Restless legs syndrome is common among female patients with fibromyalgia. Eur Neurol. 2009;61(2):107-11.
63. Branco J, Atalaia A, Paiva T. Sleep cycles and alpha-delta sleep in fibromyalgia syndrome. J Rheumatol. 1994;21(6):1113-7.
64. Davies S, Crawley E. Chronic fatigue syndrome in children aged 11 years old and younger. Arch Dis Child. 2008;93(5):419-21.
65. Drewes AM, Nielsen KD, Taagholt SJ, et al. Sleep intensity in fibromyalgia: focus on the microstructure of the sleep process. Rheumatology. 1995;34(7):629-35.
66. Palermo TM, Kiska R. Subjective sleep disturbances in adolescents with chronic pain: relationship to daily functioning and quality of life. J Pain. 2005;6(3):201-7.
67. Olsen MN, Sherry DD, Boyne K, et al. Relationship between sleep and pain in adolescents with juvenile primary fibromyalgia syndrome. Sleep. 2013;36(4):509-16.
68. Taylor-Gjevre RM, Gjevre JA, Nair BV, et al. Improved sleep efficiency after anti-tumor necrosis factor alpha therapy in rheumatoid arthritis patients. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2011;3(5):227-33.
69. Yount S, Sorensen MV, Cella D, et al. Adalimumab plus methotrexate or standard therapy is more effective than methotrexate or standard therapies alone in the treatment of fatigue in patients with active, inadequately treated rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2007;25(6):838.
70. Zamarron C, Maceiras F, Mera A, Gomez-Reino JJ. Effect of the first infliximab infusion on sleep and alertness in patients with active rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2004;63(1):88-90.
71. Fragiadaki K, Tektonidou MG, Konsta M, et al. Sleep disturbances and interleukin 6 receptor inhibition in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2012;39(1):60-2.
72. Genovese MC, Schiff M, Luggen M, et al. Efficacy and safety of the selective co-stimulation modulator abatacept following 2 years of treatment in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to anti-tumour necrosis factor therapy. Ann Rheum Dis. 2008;67(4):547-54.
73. Кельмансон И.А. Сон ребенка в онтогенезе и использование стандартизованного опросника для оценки поведения детей во время сна. Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2017;62(3):37-52 [Kelmanson IA. Child sleep ontogeny and use of standardised questionnaire for evaluation of child sleep behavior. Ros. vestn. perinatologii i pediatrii. 2017;62(3):37-52 (in Russian)].
74. McKenna SG, Donnelly AE, Esbensen BA, et al. The impact of exercise on sleep (time, quality, and disturbance) in patients with rheumatoid arthritis: a study protocol for a pilot randomised controlled trial. Rheumatol Int. 2018;38(7):1191-8.
75. Кельмансон И.А. Фармакотерапия расстройств сна в дошкольном и младшем школьном возрасте. Журн. неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2020;120(9-2):55-61 [Kelmanson IA. Pharmacotherapy of sleep disorders in pre-school and elemenrary school age. Zhurnal nevrologii I psikhiatrii named after SS Korsakov. 2020;120(9-2):55-61 (in Russian)].
76. Полуэктов М.Г. Применение психотропных препаратов при хронической инсомнии в клинической практике. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021;121(4-2):61-7. [Poluektov MG. Use of phychotropic medications in chronic insomnia in clinical practice. Zhurnal nevrologii I psikhiatrii named after SS Korsakov. 2021;121(4-2):61-7 (in Russian)].
77. Vogelzangs N, Beekman AT, van Reedt Dortland AK, et al. Inflammatory and metabolic dysregulation and the 2-year course of depressive disorders in antidepressant users. Neuropsychopharmacology. 2014;39(7):1624-34.
78. Hardeland R. Melatonin and inflammation - Story of a double-edged blade. J Pineal Res. 2018;65(4):e12525.
79. Sanchez A, Calpena AC, Clares B. Evaluating the oxidative stress in inflammation: role of melatonin. Int J Mol Sci. 2015;16(8):16981-7004.
80. Maestroni GJM, Sulli A, Pizzorni C, et al. Melatonin in rheumatoid arthritis: synovial macrophages show melatonin receptors. Ann N Y Acad Sci. 2002;966(1):271-5.
81. Andersen LPH, Gogenur I, Rosenberg J, Reiter RJ. The safety of melatonin in humans. Clin Drug Investig. 2016;36(3):169-75.
82. Siegel DM, Janeway D, Baum J. Fibromyalgia syndrome in children and adolescents: clinical features at presentation and status at follow-up. Pediatrics. 1998;101(3):377-82.
OMNIDOCTOR.RU
