CC BY
88
8. Новик А. А, Ионова Т. И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. - М.: ОЛМА-ПРЕСС, 2002. - 314 с.
9. Торшин И. Ю, Громова О. А. Молекулярные механизмы магния и дисплазии соединительной ткани // Рос. мед. журнал. - 2008. - С. 263-269.
10. Ware J. E., Snow K. K., Kosinski M., Gandek B. SF-36 health survey. Manual and interpretation guide // The health institute, new england medical center. - Boston, Mass, 1993. -Р. 136.
Поступила 14.10.2014
В. А. ХОРОЛЬСКИЙ1, И. М. ОРДИЯНЦ2, В. В. КАРДАНОВА3, Я. О. СТЫКИН2
ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТь ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ
В развитии пролиферативных заболеваний матки
Кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ГБОУ ВПО «Кубанский государственный
медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4; тел. +79882486199. E-mail: [email protected];
2кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ФГБОУ ВПО РУДН, Россия, 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, 8; тел. 8 (495) 321-41-85. E-mail: [email protected];
3медицинский центр женского здоровья, Россия, 127282, г. Москва, Заревый проезд, 10; тел. +8 (499) 478-20-19. E-mail: [email protected]
Изучено репродуктивное здоровье 200 женщин в возрасте от 18 до 48 лет, из них 64 - с миомой матки, 33 - с миомой матки в сочетании с аденомиозом и 103 - без миомы матки и аденомиоза. Проведено генотипирование шести молекулярно-генетических маркеров (полиморфизмов -351A/G и -397 Т/С гена ESRa, полиморфных маркеров генов фактора некроза опухоли а, рецептора фактора некроза опухоли 1-го и 2-го типов и лимфотоксина а) для изучения роли отягощенной наследственности в формировании миоматозных узлов в матке у женщин. Женщины с генотипами GG, GA, AA полиморфизма +36 A/G рецептора фактора некроза опухоли 1-го типа и GG полиморфизма +250 G/A лимфотоксина а являются группой риска по развитию миомы матки и аденомиоза.
Ключевые слова: миома матки, аденомиоз, молекулярно-генетические маркеры.
V. A. KHOROLSKY1, I. M. ORDIYANTS2, V. V. KARDANOVA3, Y. О. STYKIN2
PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF GENETIC FACTORS IN THE DEVELOPMENT OF PROLIFERATIVE
DISEASES OF THE UTERUS
1 Department of obstetrics, gynecology and perinatology of Kuban state medical university, state institution of higher professional education, Ministry of health of the Russian Federation, Russia, 350063, Krasnodar, 4, Sedin street; tel. +79882486199. E-mail: [email protected];
2department of obstetrics and gynecology with the course of perinatology peoples' friendship university of Russia, Russia, 117198, Moscow, Miklouho-Maclay str., 8; tel. 8 (495) 321-41-85. E-mail: [email protected];
3Medical center women's health, Russia, 127282, Moscow, Zarevy passage, 10; tel. +8 (499) 478-20-19. E-mail: [email protected]
Were studied reproductive health of 200 women aged from 18 to 48 years, of which 64 with fibroids, 33 - with fibroids in combination with adenomyosis and 103 - without fibroids and adenomyosis. Performed genotyping of six molecular genetic markers (SNPs-351A/G and -397 T/S ESRa gene, a polymorphic marker genes of tumor necrosis factor а receptor tumor necrosis factor 1-St and 2-nd type and lymphotoxin а) to study the role of family history in the formation of fibroids in the uterus in women. Women with genotypes GG, GA, AA polymorphism +36 A/G receptor tumor necrosis factor 1 and type GG polymorphism +250 G/A lymphotoxin а are increased risk of developing uterine fibroids and adenomyosis.
Key words: uterine fibroids, adenomyosis, molecular genetic markers.
Введение
Миома матки и аденомиоз относятся к наиболее распространенным гинекологическим заболеваниям, причем многие авторы отмечают высокую частоту сочетания этих болезней, и данное сочетание не случайно, а обусловлено общими молекулярными звеньями патогенеза. Миомой матки страдают 25-30% женщин старше 35 лет, а в последние годы заболевание все чаще обнаруживается в более молодом возрасте (Т. А. Смирнова, 2008; В. А. Линде, 2010). Наряду с тенденцией к омоложению контингента заболевших привлекает внимание и рост заболевания миомой матки в постменопаузальном периоде (Л. В. Дикарева, Е. Г. Шварев, 2008). Частота эндо-метриоза варьирует от 12% до 50% у женщин репродуктивного возраста (А. Н. Стрижаков, А. И. Давыдов, 2011), а в сочетании с миомой матки достигает 80% (И. С. Сидорова, А. Л. Унанян и др., 2008).
В последнее время все больше исследований направлено на выявление роли генетических факторов в развитии миомы матки и аденомиоза. Одним из направлений является изучение ассоциаций генетических полиморфизмов, которые могут быть вовлечены в патогенез заболевания. Согласно материалам работы H. William et al., опубликованной в 2007 г. в журнале «Fertility and Sterility», в формировании миомы матки может быть задействовано более чем 100 генов, многие из которых участвуют в регуляции клеточного роста, дифференцировки, пролиферации. Клини-ко-генетические работы, направленные на изучение молекулярно-генетических аспектов миомы матки, в России немногочисленны и затрагивают в основном гены HLA-системы, факторов роста и ангиогенеза (О. В. Егорова и др., 2007), интегри-нов (М. Л. Полина, 2008; Н. Ю. Прудникова, 2008; И. М. Ордиянц, 2010), каталитической субъединицы теломеразы (Л. В. Адамян и др., 2009), ферментов биотрансформации (О. В. Егорова и др., 2006) и хемокинов (Л. В. Кулагина и др., 2010). Изучению генетических основ эндометриоза посвящен ряд работ (В. С. Баранов и др., 2009; Г. Т. Сухих и др., 2009; E. C. Dun et al., 2010; K. V. Lakshmi et al., 2010).
Одними из генов - кандидатов формирования миомы матки являются гены, кодирующие рецепторы стероидных гормонов, оказывающие влияние на процессы пролиферации. Усиление процессов пролиферации и непосредственное генотоксичес-кое действие эстрогенов является важным патогенетическим звеном в онкогенезе, развитии первичной опухоли, дальнейшей опухолевой прогрессии. Вместе с тем локальный синтез эстрогенов в мио-матозном узле может поддерживать его рост независимо от яичниковых гормонов, т. е. обеспечивать своего рода автономность миоматозного узла (А. Л. Тихомиров, 2013). Некоторые ученые в своих
работах показали связь гена эстрогенового рецептора альфа с риском возникновения миомы матки и аденомиоза (О. В. Егорова, 2007; Y.-Y. Hsieh et al., 2007; Y. Feng et al., 2013). Однако работы других исследователей не выявили достоверной связи эстрогеновых рецепторов с риском формирования миомы матки (F. Massart et al., 2003; D. Denschlag et al., 2006).
Таким образом, роль эстрогенового рецептора альфа и цитокинов в патогенезе развития миомы матки и эндометриоза до конца не ясна. Полученные разными исследователями результаты немногочисленны, противоречивы и не дают однозначного ответа на вопрос о роли стероидных гормонов и цитокинов в патогенезе заболевания.
Цель исследования - определить прогностическую значимость генетических факторов в развитии пролиферативных заболеваний матки.
Материалы и методы исследования
В соответствии с целью исследования изучено репродуктивное здоровье 200 женщин в возрасте от 18 до 48 лет, из них 64 - с миомой матки (I группа), 33 - с миомой матки в сочетании с аде-номиозом (II группа) и 103 - без миомы матки и аденомиоза, контрольная (III) группа.
Критерии включения: наличие миомы матки и аденомиоза, верифицированных эхографически, гистероскопически и/или гистологически. Критерии исключения: беременность, злокачественные заболевания женских половых органов. Все клинические исследования проводились с информированного согласия пациенток на использование материалов лечебно-диагностических мероприятий, проводимых за период госпитализации и после, связанной с заболеванием, для научно-исследовательских целей.
Комплекс лабораторных и инструментальных исследований включал: ультразвуковое исследование органов малого таза, аспирационную биопсию эндометрия, гистероскопию, раздельное диагностическое выскабливание слизистой цер-викального канала и слизистой матки с последующим гистологическим исследованием полученного соскоба (по показаниям), генотипирование шести молекулярно-генетических маркеров (полиморфизмов -351A/G и -397 Т/С гена ESRa, полиморфных маркеров генов фактора некроза опухоли а, рецептора фактора некроза опухоли 1-го и 2-го типов и лимфотоксина а).
Типирование молекулярно-генетических маркеров осуществлялось в лаборатории молекулярной генетики человека медицинского факультета ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» (НИУ БелГУ). Материалом для исследования послужила венозная кровь в объеме 8-9 мл, взятая из локтевой вены пробанда. Забор венозной
крови производили в пробирки с консервантом, содержащим 0,5 М раствора ЭДТА (рН=8,0). Анализ всех локусов осуществлялся методом поли-меразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК. ПЦР локусов проводилась на амплификаторе CFX96 (Bio-Rad) для ПЦР в режиме real time с использованием готовых наборов реагентов производства ФГУП «ГосНИИ генетика».
Статистическая обработка полученных результатов производилась с помощью пакета статистических программ «Statistica v.6.0» и программы «Microsoft Office Excel 2007». C целью оценки соответствия наблюдаемого распределения ожидаемому, исходя из равновесия Харди-Вай-нберга, использовали критерий %. При изучении взаимосвязей генетических полиморфизмов с количественными признаками вначале оценивали характер распределения исследуемых признаков с использованием критерия Шапиро-Уилка. Последующий статистический анализ проводили в соответствии с характером распределения исследуемых количественных признаков. При нормальном распределении признака для его описания использовали среднее арифметическое значение и ошибку среднего арифметического значения, а для сравнительного анализа - критерий Стью-дента. При несоответствии закону нормального распределения для описания признака применяли медиану (М) и интерквартильный размах (Q25-Q75), а для сравнительного анализа - критерий Манна-Уитни.
Результаты исследования
Все обследованные женщины вошли в возрастную категорию от 18 до 48 лет. Средний возраст пациенток с миомой матки (I группа) составил 40,1± 0,8 года и с миомой матки в сочетании с адено-миозом (II группа) - 43±0,9 года. То есть каждая третья пациентка с миомой матки и аденомиозом была в позднем репродуктивном возрасте (4648 лет). Средний возраст женщин в контрольной группе (III группа) составил 30,5±0,6 года (p<0,05).
Нами выявлена высокая частота наследственного «груза» (учитывали женщин, у которых родственники 1-2-й степени родства по материнской линии имели миому матки) в отношении миомы матки. Каждая вторая женщина с миомой матки, а также с ее сочетанием с аденомиозом имела отягощенную наследственность по данному заболеванию. В контрольной группе отягощенная наследственность встречалась в 5 раз реже.
Анализ характеристик менструального цикла показал, что для женщин в контрольной группе средний возраст наступления менархе был более ранним (12,4±0,1 года и 13,6±0,2 года соответственно), а более длительные менструации отмечались у женщин, имеющих сочетание миомы матки и аденомиоза.
Оценивая возраст начала половой жизни и репродуктивную функцию обследованных женщин, отметили тенденцию к увеличению в 2 раза частоты выявления миомы матки и аденомиоза у женщин с ранним началом половой жизни (до 18 лет), а также имеющих большое количество арти-фициальных абортов (3 и более в анамнезе).
Наибольшей популярностью среди обследуемого контингента пользовалась внутриматоч-ная и барьерная контрацепция. ВМК как средство от нежелательной беременности в 4-5 раз чаще применялась у пациенток с миомой матки -18 (28,1%), а также у пациенток, имеющих миому матки в сочетании с аденомиозом - 6 (18,2%) по сравнению с женщинами из контрольной группы -5 (4,9%). Барьерную контрацепцию использовала каждая третья женщина во II и III группах и каждая четвертая в I группе. Обращает на себя внимание низкая частота применения оральных контрацептивов. Использованию гормональной контрацепции отдавали предпочтение в основном представительницы контрольной группы -20 (19,4%). По этим показателям они превосходят I группу исследования в 3 раза - 4 (6,3%). Во II группе гормональная контрацепция не применялась. Таким образом, низкая частота применения гормональной контрацепции в репродуктивном периоде и многократное использование ВМК свидетельствует о нерациональном контрацептивном поведении.
Самыми часто встречаемыми экстрагениталь-ными заболеваниями в исследуемых группах были заболевания желудочно-кишечного тракта, гипертоническая болезнь и нарушение жирового обмена. Гипертоническая болезнь выявлялась у каждой четвертой пациентки с миомой матки (I группа) и у каждой пятой женщины с миомой матки и аденомиозом (II группа). В то же время у женщин из контрольной группы (III группа) ГБ встречалась крайне редко. В момент обследования среди женщин с миомой матки, а также при ее сочетании с аденомиозом в 2-3 раза чаще выявлена избыточная масса тела по сравнению с контрольной группой. На заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как хронический гастрит и панкреатит в анамнезе, указывала каждая 5-я пациентка из I и каждая 4-я из II группы.
При анализе перенесенных и сопутствующих гинекологических заболеваний выявлена высокая частота встречаемости гиперпластических процессов эндометрия, особенно у пациенток с миомой матки и аденомиозом - у 26 (78,8%), в группе с миомой матки - у 17 (26,6%), в группе контроля гиперпластические процессы вообще не встречались. Обращает на себя внимание тот факт, что во II группе исследования с одинаковой частотой обнаруживались полипы эндометрия - 15 (45,5%) и простая гиперплазия эндометрия - 15 (45,5%), в
Генетические полиморфизмы, ассоциированные с риском развития сопутствующих экстрагенитальных и гинекологических заболеваний
Гинекологические заболевания Генетические полиморфизмы
Гиперпластические процессы эндометрия GG (-351 A/G), AG (-351 A/G), TT (-397 T/C), CT (-397 T/C), GG (-308 G/A), GA (-308 G/A), AA (+250 A/G), AA (+36 A/G), AG (+36 A/G) и GG (+36 A/G), 2/2 (-322 VNTR)
Хронический эндометрит AA (-351 A/G), TT (-397 T/C), GA (-308 G/A), GA (+250 A/G), GG (+36 A/G)
Кисты яичников AA (-351 A/G), AG (-351 A/G), CT (-397 T/C), GA (+250 A/G), AG (+36 A/G)
Доброкачественная дисплазия молочных желез (ДДМЖ) GG (-351 A/G), TT (-397 T/C), CC (-397 T/C), AA (+36 A/G), AG (+36 A/G) и GG (+36 A/G)
Экстрагенитальные заболевания Генетические маркеры
Гипертоническая болезнь AG (-351 A/G), GG (-308 G/A), AA (+250 A/G), GG (+250 A/G), 2/1 (-322 VNTR )
Заболевания желудочно-кишечного тракта AA (-351 A/G), AG (-351 A/G), TT (-397 T/C), СТ (-397T/C), 2/1 (-322 VNTR)
Метаболический синдром AA (+250 A/G), GG (+250 A/G), GG (-308 G/A), 2/2 (-322 VNTR )
то время как в I группе гиперплазия встречалась в 1,5 раза чаще, чем полипы эндометрия. Высокая частота встречаемости гиперплазии и полипов эндометрия у пациенток с миомой матки, а также ее сочетанием с аденомиозом может свидетельствовать об имеющихся общих патогенетических механизмах. Хронический эндометрит в 2 раза чаще выявлялся у пациенток I и II групп по сравнению с III группой. Кисты яичников во II группе исследования встречались у каждой 4-й женщины, несколько реже - в I группе (у каждой 6-й пациентки) и довольно редко в группе контроля. Выявлена высокая частота встречаемости фоновых заболеваний шейки матки в группе с миомой матки (I группа) и ее сочетанием с аденомиозом (II группа): 27 (42,2%) и 19 (57,6%) соответственно. По этим показателям они в 2-3 раза превосходят пациенток из группы контроля. Наружный ге-нитальный эндометриоз встречался у каждой 5-й пациентки, имеющей миому матки в сочетании с аденомиозом, что в 2 раза превосходит показатели I группы исследования.
Каждая третья женщина из II группы имела фиброзно-кистозную мастопатию. В I группе фиб-розно-кистозной мастопатией страдала каждая шестая пациентка. Достоверно реже (в 2-3 раза) заболевания молочных желез наблюдались в контрольной (III) группе.
Обсуждение
На основании проведенного исследования выяснилось, что факторами риска развития и ре-цидивирования миомы матки и аденомиоза являются: поздний репродуктивный возраст, раннее начало половой жизни, многочисленные аборты, наследственная отягощенность, неприятие современных гормональных методов контрацепции с многократным использованием ВМК, высокая
частота перенесенных воспалительных заболеваний гениталий, метаболические нарушения, заболевания сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта.
Ретроспективная оценка клинических показателей в сопоставлении с результатами генетических исследований позволила выявить рост соматических мутаций клеток и нарушение экспрессии генов -индукторов и ингибиторов апоптоза и клеточной пролиферации. Сравнительный анализ генетических полиморфизмов в зависимости от наличия наследственной отягощенности в анамнезе свидетельствует
0 том, что все изученные нами генетические полиморфизмы, особенно генотипы ТТ (-397 Т/С), АА и GG (-351 A/G), +250 AA и +250 AG (+250 G/A Lta), -308GG, +36 AA играют важную роль в формировании миоматозных узлов в матке у женщин с наследственной отягощенностью по данной патологии. Почти все носители гетеро- и гомозиготных генотипов в
1 и II группах имели избыточную массу тела. Вышеперечисленные данные позволяют предположить, что генетические полиморфизмы +250АА, +250 GG ( гена Lta), -308 GG (гена TNFa), а также гомозиготный полиморфизм 2/2 (гена VNTR) ассоциированы с риском развития метаболического синдрома.
Проведенный анализ структуры сопутствующей и перенесенной экстрагенитальной и гинекологической заболеваемости в зависимости от генетической принадлежности (таблица) выявил различия в распределении генотипов изученных полиморфизмов. Гомозиготные генотипы GG (-351 A/G), CC (-397 T/C) эстрогенового рецептора a и GG (+36 A/G) рецептора фактора некроза опухоли 1-го типа, а также гетерозиготные генотипы GA (+250 A/G) лимфотоксина a, GA (-308 G/A) фактора некроза опухоли a, AG (+36 A/G) рецептора фактора некроза опухоли 1-го типа часто встречаются у женщин с сопутствующими
гинекологическими заболеваниями (особенно при гиперпластических процессах эндометрия и хроническом эндометрите) как в группе с миомой матки, так и при ее сочетании с аденомиозом. Вместе с тем вышеперечисленные генотипы отсутствуют при наиболее часто встречаемых у женщин с миомой матки и аденомиозом экстрагенитальных заболеваний, что позволяет считать их факторами риска развития миомы матки и аденомиоза. Генотипы AA и AG (-351 A/G), TT и СТ (-397 Т/С) эст-рогенового рецептора a, GG (-308 G/A) фактора некроза опухоли a, AA (+250 A/G) лимфотоксина a и 2/2 (-322 VNTR) рецептора фактора некроза опухоли 2-го типа встречались у пациенток с экс-трагенитальными и гинекологическими заболеваниями, что позволяет исключить их как факторы риска развития миомы матки и аденомиоза.
Пациентки с генотипами GG, GA, AA полиморфизма +36 A/G рецептора фактора некроза опухоли 1-го типа и GG полиморфизма +250 G/A лимфотоксина a являются группой риска по развитию миомы матки и аденомиоза. Выявленные у каждой второй пациентки с миомой матки и аде-номиозом перенесенные и сопутствующие экстра-генитальные (гипертоническая болезнь, НЖО) и гинекологические (хронический эндометрит, гиперпластические процессы, кисты яичников, ДДМЖ) заболевания, возможно, связаны с накоплением факторов соматической мутации клеток, что, по-видимому, не только снижает иммунологическую и противоопухолевую защиту, но и повышает риск возникновения активных пролиферативных процессов и опухолевой трансформации клеток.
ЛИТЕРАТУРА
1. Адамян Л. В., Гусаева Х. З, Марченко И. А. Ген каталитической субъединицы теломеразы (HTERT) и сочетан-ные заболевания матки // Вестник ВолгГМУ. - 2009. - Выпуск 1 (29). - С. 84-87.
2. Баранов В. С., Баранова Е. В. Генетический паспорт - основа активного долголетия и максимальной продолжительности жизни // Успехи геронтологии. - 2009. - № 1. - С. 84-91.
3. Дикарева Л. В. Возрастные, структурные и биохимические особенности эндометриального секрета больных с миомой матки / Л. В. Дикарева, Е. Г. Шварев // Успехи геронт. -2008. - Т. 21. № 4. - С. 596-601.
4. Егорова О. В., Бермишева М. А., Хуснутдинова Э. К. Современные представления о молекулярно-генетичес-ких основах миомы матки // Мед. генетика. - 2007. - № 9. -С. 11-15.
5. Егорова О. В. Роль полиморфизма генов, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов, в развитии миомы матки / О. В. Егорова, М. А. Бермишева, Э. К. Хуснутдинова // Генетика в России и мире: Сб. тр. междунар. конф., посв. 40-летию Ин-та общей генетики им. Н. И. Вавилова РАН. - М., 2006. - С. 67.
6. Кулагина, Н. В. Консервативное лечение гиперпластических процессов органов репродуктивной системы// Акушерство и гинекология. - 2010. - № 4. - С. 82-86.
7. Миома матки и миомэктомия / В. А. Линде, М. С. Добровольский, Н. И. Волков, А. В. Иванов - Sweet Group, 2010. - 96 с.
8. Ордиянц И. М., Айрапетов Д. Ю., Побединская О. С. Репродуктивное здоровье женщин с невынашиванием беременности, связанное с гомологией генов HLA класса II у супругов // Российский вестник акушера-гинеколога. -2010. - № 1. - С. 64-66.
9. Полина М. Л., Аракелов С. Э., Павлова Е. А., Кардано-ва В. В. Генетические детерминанты гинекологических и маммологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста // Материалы VI Международного конгресса по репродуктивной медицине «Проблемы репродукции». - 2012. - С. 43-44.
10. Прудникова H. Ю., Гаспарян A. M., Ордиянц И. M., Аракелов С. Э. Состояние эндометрия у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе до и в процессе заместительной гормонотерапии // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя» (Москва, 12-15 октября. 2004 г.). - М., 2004. - С. 326-327.
11. Сидорова И. С., Унанян А. Л., Карасева Н. В. Возможности применения индинола и эпигаллата при сочетании миомы матки и аденомиоза // Фарматека. - 2008. - № 11. -С. 72-78.
12. Смирнова Т. А. Современные взгляды на лечение миомы матки / Т. А. Смирнова, В. В. Лобунова // Мед. журн. - 2008. - № 2. - С. 15-19.
13. Стрижаков А. Н, Давыдов А. И., Пашков В. М., Лебедев В. А. Доброкачественные заболевания матки. - ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 288 с.
14. Сухих Г. Т и др. Исследование генетического полиморфизма HLA II класса у пациенток с наружным генитальным эндометриозом // Проблемы репродукции. - 2009. - № 1. -С. 89-92.
15. Тихомиров А. Л. Алгоритм консервативного лечения миомы матки // Гинекология. - 2013. - № 5. - С. 92-94.
16. Denschlag D. et al. Genotype distribution of estrogen receptor-alpha, catecho-O-methyltransferase, and cytochrome P450 17 gene polymorphisms in Caucasian women with uterine leiomyomas // Fertil. steril. - 2006. - № 85. - Р. 462-467.
17. Dun E. C. Advances in the genetics of endometriosis Text. / E. C. Dun, R. N. Taylor, F. Wieser // Genome. med. -2010. - Vol. 2. № 10. - P. 75.
18. Feng Y., Singleton D., Guo C., Gardner A., Pakala S. et al. (2013) DNA Homologous Recombination Factor SFR1 Physically and Functionally Interacts with Estrogen Receptor Alpha. PLoS ONE 8 (7): e 68075. doi:10. 1371/journal. pone. 0068075.
19. Hsieh Y. Y., Wang Y. K., Chang C. C, Lin C. S. Estrogen receptor alpha-351 XbaI*G and-397 PvuII*C-related genotypes and alleles are associated with higher susceptibilities of endometriosis and leiomyoma // Mol. hum. reprod. - 2007. - Feb. № 13 (2). -Р. 117-122.
20. Massart F. et al. Analysis of estrogen receptor (ERalpha and ERbeta) and progesterone receptor (PR) polymorphisms in uterine leiomyomas // Med. sci. monit. - 2003. - Jan. № 9 (1). - Р. 25-30.
21. William H. Parker. Etiology, symptomatology, and diagnosis of uterine myomas // Fertility and sterility. - Vol. 87. № 4. - Р. 725-736.
Поступила 06.10.2014
