CC BY
87
ГЕНЕТИКА
УДК: 575:618.1:618.2
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ ПРИ МИОМЕ МАТКИ
О.Б. Алтухова М.И. Чурносов
Белгородский
государственный
университет
Работа посвящена исследованию ассоциаций полиморфных маркеров генов фактора некроза опухоли а и их роли в патогенезе миомы матки.
Ключевые слова: миома матки, цитокины, факторы некроза опухоли, полиморфизм генов.
e-mail: [email protected]
Молекулярно-генетические работы, посвященные миоме матки, немногочисленны. Анализ литературных данных по патогенезу миомы матки позволяет заключить, что до настоящего времени имеются разные взгляды на природу этого заболевания и в основе развития миомы матки лежат сложные многоэтапные иммунопатологические механизмы. В рамках рассматриваемой проблемы идентификация генов, вовлеченных в патогенез, является важной медико-генетической задачей, решение которой способствует формированию фундаментальных представлений о патогенезе этого заболевания, а так же позволит прогнозировать риск развития и характер течения опухолевого процесса у каждой пациентки. В последние годы при рассмотрении механизмов формирования миомы матки внимание многих исследователей привлечено к изучению апоптоза - новому виду гибели клеток путем включения специальной генетической программы самоуничтожения [3]. Одним из ключевых звеньев в реализации каскада этих механизмов являются процессы взаимодействия цитоки-нов. При этом центральное место в данных взаимодействия занимают факторы некроза опухоли и их рецепторы, что требует более детального рассмотрения данных ци-токинов и их патогенетических эффектов в развитии миомы матки.
С этой целью мы провели исследование ассоциаций полиморфных маркеров генов фактора некроза опухоли а (-308 О/Л ТОТа), лимфотоксина а (+250 Л/О Ltа), рецептора фактора некроза опухоли 1 типа (+36 Л/О ТОТЕ.].), рецептора фактора некроза опухоли 2 типа (-322 УОТЕ. ТЫРК2) на выборке из 397 индивидуумов, из них 240 больных миомой матки и 157 человек контрольной группы. Результаты генотипиро-вания данных индивидуумов представлены в таблицах 1 и 2.
Исследование частот генотипов изучаемых полиморфных маркеров генов показало, что для всех рассмотренных маркеров в популяционной выборке и для большинства маркеров в группе больных миомой матки эмпирическое распределение генотипов соответствует теоретически ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга
(р>0,05). Лишь по локусу +250 A/G Lta среди больных миомой матки выявлено отклонение от равновесия Харди-Вайнберга за счет снижения фактической гетерози-готности по сравнению с теоретической (х2=7>27, р<0,01), о чем свидетельствуют и отрицательные значения индекса фиксации (Б=-0,18).
Уровень аллельного разнообразия по изученным локусам варьировал от Н0=0,18 (для локуса -308 G/A ТОТа) до Ш=0,52 (для локуса +36 A/G TNFRl) в популяционной выборке и от Н0=0,21 (-308 G/A TNFa) до Н0=0,48 (+36 A/G TNFRl) среди больных миомой матки.
При сравнительном анализе распределения частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров -308 G/A ТОТа, +250 A/G Lta, +36 A/G TNFRl и -322 VNTR TNFR2 в контрольной группе и среди больных миомой матки статистически достоверных различий выявлено не было (табл. 1).
Таблица 1
Распределение генотипов, наблюдаемой и ожидаемой гетерозиготности, индекса фиксации полиморфных маркеров генов фактора некроза опухоли (-308 G/A ТОТа), лимфотоксина а (+250 А/О Lta), рецептора фактора некроза опухоли 1 типа (+36 A/G TNFRl), рецептора фактора некроза опухоли 2 типа (-322 VNTRTNFR2), среди больных миомой матки и в популяционном контроле
Локусы, показатели Контрольная группа (п=157) Больные (п=229)
1 2 3
-3080/А TNFa
Ж 157 227
N0
-30800 127 171
-308ОА 29 48
-308АА 1 8
№
-308ОО 127,53 167,51
-308ОА 27,94 54,98
-308АА 1,53 4,51
Х2(нта) 0,23 3,66
Р >0,05 >0,05
Н0 0,18 0,21
Не 0,18 0,24
Б +0,04 -0,13
t 0,16 0,86
+250А^ Lta
147 217
N0
+250ОО 11 30
+250ОА 62 75
+250АА 74 122
NE
+250ОО 12,00 20,07
+250ОА 60,00 94,86
+250АА 75,00 112,07
Х2(™е) 0,16 9,93
Р >0,05 <0,01
Н0 0,42 0,33
Не 0,41 0,42
Б +0,03 -0,21
Продолжение табл. 1
1 2 3
t 0,30 2,45
+3бЛ/ОТ№Я1
ЕЫ 157 221
N0
+36ЛЛ 39 67
+36ЛО 82 106
+36ОО 36 48
№
+36ЛЛ 40,76 65,16
+36ЛО 78,47 109,68
+36ОО 37,76 46,16
Х2(нже) 0,32 0,25
Р >0,05 >0,05
Н0 0,52 0,48
Не 0,50 0,50
Б +0,05 -0,03
t 0,56 0,49
-322УОТ’Я ТОТЯ2
ЕЫ 147 208
N0
1/1 11 20
2/1 66 79
2/ 2 70 109
№
1/1 13,17 17,02
2/1 61,66 84,96
2/ 2 72,17 106,02
Х2(нже) 0,73 1,02
Р >0,05 >0,05
Н0 0,45 0,38
Не 0,42 0,41
Б + 0,07 -0,07
t 0,64 0,74
Примечание: ЕЫ - объем выборки; N0 - наблюдаемое распределение фенотипов; № - ожидаемое распределение фенотипов; х2(нже) - показатель соответствия наблюдаемого распределения ожидаемому, исходя из равновесия Харди-Вайнберга; р - достигнутый уровень значимости для х2(нже) ; Но - наблюдаемая гетерозиготность; Не - ожидаемая гетерозиготность; Б - индекс фиксации Райта; t - критерий Стьюдента, характеризующий индекс фиксации.
Таким образом, полученные данные позволяют заключить, что полиморфизм генов -308 О/Л ТОТа, +250 Л/О Ltа, +36 Л/О ТОТИт и -322 УОТИ ТОТК2 не ассоциирован с развитием миомы матки. Это полностью согласуется с функциональным значением этих генов, которые, согласно литературным данным, не являются этиологическими факторами возникновения миомы матки, но играют определенную роль в патогенезе развития данного заболевания [1, 2, 4, 5, 6, 7, 8]..
Таблица 2
Сравнительный анализ частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров -308 G/A TNFa, +250 А^ Lta,+з6 А^ TNFRl и -322 VNTRTNFR2 у больных миомой матки и в контрольной группе
Полиморфизм Аллели, генотипы Контрольная группа (п=157) Больные (П=229) ОЯ (95% СІ) Х2,Р
Пі % Пі %
-308О 283 90,13 391 85,81 1,52 (0,94-2,45)
-308Л 31 9,87 65 14,19 Х2= 2,88, р=0,09
-308О/Л ТОТа -308ОО 127 80,90 171 75,33 0,7 (0,42-1,22) Х2=1,46, р=0,22
-308ОЛ 29 18,47 48 21,14 1,2 (0,69-2,07) Х2= 0,33, Р=0,57
-308ЛЛ 1 0,63 8 3,52 5,64 (0,7-123) Х2= 2,2, р=0,14
+250Л 210 71,43 322 71,24 1,01 (0,72-1,4)
+250О 84 28,57 130 28,76 Х2=0,0005, р=1,0005
+250Л/О Ltа +250ЛЛ 74 50,34 122 54,42 1,68 (0,76-3,74) Х2= 1,48, р=0,224
+250ОЛ 62 42,18 75 33,63 0,69 (0,44-1,09) Х2 = 2,44,р=0,12
+250ОО 11 7,48 30 11,95 1,18 (0,76-1,83) Х2 = 0,44, р=0,51
+36Л 160 50,96 240 54,30 1,14 (0,85-1,5)
+360 154 49,04 202 45,70 Х2= 0,69,р=0,41
+36Л/О Т№Я1 +36ЛЛ 39 24,84 67 30,32 1,3 (0,8-2,15) Х2= 1,1, р=0,29
+36Л0 82 52,23 106 47,96 0,8 (0,5-1,29) Х2 = 0,51, р=0,48
+3600 36 22,93 48 21,72 0,9 (0,56-1,56) Х2= 0,024, р=0,88
ТОТЯ2*1 88 29,93 120 28,57 0,94 (0,67-1,3)
ТОТЯ2*2 206 70,07 300 71,43 Х2= 0,09, р=0,77
-322У№ГЯ ТОТЯ2 1/1 11 7,48 20 9,52 1,3 (0,57-3,01) Х2= 0,23, р=0,63
2/1 66 44,90 79 38,10 0,8 (0,51-1,25) Х2= 0,83, р=0,36
2/ 2 70 47,62 109 52,38 1,21 (0,77-1,88) Х2 = 0,83, р=0,44
Работа выполнена в рамках реализации ФЦП ««Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009 - 2010 гг.» (гос. контракт № П254 от 29.04.2010 г. ««Клиническое значение полиморфизма генов факторов некроза опухоли и их рецепторов при миоме матки»).
1. Апоптоз и пролиферация при сочетании аденомиоза с миомой матки: перспективы патогенетически обоснованной терапии / Е. А. Коган [и др.] // Врач. - 2007. - № 4. - С. 56-61.
2. Olovsson, M. Клеточная пролиферация, апоптоз и рецепторы к стероидным гормонам у больных с миомой матки / M. Olovsson // Акушерство и гинекология. - 2005. - № 4. - С. 23-28.
3. Сухих, Г.Т. Пролиферативная активность и апоптоз в гиперплазированном эндометрии / Г. Т. Сухих //Акушерство и гинекология. - 2005. - № 5. - С. 25-29.
4. Тихомиров, А. Л. Миома матки / А. Л. Тихомиров, Д. М. Лубнин. - М. : МИА. -2006. - 174 с.
5. Elmore, S. Apoptosis : A Review of Programmed Cell Death : invited reviews / S. Elmore // Toxicol Pathol. - 2007. - Jun. (№ 35). - Р. 495 - 516.
6. Khan, K.N. Changes in tissue inflammation, angiogenesis and apoptosis in endometriosis, adenomyosis and uterine myoma after GnRH agonist therapy / K. N. Khan, M. Kitajima, K. Hiraki, A. Fujishita, I. Sekine, T. Ishimaru and H. Masuzaki // Hum. Reprod. - 2010. - Mar (№ 25). -P.642 - 653.
7. Kavurma, M. M. Death Receptors and Their Ligands in Atherosclerosis: brief reviews / M. M. Kavurma, N. Y. Tan, M. R. Bennett // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2008. - Oct. (№ 28). - P.1694 - 1702.
8. Asghar, T. The tumor necrosis factor-alpha promoter-1031C polymorphism is associated with decreased risk of endometriosis in a Japanese population / T. Asghar, S. Yoshida, S. Kennedy, K. Negoro et al. // Hum Reprod. - 2004. - Vol. 19. - Р. 2509-2514.
DISPERSION OF MOLECULAR GENETIC FACTORS IN CASES OF UTERUS MYOMA
Литература
A.B.Altuhova
M.I.Churnosov
The research is devoted to associations of polymorphic genes of TNF-alfa and their role in pathogenesis of uterus myoma.
Belgorod
State
University
Keywords: myoma, cytokines, TNF-alfa, genes polymorphism of uterus myoma.
e-mail: [email protected]
