CC BY
7
DOI: 10.24412/2226-0757-2023-13044 КЛИНИЧеСКИй ОПЫТ
Рассеянный склероз и мигрень: клинико-патогенетические аспекты коморбидности
Д.В. Киселев, Н.Н. Спирин, Н.С. Баранова, М.С. Карпова, М.С. Грись
У пациентов с рассеянным склерозом (РС) с высокой частотой встречаются разнообразные болевые синдромы, значительно усугубляющие инвалидизацию и социальную дезадаптацию больных и при этом патогенетически связанные с РС. Одним из таких болевых синдромов является мигрень, изучение вопросов коморбидности которой с РС не только представляет теоретический интерес, но и имеет немаловажное значение для клинической практики. В статье приведены результаты исследований распространенности мигрени у пациентов с РС, рассмотрены современные концепции, возможные факторы и механизмы коморбидности РС и мигрени; представлены данные о предполагаемой роли аутоиммунных воспалительных процессов в центральной нервной системе (ЦНС), а также проводимой у пациентов с РС терапии в развитии мигрени. Кроме того, обсуждаются вероятные пути влияния мигрени на риск развития, течение и особенности клинической картины РС, а также проблемы терапии мигрени у пациентов с РС в реальной практике. Представлены собственные данные авторов о распространенности и особенностях клинических проявлений мигрени у пациентов с РС (n = 331), некоторых характерных особенностях пациентов с РС и мигренью в сравнении с контрольной группой (более низкие показатели качества жизни, более выраженные нарушения в эмоциональной сфере). Подчеркивается важность своевременной диагностики и адекватной терапии мигрени у пациентов с РС для сохранения качества жизни у этой категории больных. Особое внимание уделено перспективам ранней диагностики РС и назначения терапии при условии выделения вторичных головных болей, "типичных" для РС, являющихся симптомом РС и возникающих на фоне демиелинизирующего процесса в ЦНС. Ключевые слова: рассеянный склероз, мигрень, головные боли, коморбидность.
Введение
Согласно существующим представлениям, рассеянный склероз (РС) - это хроническое демиелинизирующее заболевание, в основе которого лежит комплекс аутоиммунно-воспалительных и нейродегенеративных процессов, приводящих к множественному очаговому и диффузному поражению центральной нервной системы (ЦНС), следствием чего является инвалидизация и значительное снижение качества жизни пациентов [1].
В последние годы внимание исследователей и клиницистов, занимающихся проблемой РС, всё чаще при-
Дмитрий Владимирович Киселев - канд. мед. наук, доцент кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ФГБОУ ВО "Ярославский государственный медицинский университет" Минздрава России.
Николай Николаевич Спирин - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ФГБОУ ВО "Ярославский государственный медицинский университет" Минздрава России.
Наталия Сергеевна Баранова - докт. мед. наук, профессор кафедры нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией ФГБОУ ВО "Ярославский государственный медицинский университет" Минздрава России.
Марина Сергеевна Карпова - врач-невролог ГБКУЗ ЯО "Центральная городская больница", Ярославль. Мария Сергеевна Грись - врач-невролог ГБУЗ ЯО "Областная клиническая больница", Ярославль. Контактная информация: Киселев Дмитрий Владимирович, dkiselev74@yandex.ru
влекают состояния, коморбидные РС, в том числе разнообразные хронические болевые синдромы, значительно усугубляющие инвалидизацию и социальную дезадаптацию пациентов [2-5]. Одним из таких болевых синдромов является мигрень, изучение взаимосвязей которой с РС, с одной стороны, представляет теоретический интерес, а с другой - имеет немаловажное значение для клинической практики [6].
Распространенность мигрени у пациентов с РС
Мигрень - первичная форма головной боли (ГБ), проявляющаяся приступами пульсирующей односторонней ГБ продолжительностью 4-72 ч, которая сопровождается повышенной чувствительностью к свету, звуку, тошнотой и/или рвотой [7]. По данным популяционных исследований, распространенность мигрени в странах Европы и в США составляет примерно 14% (17% среди женщин и 8% среди мужчин), а в России оценивается как 15,9-20,8% [7].
Данные о распространенности мигрени у пациентов с РС колеблются в широком диапазоне - от 20 до 69% и при этом очевидно превышают аналогичные показатели в популяции [8]. Высказываются предположения о некоторых факторах, непосредственно не связанных с РС, способных объяснить данную закономерность, - от преобладания среди больных РС женщин до регулярных осмотров пациентов с РС неврологами, что способствует лучшему выявлению мигрени [9, 10].
В этой связи несомненный интерес представляют результаты аналитических эпидемиологических исследований случай-контроль, в большинстве из которых продемонстрирована более высокая распространенность мигрени среди пациентов с РС в сравнении с контролем [11-14]. В метаанализе J. Pakpoor et al., включавшем 8 таких исследований (1864 пациентов с РС, 261 563 здоровых лиц), было установлено, что мигрень у пациентов с РС наблюдается в 2 раза чаще, чем в контрольных группах, а наиболее выраженная связь с РС была отмечена для мигрени без ауры [10]. В то же время в отдельных исследованиях случай-контроль доказательств более высокой распространенности мигрени при РС получено не было [15, 16]. В частности, в одном из крупнейших исследований у 756 пациентов с РС приступы мигрени отмечались в 18,2% случаев, а в контрольной группе - в 14,9% случаев, что указывает на отсутствие отчетливой ассоциации между РС и мигренью [16]. По данным этого же исследования, распространенность мигрени была выше у пациентов с показателем по расширенной шкале оценки степени инвалидиза-ции (Expanded Disability Status Scale, EDSS) <3,5 балла по сравнению с более инвалидизированными (и одновременно более возрастными) больными [16].
Связь распространенности мигрени с возрастом пациентов и особенностями течения РС была отмечена и другими авторами. В частности, по данным V. Villani et al., мигрень чаще выявляется у более молодых пациентов с ремитти-рующим течением РС [17]. В исследовании J. Mohrke et al. было установлено, что ГБ (в том числе мигрень) у больных РС значительно чаще наблюдается у женщин, у лиц более молодого возраста, при ремиттирующем течении РС и более низком балле по EDSS [18]. Вполне вероятно, что при РС ассоциация мигрени с отдельными факторами, тесно связанными между собой (более молодой возраст пациентов, ремиттирующее течение, относительно невысокий уровень инвалидизации), может иметь общее объяснение, в частности более высокую распространенность мигрени у лиц молодого возраста [16].
Рассеянный склероз и мигрень: концепции, факторы и механизмы коморбидности
Высокая распространенность мигрени у пациентов с РС делает маловероятным случайное совпадение этих заболеваний и позволяет рассматривать РС и мигрень как заболевания коморбидные, т.е. имеющие общие этиопато-генетические механизмы [19]. Наиболее часто коморбид-ность РС и мигрени пытаются объяснить либо наличием возможных общих факторов риска (генетических и средо-вых), либо вероятной патогенетической ролью демиелини-зирующего поражения ЦНС в развитии мигрени [20].
При обосновании первой концепции обычно указывается на ряд общих эпидемиологических и клинических особенностей РС и мигрени. Оба заболевания более присущи
представителям европеоидной расы, чаще встречаются у женщин, дебютируют в относительно молодом возрасте, характеризуются волнообразным течением (чередование периодов активности и ремиссий), "протективным" эффектом беременности и лактации, частыми ассоциациями с хроническим стрессом, тревожно-депрессивными расстройствами [21-25].
В пользу второй концепции свидетельствуют данные нейровизуализационных и морфологических исследований, подтверждающие наличие при РС органических изменений, способных провоцировать развитие мигрени либо вторичных цефалгий, клинически напоминающих мигрень. В частности, большое значение придается обнаруживаемым при РС в оболочках мозга эктопическим лимфоидным фолликулоподобным структурам (ЛФПС), состоящим из аутореактивных В-лимфоцитов и плазматических клеток [26]. Считается, что формирование этих структур сопровождается процессами воспаления в оболочках и может способствовать патологической активации тройничного нерва и развитию ГБ, в том числе мигренозного характера [26-30]. Первоначально ЛФПС были обнаружены при аутопсиях у пациентов с вторично-прогрессирующим РС [27, 28]. В то же время данные магнитно-резонансной томографии (МРТ), демонстрирующие накопление контраста оболочками мозга у ряда пациентов с ремиттирующим течением РС, позволяют предполагать наличие ЛФПС и на ранних стадиях РС [31]. Более того, высказываются предположения, что у пациентов с клинически изолированным синдромом (КИС) и ремиттирующим течением РС воспалительные процессы в оболочках могут быть наиболее выраженными. При этом гистологических исследований, способных подтвердить данную гипотезу, не проводилось в связи с низкой летальностью пациентов на ранних стадиях заболевания [25].
Еще одним фактором, возможно определяющим высокую распространенность мигрени при РС, считается кортикальная и стволовая локализация бляшек, отмечающаяся у 40-50% пациентов с РС и ГБ [32-35]. Предполагается, что очаговые изменения в коре головного мозга могут способствовать развитию распространяющейся корковой депрессии, являющейся важнейшим моментом патогенеза мигрени; это, в частности, было продемонстрировано в экспериментах с индуцированной аутоиммунной корковой демиелинизацией у лабораторных животных [18, 36, 37]. ^Я. вее е1 а1. при проведении МРТ у 277 пациентов с РС (в том числе у 95 с мигренью (34%)) установили, что у больных, имевших бляшки в области околоводопроводного серого вещества (ОСВ) среднего мозга, мигрень встречалась в 4 раза чаще, чем у пациентов, не имевших бляшек указанной локализации [38]. В исследовании Р. ТоАогеНа е1 а1. частота очаговых поражений среднего мозга по данным МРТ у пациентов с мигренью составляла 23%, у пациентов с РС без мигрени - 32%, а у пациентов с РС и мигренью - 52% [33]. Результаты исследований дают основания
предполагать, что наличие мигрени у пациентов с РС связано с очаговым поражением среднего мозга, в частности ОСВ - важнейшего образования в системе антиноцицеп-тивного контроля, вовлеченного в патогенез мигрени [39]. Очевидно, что и ЛФПС, и очаги демиелинизации служат проявлениями аутоиммунных воспалительных процессов, наиболее активных на ранних стадиях РС, что наряду с возрастными аспектами может обусловливать более высокую частоту мигрени у пациентов с КИС и ремиттирующим течением РС [18, 25].
Еще один фактор, вероятно имеющий отношение к развитию мигрени и других хронических ГБ у пациентов с РС, -это неблагоприятные явления (НЯ) при терапии препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС). В исследовании Y.D. Fragoso et al. среди 746 пациентов с РС и ГБ (в том числе 404 больных с мигренью) у 354 пациентов (47,5%) дебют ГБ или ухудшение ее течения совпадали по времени с назначением ПИТРС (в частности, у 58,7% пациентов, получавших интерферон-р (ИФН-р)) [34]. В работах W. Pollmann et al. у пациентов с РС, получавших терапию ИФН-р, преобладающим типом ГБ была мигрень, в то время как у других пациентов преобладала ГБ напряжения (ГБН) [40, 41]. Следует отметить, что многие авторы именно лечение препаратами ИФН-р рассматривают в качестве триггерного фактора, инициирующего развитие или ухудшающего течение мигрени при РС [42-45]. В то же время в отношении ряда других ПИТРС негативного влияния на течение мигрени в исследованиях отмечено не было. Это позволяет рассчитывать на уменьшение частоты и тяжести приступов мигрени у пациентов с РС при переключении с терапии ИФН-р на лечение, в частности, глатирамера ацетатом и натали-зумабом [40, 42]. Еще одним аспектом проблемы, который необходимо учитывать при назначении ПИТРС, является плохая переносимость терапии ИФН-р пациентами с РС и мигренью. В исследовании I. Kister et al. было отмечено, что такие больные значительно чаще сообщают о выраженных НЯ при лечении ИФН-р (гриппоподобный синдром, ГБ), значительно снижающих качество жизни, негативно влияющих на приверженность терапии [6].
Среди моделей, описывающих причинно-следственные связи РС и мигрени, наряду с однонаправленными моделями, рассматривающими РС как фактор риска развития мигрени, существуют двунаправленные модели, рассматривающие, в свою очередь, мигрень как возможный модифицируемый фактор риска развития РС [8, 46]. Основанием для такого подхода являются результаты масштабного проспективного исследования Nurses' Health Study II (116 000 женщин), в котором относительный риск развития РС у пациенток с мигренью оказался в 1,39 раза выше, чем у женщин, не страдающих мигренью [47]. Патогенетическим механизмом, объясняющим эту закономерность, может быть связанная с приступами мигрени, особенно мигрени с аурой, индукция активности матриксных металлопротеи-наз, приводящая к повышению проницаемости гематоэн-
цефалического барьера [46, 48]. Наличие мигрени, по всей видимости, может накладывать отпечаток и на особенности клинической картины РС. В исследовании I. Kister et al. у пациентов с РС и мигренью в сравнении с пациентами с РС, не имевшими ГБ, значительно чаще выявлялись когнитивные нарушения, симптомы поражения ствола, зрительных нервов, отмечалась большая выраженность астении, тревоги, депрессии, инсомнических расстройств. Кроме того, в группе пациентов с РС и мигренью с большей частотой обнаруживались и другие болевые синдромы, в частности, феномен Лермитта, окципитальная и тригеминальная невралгия, болевая дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, прозопалгии, болезненные тонические спазмы, синдром беспокойных ног. С учетом того, что уровень ин-валидизации и количество очагов, выявлявшихся на МРТ, у пациентов обеих групп были сопоставимы, в качестве одной из причин более "симптоматичного" течения РС у пациентов с мигренью рассматривается формирование центральной сенситизации, признаком которой служит часто выявлявшаяся у пациентов с РС и мигренью аллодиния [6]. Эти данные позволяют предполагать, что своевременная диагностика мигрени и ее адекватная терапия (абортивная и профилактическая) у больных РС способны влиять не только на качество жизни пациентов, но и на клиническую картину и течение РС.
Диагностика и лечение мигрени у пациентов с РС
Для диагностики мигрени у пациентов с РС используются общепринятые диагностические критерии Международной классификации головных болей 3-го пересмотра (МКГБ-3) [49]. Обязательным этапом диагностики является исключение вторичных ГБ путем тщательного сбора жалоб, анамнеза, проведения объективного обследования, неврологического осмотра, при необходимости - инструментальных методов обследования [21].
Терапия мигрени у пациентов с РС также основывается на традиционных принципах и подходах [20]. При этом реальная клиническая практика лечения мигрени не всегда соответствует современным рекомендациям. Так, в исследовании V. Villani et al. было отмечено, что не более 1/3 пациентов с РС и мигренью активно обращаются к врачу для подбора противомигренозной терапии, лишь 10,8% больных получают профилактическую терапию мигрени и лишь 2,9% пациентов используют триптаны для купирования приступов мигрени [50]. Еще в одном крупном исследовании у 746 пациентов с РС мигрень была идентифицирована в 404 случаях (54,1%). При этом 25,2% пациентов с РС и мигренью испытывали ГБ на протяжении 7-15 дней, а 22% - более 15 дней в течение месяца; в 68,3% случаев имела место выраженная/значительная дезадаптация (III-IV степень по шкале оценки инвалидности при мигрени (Migraine Disability Assessment, MIDAS)). При этом для купирования приступов использовались анальгин (у 43,8% па-
циентов), парацетамол (у 36,1%) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (у 34,3%), а при отсутствии эффекта - препараты, содержащие эрготамин и кофеин (у 30,6%), триптаны (у 8,6%) и трамадол (у 11,3%); все эти препараты при приступах мигрени часто принимались в комбинациях или последовательно. Около 1/3 пациентов получали профилактическое лечение ß-блокаторами, анти-конвульсантами, трициклическими антидепрессантами [34]. Вполне вероятно, что выбор препаратов абортивной терапии в данной группе пациентов не всегда был оптимальным, а профилактическое лечение мигрени проводилось недостаточно часто.
Головные боли как симптом РС?
Отдельным аспектом проблемы хронических ГБ у пациентов с РС, представляющим большой теоретический и практический интерес, является рассмотрение ГБ (в частности, мигрени) в качестве клинического проявления РС [25].
В исследовании Y.D. Fragoso et al. у пациентов с РС и ГБ в 22,4% случаев появление ГБ или ухудшение их течения наблюдалось после дебюта РС, а в 47,5% - после установления диагноза РС [34]. В целом ряде публикаций указывается на нередкое присутствие ГБ непосредственно в дебюте и при обострениях РС [25, 50-52]. В частности, в исследовании T. Granberg et al. отмечено, что у половины пациентов с радиологически изолированным синдромом (РИС) именно ГБ явились причиной проведения первого МРТ-исследования; при этом в ходе 5-летнего наблюдения у 2/3 пациентов возникли новые очаги на МРТ, а у 1/3 пациентов - клиническая симптоматика, соответствующая критериям диагностики КИС или РС [52]. В отношении мигрени известно, что появление приступов может как предшествовать развитию РС, так и отмечаться по ходу течения демиелинизирующего процесса, а в некоторых случаях совпадать по времени с дебютом РС [21]. Еще в 1952 г. D. McAlpine, N. Compston было отмечено, что у 2% пациентов с РС первые приступы мигрени развивались в течение 3 мес после появления первых симптомов РС [53].
Очевидно, что у пациентов с РС развитию и хронизации различных ГБ могут способствовать состояния стресса и тревоги, нередко наблюдающиеся у больных, а также НЯ при терапии ПИТРС [10, 25, 44, 54]. В то же время идея о возникновении ГБ (в частности, мигрени) в результате иммунного воспаления в ЦНС может иметь большое значение для клинической практики [25]. В частности, трактовка ГБ как клинического проявления РС может играть важную роль в ранней диагностике РС и разграничении пациентов с РИС и с дебютом РС, у которых изменения на МРТ практически идентичны [25, 55, 56]. Особенно продуктивным этот подход может быть при условии выделения ГБ, "типичных" для РС, - не соответствующих критериям диагностики первичных ГБ, формирующихся в результате очагового поражения ЦНС и являющихся клиническим симптомом активного течения демиелинизирующего процесса [25].
Предпосылками к выделению ГБ, "типичных" для РС, являются данные исследований, в которых у части пациентов с РС и ГБ не удавалось верифицировать форму ГБ. В одних наблюдениях количество таких пациентов не превышало 2-3%, в других пациенты с "неклассифицируемой" ГБ встречались значительно чаще [34, 44]. Так, в исследовании J. Möhrke et al. среди 98 пациентов с РС и ГБ у 59 пациентов (60,2%) ГБ не отвечали диагностическим критериям ни одной из форм первичных ГБ [18]. U. Ergün et al. акцентировали внимание на "неклассифицируемых" ГБ колющего характера, с высокой частотой наблюдавшихся у пациентов с РС в стадии обострения, как на возможном клиническом признаке активности демиелинизирующего процесса [57]. В работе M. Gebhardt et al. ГБ у пациентов с КИС и недавно диагностированным РС отмечались в 78% случаев и представляли собой наиболее часто встречающийся клинический симптом. При этом значительно чаще, чем ГБН (у 14% пациентов) и мигрень (у 10%), выявлялись ГБ, обозначенные авторами как "мигренеподобные" (у 36% пациентов) и "неклассифицируемые" (у 18%). Примечательно, что после проведения пульс-терапии глюкокорти-костероидами у большинства пациентов с РС и ГБ (у 46,1%) наблюдался значительный либо полный регресс ГБ; в то же время, по мнению авторов, подобная эффективность глюкокортикостероидов может иметь место и при мигрени [25]. В ряде других исследований у значительного количества пациентов с РС ГБ были классифицированы как "возможная мигрень" либо обозначены как "пульсирующие ГБ" без уточнения соответствия критериям диагностики мигрени [46, 58]. Высказываются предположения, что в проведении дифференциальной диагностики между миг-ренеподобными ГБ как проявлением РС и мигренью как самостоятельным заболеванием важную роль могут играть особенности очагового поражения ЦНС, выявляемого на МРТ при этих состояниях [59].
Ниже представлены данные собственного исследования.
Материал и методы
Нами был обследован 331 пациент с диагнозом РС, установленным по критериям Макдональда 2010 г. Женщины составили 71,9% (n = 238), мужчины - 28,1% (n = 93). Возраст пациентов на момент обследования был от 18 до 70 лет (средний возраст 43,3 ± 0,65 года); средний балл по EDSS 2,76 ± 0,08. У большинства больных - у 283 (85,5%) отмечался ремиттирующий характер течения РС, у 48 пациентов (14,5%) - вторично-прогрессирующий. Среди пациентов с ремиттирующим течением РС стадия клинической ремиссии имела место у 259 (91,5%), период обострения -у 24 (8,5%).
Хронические ГБ выявлялись у 141 (42,6%) из 331 пациента с РС, в том числе ГБН (частые эпизодические и хронические) - у 68 (20,5%), мигрень - у 29 (8,8%). Для диагностики мигрени и ГБН использовали диагностические кри-
терии МКГБ-3 [49]. Обращает на себя внимание тот факт, что у 50 пациентов (18,1%) имели место хронические ГБ, не соответствующие критериям диагностики первичных ГБ.
В группе пациентов с РС и мигренью абсолютное большинство составили женщины - 27 (93,1%). Возраст пациентов был от 23 до 54 лет (средний возраст 41,34 ± 1,72 года), средняя длительность РС 9,69 ± 0,82 года, средний балл по EDSS 2,62 ± 0,28. Все пациенты получали терапию ПИТРС, и у подавляющего большинства - у 28 (96,5%) отмечалось ремиттирующее течение РС. У 25 пациентов (86,2%) имела место мигрень без ауры, у 4 (13,8%) - мигрень с типичной аурой. В большинстве случаев - у 24 человек (82,8%) мигрень носила эпизодический характер, а у 5 пациентов (17,2%) соответствовала критериям хронической. Средняя длительность мигрени по субъективной оценке составила 18,5 ± 1,34 года. У большинства пациентов - у 20 (68,9%) возникновение мигрени предшествовало дебюту РС, у 6 пациентов (20,7%) приступы мигрени появились после дебюта РС, а у 3 пациентов (10,3%) развитие первых приступов мигрени совпало по времени (в интервале до 1 мес) с дебютом РС. Средняя оценка тяжести мигрени по шкале MIDAS составила 12,7 балла. У 10 пациентов (34,5%) имела место III или IV степень тяжести мигрени по шкале MIDAS, при этом лишь у 3 больных был опыт проведения профилактической терапии. Для терапии приступов мигрени с различной степенью эффективности использовались комбинированные анальгетики (содержащие кофеин, парацетамол, метамизол натрия, барбитураты, кодеин) - у 12 человек (41,4%), НПВП - у 6 (20,7%), сочетания НПВП и комбинированных анальгетиков - у 3 (10,3%), триптаны - у 5 (17,2%), ацетилсалициловая кислота - у 2 (6,8%), анальгин - у 1 (3,4%). У 19 пациентов (65,5%) на МРТ выявлялись очаговые изменения в стволе головного мозга, из них у 8 (27,6%) - на уровне среднего мозга (в том числе у 2 из 3 пациентов, у которых появление приступов мигрени совпало по времени с дебютом РС).
Для определения характерных особенностей пациентов с РС и мигренью было проведено сравнение с контрольной группой, состоявшей из 30 пациентов с РС, не имевших хронических ГБ. Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу и возрасту, длительности и характеру течения РС, а также по среднему баллу по EDSS (табл. 1).
В обеих группах для оценки качества жизни пациентов (физический и психологический компоненты здоровья) использовался краткий опросник из 36 вопросов по оценке состояния здоровья (36-Item Short Form Health Survey, SF-36), для оценки выраженности депрессии - шкала Бека, для оценки ситуативной и личностной тревожности - шкала Спилбергера-Ханина, для оценки инсомнических нарушений - Питтсбургский индекс качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI).
Для сравнительного анализа данных основной и контрольной групп использовались методы непараметриче-
Таблица 1. Клинико-демографические характеристики пациентов с РС и мигренью и лиц контрольной группы
Параметр
Количество больных, п Женщины, % Мужчины, % Средний возраст, годы Средняя длительность РС, годы Средний балл по БОББ Тип течения РС, %
ремиттирующий
вторично-прогрессирующий Получали ПИТРС, %
ской статистики - и-критерий Манна-Уитни и точный критерий Фишера.
Результаты и обсуждение
Были выявлены следующие статистически достоверные различия: у пациентов с РС и мигренью были значимо выше показатели выраженности депрессии (и = 288; Ъ = 2,23; р < 0,05) и ситуативной тревожности (и = 303; Ъ = 1,99; р < 0,05), а показатели психологического компонента здоровья по SF-36 были, напротив, ниже, чем в контрольной группе (и = 243; Ъ = 2,9; р < 0,01). Обращают на себя внимание высокие показатели личностной тревожности при отсутствии значимых различий между пациентами двух групп. В обеих группах средний балл по PSQI свидетельствовал о наличии инсомнических нарушений, несколько более выраженных в группе пациентов с РС и мигренью (табл. 2). У пациентов обеих групп не было отмечено статистически значимых различий в отношении частоты выявления других характерных для больных РС хронических болевых синдромов: болей в спине, болей в шее, болезненных тонических спазмов, болей, обусловленных спастичностью, а также центральных невропатических болей и феномена Лермитта. У пациентов с РС и мигренью несколько чаще, чем в контрольной группе, выявлялись на МРТ очаги демиелинизации в стволе головного мозга, и в частности на уровне среднего мозга, но эти различия не были статистически значимыми (см. табл. 2).
По результатам проведенного исследования можно отметить следующее.
1. Показатель распространенности мигрени у обследованных пациентов с РС (8,8%) был близок к данным отдельных авторов [25], но существенно ниже, чем в большинстве исследований, посвященных этому вопросу. Вероятно, это может объясняться особенностями популяций пациентов с РС и различными подходами к диагностике мигрени. Тем не менее полученные данные свидетельствуют о том, что мигрень у пациентов с РС встречается достаточно часто и усугубляет дезадаптацию пациентов, негативно влияя на
Пациенты с РС и мигренью
29
93,1
6,9
41,34 ± 1,72 9,69 ± 0,82 2,62 ± 0,28
96,5 3,5 100,0
Пациенты с РС без ГБ
30
93,3
6,7
40,03 ± 1,96
8,76 ± 0,56
2,72 ± 0,32
96,7 3,3 100,0
Таблица 2. Сравнение показателей качества жизни, выраженности эмоциональных и инсомнических нарушений, частоты обнаружения очагов на уровне ствола головного мозга и среднего мозга у пациентов с РС и мигренью и в контрольной
ряд показателей качества жизни. Хорошо известный факт более высокой распространенности мигрени среди женщин у обследованных пациентов с РС выглядит даже более очевидным, чем в популяционных исследованиях.
2. У пациентов с РС наличие мигрени ассоциируется с более выраженными проявлениями депрессии, ситуативной тревожности, расстройств сна, что может свидетельствовать о формировании у них так называемого кластера взаимосвязанных дезадаптирующих симптомов, включающего в себя наряду с хроническими болями эмоциональные и инсомнические нарушения (а возможно, также астению и некоторые другие проявления РС) [60]. Наличие подобных ассоциаций симптомов обусловливает необходимость комплексного подхода к лечению пациентов с использованием медикаментозных и немедикаментозных методов терапии, способных воздействовать на различные составляющие кластеров.
3. Лечение мигрени у обследованных пациентов с РС, очевидно, не вполне соответствовало современным рекомендациям. Об этом, в частности, свидетельствуют ограниченное применение (даже у пациентов со значительной тяжестью мигрени) средств профилактической терапии и активное использование для купирования приступов мигрени комбинированных анальгетиков, применение которых не рекомендуется из-за высокого риска развития лекарственно-индуцированной ГБ [7].
4. Обращает на себя внимание значительная частота хронических ГБ (у 18,1% пациентов), не отвечающих критериям диагностики первичных ГБ. Это подтверждает данные
ряда исследований о высокой распространенности у пациентов с РС так называемых "неклассифицируемых" хронических ГБ, которые могут быть патогенетически связаны с демиелинизирующим процессом в ЦНС [18, 25, 57].
Заключение
В проблеме коморбидности РС и мигрени достаточно условно можно выделить клинический и патогенетический аспекты.
Клинический аспект заключается в необходимости своевременного выявления и адекватной терапии мигрени (абортивной и профилактической) у пациентов с РС в рамках существующих рекомендаций и подходов. Эффективное лечение мигрени, а также связанных с мигренью эмоциональных и инсомнических нарушений является важным условием поддержания качества жизни пациентов, а возможно, фактором, положительно влияющим на течение самого РС.
Патогенетический аспект состоит в том, что наличие у пациента РС либо мигрени, по всей видимости, значимо увеличивает риск развития другого заболевания из этой пары. При этом факторы и механизмы, обусловливающие эти взаимосвязи, мало изучены и требуют уточнения. Необходимы дальнейшие проспективные популяционные исследования с детальным анализом течения заболеваний, особенностей клинической картины, проведением нейро-визуализационных исследований в динамике.
На стыке клинического и патогенетического аспектов лежит вопрос, имеющий большое практическое значение и связанный с перспективой описания ГБ, "типичных" для РС и являющихся симптомом демиелинизирующего процесса. Разработка клинических и нейровизуализационных признаков "типичных" ГБ позволит дифференцировать их от первичных ГБ (в том числе мигрени). В свою очередь, это даст возможность у пациентов с "типичными" ГБ и характерными изменениями на МРТ диагностировать не РИС, а КИС или РС с последующим назначением ПИТРС, а в дальнейшем учитывать "типичные" ГБ при оценке активности РС.
Список литературы
1. Гусев Е.И., Бойко А., Столяров И. Рассеянный склероз. М.: Реал Тайм; 2009. 291 с.
2. Marrie RA, Reider N, Stuve O, Trojano M, Sorensen PS, Cutter GR, Reingold SC, Cohen J. The incidence and prevalence of comorbid gastrointestinal, musculoskeletal, ocular, pulmonary, and renal disorders in multiple sclerosis: a systematic review. Multiple Sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England) 2015 Mar;21(3):332-41.
3. Fiest KM, Fisk JD, Patten SB, Tremlett H, Wolfson C, Warren S, McKay KA, Berrigan L, Marrie RA; CIHR Team in the Epidemiology and Impact of Comorbidity on Multiple Sclerosis (ECoMS). Comorbidity is associated with pain-related activity limitations in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis and Related Disorders 2015 Sep;4(5):470-6.
4. Brochet B, Deloire MS, Ouallet JC, Salort E, Bonnet M, Jove J, Pet-ry KG. Pain and quality of life in the early stages after multiple sclerosis diagnosis: a 2-year longitudinal study. The Clinical Journal of Pain 2009 Mar-Apr;25(3):211-7.
группе
Показатель Пациенты с РС и мигренью Пациенты с РС без ГБ
Выраженность депрессии по шкале Бека, баллы 12,93 6,00*
Выраженность ситуативной 31,72 25,50*
тревожности по шкале Спилбергера, баллы
Выраженность личностной 50,34 45,97
тревожности по шкале Спилбергера, баллы
Выраженность инсомнических нарушений по РБО!, баллы 7,17 5,33***
Психологический компонент 40,05 48,66**
здоровья по SF-36, баллы
Физический компонент 44,86 45,37
здоровья по SF-36, баллы
Пациенты, имевшие очаги 65,5 46,7
в стволе, %
Пациенты, имевшие очаги 27,6 16,7
в среднем мозге, %
* р < 0,05.
** р < 0,01.
*** p < 0,10 (тенденции достоверных различий).
5. Pöllmann W, Feneberg W, Erasmus LP. [Pain in multiple sclerosis - a still underestimated problem. The 1-year prevalence of pain syndromes, significance and quality of care of multiple sclerosis inpatients.] Der Nervenarzt 2004 Feb;75(2):135-40.
6. Kister I, Caminero AB, Monteith TS, Soliman A, Bacon TE, Bacon JH, Kalina JT, Inglese M, Herbert J, Lipton RB. Migraine is comorbid with multiple sclerosis and associated with a more symptomatic MS course. The Journal of Headache and Pain 2010 Oct;11(5):417-25.
7. Азимова Ю.Э., Амелин А.В., Алферова В.В., Артеменко А.Р., Ахмадеева Л.Р., Головачева В.А., Данилов А.Б., Екуше-ва Е.В., Исагулян Э.Д., Корешкина М.И., Курушина О.В., Латышева Н.В., Лебедева Е.Р., Наприенко М.В., Осипова В.В., Павлов Н.А., Парфенов В.А., Рачин А.П., Сергеев А.В., Ско-робогатых К.В., Табеева Г.Р., Филатова Е.Г. Клинические рекомендации "Мигрень". Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2022;122(1-3):4-36.
8. Kister I, Caminero AB, Herbert J, Lipton RB. Tension-type headache and migraine in multiple sclerosis. Current Pain and Headache Reports 2010 Dec;14(6):441-8.
9. Wang L, Zhang J, Deng ZR, Zu MD, Wang Y The epidemiology of primary headaches in patients with multiple sclerosis. Brain and Behavior 2021 Jan;11(1):e01830.
10. Pakpoor J, Handel AE, Giovannoni G, Dobson R, Ramagopalan SV. Meta-analysis of the relationship between multiple sclerosis and migraine. PLoS One 2012;7(9):e45295.
11. Watkins SM, Espir M. Migraine and multiple sclerosis. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 1969;32(1):35-7.
12. Rolak LA, Brown S. Headaches and multiple sclerosis: a clinical study and review of the literature. Journal of Neurology 1990 Aug;237(5):300-2.
13. Vacca G, Marano E, Brescia Morra V, Lanzillo R, De Vito M, Parente E, Orefice G. Multiple sclerosis and headache co-morbidity. A case-control study. Neurological Sciences 2007 Jun;28(3):133-5.
14. Nicoletti A, Patti F, Lo Fermo S, Liberto A, Castiglione A, Laisa P, Gar-ifoli A, La Naia F, Maimone D, Sorbello V, Contrafatto D, Zappia M. Headache and multiple sclerosis: a population-based case-control study in Catania, Sicily. Cephalalgia 2008 Nov;28(11):1163-9.
15. Putzki N, Pfriem A, Limmroth V, Yaldizli O, Tettenborn B, Diener HC, Katsarava Z. Prevalence of migraine, tension-type headache and trigeminal neuralgia in multiple sclerosis. European Journal of Neurology 2009 Feb;16(2):262-7.
16. Gustavsen MW, Celius EG, Winsvold BS, Moen SM, Nygaard GO, Berg-Hansen P, Lie BA, Zwart JA, Harbo HF. Migraine and frequent tension-type headache are not associated with multiple sclerosis in a Norwegian case-control study. Multiple Sclerosis Journal - Experimental, Translational and Clinical 2016 Dec;2:2055217316682976.
17. Villani V, Prosperini L, Ciuffoli A, Pizzolato R, Salvetti M, Pozzil-li C, Sette G. Primary headache and multiple sclerosis: preliminary results of a prospective study. Neurological Sciences 2008 May;29(Suppl 1):S146-8.
18. Möhrke J, Kropp P, Zettl UK. Headaches in multiple sclerosis patients might imply an inflammatorial process. PLoS One 2013 Aug;8(8):e69570.
19. Белялов Ф.И. Двенадцать тезисов коморбидности. Клиническая медицина 2009;12:69-71.
20. Truini A, Barbanti P, Pozzilli C, Cruccu G. A mechanism-based classification of pain in multiple sclerosis. Journal of Neurology 2013 Feb;260(2):351-67.
21. Mrabet S, Wafa M, Giovannoni G. Multiple sclerosis and migraine: links, management and implications. Multiple Sclerosis and Related Disorders 2022 Dec;68:104152.
22. Rosati G. The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update. Neurological Sciences 2001 Apr;22(2):117-39.
23. Stewart WF, Lipton RB, Liberman J. Variation in migraine prevalence by race. Neurology 1996 Jul;47(1):52-9.
24. Sa MJ. Recognizing migraine in patients with multiple sclerosis improves the quality of health care. Arquivos de Neuro-Psiquiatria 2019 Sep;77(9):599-600.
25. Gebhardt M, Kropp P, Jürgens TP, Hoffmann F, Zettl UK. Headache in the first manifestation of multiple sclerosis - prospective, multicenter study. Brain Behavior 2017 Nov;7(12):e00852.
26. Magliozzi R, Howell O, Vora A, Serafini B, Nicholas R, Puopolo M, Reynolds R, Aloisi F. Meningeal B-cell follicles in secondary progressive multiple sclerosis associate with early onset of disease and severe cortical pathology. Brain 2007 Apr;130(Pt 4):1089-104.
27. Magliozzi R, Howell OW, Reeves C, Roncaroli F, Nicholas R, Serafini B, Aloisi F, Reynolds R. A Gradient of neuronal loss and meningeal inflammation in multiple sclerosis. Annals of Neurology 2010 Oct;68(4):477-93.
28. Howell OW, Reeves CA, Nicholas R, Carassiti D, Radotra B, Gentleman SM, Serafini B, Aloisi F, Roncaroli F, Magliozzi R, Reynolds R. Meningeal inflammation is widespread and linked to cortical pathology in multiple sclerosis. Brain 2011 Sep;134(Pt 9):2755-71.
29. Levy D. Migraine pain, meningeal inflammation, and mast cells. Current Pain and Headache Reports 2009 Jun;13(3):237-40.
30. Moreno MA, Or-Geva N, Aftab BT, Khanna R, Croze E, Steinman L, Han MH. Molecular signature of Epstein-Barr virus infection in MS brain lesions. Neurology, Neuroimmunology & Neuroinflammation 2018 Jun;5(4):e466.
31. Absinta M, Vuolo L, Rao A, Nair G, Sati P, Cortese IC, Ohayon J, Fenton K, Reyes-Mantilla MI, Maric D, Calabresi PA, Butman JA, Pardo CA, Reich DS. Gadolinium-based MRI characterization of leptomeningeal inflammation in multiple sclerosis. Neurology 2015 Jul;85(1):18-28.
32. Bourgeais-Rambur L, Beynac L, Villanueva L. [Brain network dysfunctions as substrates of primary headaches.] Biologie Aujourd'hui 2019;213(1-2):43-9.
33. Tortorella P, Rocca MA, Colombo B, Annovazzi P, Comi G, Filippi M. Assessment of MRI abnormalities of the brainstem from patients with migraine and multiple sclerosis. Journal of the Neurological Sciences 2006 May;244(1-2):137-41.
34. Fragoso YD, Adoni T, Alves-Leon SV, Apostolos-Pereira SL, Carneiro MAD, Chikota EM, Diniz DS, Eboni ACB, Gomes S, Goncalves MVM, Goncalves RP, Inojosa JL, Junqueira TF, Machado SC, Malfetano FR, Mansur LF, Mendes MF, Muniz A, Nobrega Junior AW, Olival GSD, Parolin MF, Pimentel MLV, Rocha CF, Ruoc-co HH, Santos GC, Siquineli F, Soares JOD, Sousa NAC, Tauil CB, Winckler TCA. Migraine in 746 patients with multiple sclerosis. Arquivos de Neuro-Psiquiatria 2019 Sep;77(9):617-21.
35. Mazhari A. Multiple sclerosis-related pain syndromes: an imaging update. Current Pain and Headache Reports 2016 Dec;20(12):63.
36. Husain F, Pardo G, Rabadi M. Headache and its management in patients with multiple sclerosis. Current Treatment Options in Neurology 2018 Mar;20(4):10.
37. Merkler D, Klinker F, Jürgens T, Glaser R, Paulus W, Brinkmann BG, Sereda MW, Stadelmann-Nessler C, Guedes RC, Brück W, Liebetanz D. Propagation of spreading depression inversely correlates with cortical myelin content. Annals of Neurology 2009 Sep;66(3):355-65.
38. Gee JR, Chang J, Dublin AB, Vijayan N. The association of brainstem lesions with migraine-like headache: an imaging study of multiple sclerosis. Headache 2005 Jun;45(6):670-7.
39. Welch KM, Nagesh V, Aurora SK, Gelman N. Periaqueductal gray matter dysfunction in migraine: cause or the burden of illness? Headache 2001 Jul-Aug;41(7):629-37.
40. Pöllmann W, Erasmus LP, Feneberg W, Then Bergh F, Straube A. Interferon beta but not glatiramer acetate therapy aggravates headaches in MS. Neurology 2002 Aug;59(4):636-9.
41. Pöllmann W, Erasmus LP, Feneberg W, Straube A. The effect of glatiramer acetate treatment on pre-existing headaches in patients with MS. Neurology 2006 Jan;66(2):275-7.
42. Villani V, Prosperini L, De Giglio L, Pozzilli C, Salvetti M, Sette G. The impact of interferon beta and natalizumab on comorbid migraine in multiple sclerosis. Headache 2012 Jul-Aug;52(7):1130-5.
43. Patti F, Nicoletti A, Pappalardo A, Castiglione A, Lo Fermo S, Messina S, D'Amico E, Cimino V, Zappia M. Frequency and severity of headache is worsened by interferon-ß therapy in patients with multiple sclerosis. Acta Neurologica Scandinavica 2012 Feb;125(2):91-5.
44. Beckmann X Türe S. Headache characteristics in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis and Related Disorders 2019 Jan;27:112-6.
45. Khromov A, Segal M, Nissinoff J, Fast A. Migraines linked to inter-feron-ß treatment of multiple sclerosis. American Journal of Physical Medicine & Rehabilitation 2005 Aug;84(8):644-7.
46. Tabby D, Majeed MH, Youngman B, Wilcox J. Headache in multiple sclerosis: features and implications for disease management. International Journal of MS Care 2013 Summer;15(2):73-80.
47. Kister I, Munger KL, Herbert J, Ascherio A. Increased risk of multiple sclerosis among women with migraine in the Nurses' Health Study II. Multiple Sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England) 2012 Jan;18(1):90-7.
48. Gursoy-Ozdemir X Qiu J, Matsuoka N, Bolay H, Bermpohl D, Jin H, Wang X, Rosenberg GA, Lo EH, Moskowitz MA. Cortical spreading depression activates and upregulates MMP-9. The Journal of Clinical Investigation 2004 May;113(10):1447-55.
49. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International classification of headache disorders. 3rd ed. Cephalalgia 2018 Jan;38(1):1-211.
50. Villani V, De Giglio L, Sette G, Pozzilli C, Salvetti M, Prosperini L. Determinants of the severity of comorbid migraine in multiple sclerosis. Neurological Science 2012 Dec;33(6):1345-53.
51. Urits I, Adamian L, Fiocchi J, Hoyt D, Ernst C, Kaye AD, Viswanath O. Advances in the understanding and management of chronic pain in multiple sclerosis: a comprehensive review. Current Pain and Headache Reports 2019 Jun;23(8):59.
52. Granberg T, Martola J, Kristoffersen-Wiberg M, Aspelin P, Fredrik-son S. Radiologically isolated syndrome - incidental magnetic
resonance imaging findings suggestive of multiple sclerosis, a systematic review. Multiple Sclerosis (Houndmills, Basingstoke, England) 2013 Mar;19(3):271-80.
53. McAlpine D, Compston N. Some aspects of the natural history of disseminated sclerosis. The Quarterly Journal of Medicine 1952 Apr;21(82):135-67.
54. Bigal ME, Lipton RB. Concepts and mechanisms of migraine chronification. Headache 2008 Jan;48(1):7-15.
55. Azevedo CJ, Overton E, Khadka S, Buckley J, Liu S, Sampat M, Kantarci O, Lebrun Frenay C, Siva A, Okuda DT, Pelletier D. Early CNS neurodegeneration in radiologically isolated syndrome. Neurology, Neuroimmunology & Neuroinflammation 2015 Apr;2(3):e102.
56. De Stefano N, Stromillo ML, Rossi F, Battaglini M, Giorgio A, Port-accio E, Hakiki B, Malentacchi G, Gasperini C, Santangelo M, Bartolozzi ML, Sormani MP, Federico A, Amato MP. Improving the characterization of radiologically isolated syndrome suggestive of multiple sclerosis. PLoS One 2011 Apr;6(4):e19452.
57. Ergun U, Ozer G, Sekercan S, Artan E, Kudiaki C, Ucler S, Coskun O, Inan L. Headaches in the different phases of relapsing-remitting multiple sclerosis: a tendency for stabbing headaches during relapses. The Neurologist 2009 Jul;15(4):212-6.
58. D'Amico D, La Mantia L, Rigamonti A, Usai S, Mascoli N, Milanese C, Bussone G. Prevalence of primary headaches in people with multiple sclerosis. Cephalalgia 2004 Nov;24(11):980-4.
59. Absinta M, Rocca MA, Colombo B, Copetti M, De Feo D, Falini A, Comi G, Filippi M. Patients with migraine do not have MRI-visible cortical lesions. Journal of Neurology 2012 Dec;259(12):2695-8.
60. Mealy MA, Kozachik SL, Levy M. Review of treatment for central spinal neuropathic pain and its effect on quality of life: implications for neuromyelitis optica spectrum disorder. Pain Management Nursing 2019 Dec;20(6):580-91. j
Multiple Sclerosis and Migraine: Clinical and Pathogenetic Aspects of Comorbidity
D.V. Kiselev, N.N. Spirin, N.S. Baranova, M.S. Karpova, and M.S. Gris
Various pain syndromes are seen with varying incidence in patients with multiple sclerosis (MS), substantially aggravating disability and social maladaptation of patients. Pain syndromes are pathogenetically related to MS. Migraine is one of such pain syndromes. Researches of comorbidity problems between migraine and MS is of theoretical interest, but also has an important value for clinical practice. The article presents the results of studies of migraine incidence in MS patients and reviews modern concepts, potential factors, and mechanisms of comorbidity of MS and migraine. The data on presumed role of autoimmune inflammatory processes in the central nervous system (CNS), as well as migraine treatment in MS patients are presented. Moreover, potential ways of migraine influence on the risk of development, course, and specifics of MS clinical image, as well as the problems of migraine therapy in patients with MS in clinical practice. The authors' original data on the incidence and features of clinical migraine symptoms in patients with MS (n = 331) are presented, along with certain typical features of patients with MS and migraine compared to the control group (poorer quality of life and more severe emotional disorders). The importance of modern diagnosis and reasonable migraine therapy is emphasized in MS patients for maintenance of life quality in this patient category. Special consideration is given to the perspectives of early MS diagnosis and prescription of therapy in the conditions of identifying secondary headaches typical for MS, being symptomatic for it and developing under the background of demyelinating process in CNS.
Key words: multiple sclerosis, migraine, headaches, comorbidity.
