CC BY
9
DOI: 10.21870/0131-3878-2023-32-2-96-109 УДК 616.71-006-033.2:615.849.2:546.669.02.177
Расчёт фармакокинетических и дозиметрических характеристик 177Ьы-ЭДТМФ - потенциального препарата для радионуклидной терапии
костных метастазов
Матвеев А.В.1, | Петриев В.М. | 23, Тищенко В.К.2, Минаева Н.Г.2
1 Омский государственный университет им. Ф.М. Достоевского, Омск;
2 МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Обнинск;
3 Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ», Москва
Меченные бета-излучающими радионуклидами фосфоновые кислоты являются перспективными радиофармацевтическими лекарственными препаратами (РФЛП) для паллиативной терапии костных метастазов. В настоящее время изучается возможность использования нового остеотропного соединения ^^^,^-этилендиаминтетракис(метиленфосфоновой кислоты) с 177Lu (177Lu-ЭДТМФ). Цель исследования - разработка камерной математической модели кинетики меченных 177Lu остеотропных РФЛП в организме лабораторных животных и расчёт на её основе их фармакокинетических и дозиметрических характеристик. Для оценки стабильности ^^-ЭДТМФ in vivo также были исследованы характеристики распределения свободного лютеция в форме 177LuCb. Для идентификации параметров модели и расчёта характеристик РФЛП были использованы количественные данные о биораспределении ^^-ЭДТМФ и 177LuCb в организме интактных крыс Wistar. Разработана камерная модель кинетики и предложено два подхода к идентификации её транспортных констант - через функционал невязки и с помощью аппроксимации моноэкспоненциальными функциями. По данным фармакокинетического моделирования установлено, что ^^-ЭДТМФ депонируется в костных тканях (до 55% от введённой дозы). Рассчитанное значение кажущегося объёма распределения ^^-ЭДТМФ примерно в 200 раз больше объёма плазмы крови, значения биологических периодов полувыведения из костных тканей в 10-20 раз выше, чем из внутренних органов. Выведение ^^-ЭДТМФ из организма происходит в основном через почечный клиренс. Сравнительное моделирование с 177LuCl3 выявило высокую устойчивость ^^-ЭДТМФ in vivo. Наибольшие значения поглощённых доз формируются в скелете и почках при минимальной лучевой нагрузке на другие внутренние органы и кровь. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейших исследований ^^-ЭДТМФ и возможности его клинического применения для терапии скелетных метастазов.
Ключевые слова: фармакокинетика, дозиметрия, лютеций-177, радиофармпрепарат, ЭДТМФ, моделирование, ядерная медицина, радионуклидная терапия, поглощённые дозы, костные метастазы.
Введение
Основной проблемой при разработке эффективных препаратов для паллиативной терапии костных метастазов является необходимость обеспечить доставку адекватной дозы ионизирующего излучения к очагам метастазирования с минимальным радиационно-индуцированным поражением красного костного мозга и других критических органов [1]. Поэтому остеотропный радиофармацевтический лекарственный препарат (РФЛП) должен обладать не только сродством к костной ткани при минимальном накоплении в других органах, но и быть меченым радионуклидом с оптимальными ядерно-физическими свойствами. Одним из таких перспективных радионуклидов является 177Lu [2], благодаря оптимальным характеристикам распада и возможности его наработки в исследовательских реакторах, число которых в мире достаточно велико. Терапевтический эффект 177Lu в костной ткани обусловлен р--излучением, а наличие в спектре у-квантов
Матвеев А.В.* - доцент, к.ф.-м.н. ОмГУ им. Ф.М. Достоевского. Петриев В.М. - зав. лаб., д.б.н., проф. НИЯУ МИФИ; Тищенко В.К. - вед. науч. сотр., д.б.н.; Минаева Н.Г. - ст. наун. сотр., к.б.н. МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. •Контакты: 644077, Омск, пр. Мира, 55А. Тел.: +79043251774; e-mail: [email protected].
позволяет отслеживать распределение РФЛП в организме с помощью гамма-камеры. Также изучается возможность использования 177Lu почти во всех классах соединений, используемых в ра-дионуклидной терапии [3].
В настоящее время для создания остеотропных РФЛП всё чаще применяют фосфонаты -энзиморезистентные аналоги природного пирофосфата, обладающие высоким сродством к гид-роксиапатиту костной ткани [4]. ^^№,^-этилендиаминтетракис(метиленфосфоновая кислота) (ЭДТМФ) является одним из наиболее часто используемых лигандов, поскольку способна образовывать стабильные комплексы с различными радиометаллами (153Sm, 177Lu, 188Re и др.) [4].
В работе [5] получены экспериментальные данные фармакокинетики 177Lu-ЭДТМФ в организме интактных крыс. Для оценки стабильности 177Lu-ЭДТМФ in vivo там же исследовано распределение свободного лютеция в виде 177LuCb. На основе экспериментальных результатов с помощью статистических методов было показано, что 177Lu-ЭДТМФ накапливался преимущественно в скелете (22,67-54,89% от введённой дозы) с минимальным накоплением во внутренних органах и тканях. Содержание 177LuCb в костях практически не отличалось от 177Lu-ЭДТМФ, однако концентрация 177LuCb во внутренних органах была существенно выше (p<0,05) по сравнению с ^Lu-ЭДТМФ.
Камерное моделирование кинетики РФЛП в организме экспериментальных животных позволяет количественно описать течение процесса in vivo, математически рассчитать скорости перехода РФЛП между органами и тканями (камерами модели), а также зависимые от них фарма-кокинетические и дозиметрические характеристики. Кроме того, метод камерных моделей и построения экспоненциальных функций камерного накопления-выведения даёт естественную возможность строить индивидуальные модели кинетики РФЛП в критических органах и патологических очагах и, тем самым, обеспечить более адекватную оценку уровней их внутреннего радиационного облучения, чем применение стандартных методик из рекомендаций Международной комиссии по радиологической защите [6]. Таким образом, цель исследования заключалась в разработке камерной математической модели кинетики меченных 177Lu остеотропных РФЛП в организме лабораторных животных и расчёте на её основе их фармакокинетических характеристик и поглощённых доз в органах и тканях.
Материалы и методы
Объектами исследования являлись 177Lu-ЭДТМФ и 177LuCb. Растворы препаратов 177Lu-ЭДТМФ и 177LuCb получали непосредственно перед проведением биологических испытаний [5].
Исследования фармакокинетики РФЛП проводили на интактных крысах-самках Wistar весом 160+40 г. Всего было использовано 40 животных, которые были поделены на две группы (по 20 крыс в каждой). На животных первой и второй групп изучали фармакокинетику 177Lu-ЭДТМФ и 177LuCb соответственно. Введение РФЛП осуществлялось внутривенно (в хвостовую вену) по 370 кБк (10 мкКи) каждой крысе. Через определённые интервалы времени (5 мин, 1, 3, 24 и 48 ч) по четыре животных в каждый срок забивали под наркозом декапитацией, выделяли пробы органов и тканей, помещали в пластиковые пробирки, взвешивали на электронных весах «Sartorrns» (Германия) и проводили радиометрию с помощью автоматического гамма-счётчика «Wizard» версии 2480 фирмы «PerkinElmer/Wallac» (Финляндия). По данным радиометрии на каждый срок наблюдения для каждого РФЛП рассчитывали удельную активность на 1 г органа (ткани) в процентах от введённого количества. Результаты радиометрии приведены в работе [5].
Камерная модель. Для описания кинетики остеотропных РФЛП в организме крыс в соответствии с условиями эксперимента [5] мы разработали камерную модель, геометрическая схема которой представлена на рис. 1. Данная модель включает в себя центральную камеру крови (обозначена цифрой 0) и периферические камеры почек (1), печени (2), костных тканей - коленный
сустав, бёдра, череп, рёбра, позвоночник ф, j=1,___,5) и других органов - щитовидная железа,
лёгкие, сердце, селезёнка, желудок, кишечник, мышца бедра j=1,_,7).
Рис. 1. Иллюстрация камерной модели.
Функции удержания активности РФЛП в камерах обозначены как Ро, Р1, Р2, Рз(д, Рад (они же функции накопления-выведения). Транспортные константы (биологические константы скорости перехода РФЛП между камерами) имеют обозначения Каь, где первый индекс а указывает на камеру, из которой выводится РФЛП, и второй индекс Ь - на камеру, в которой он накапливается. Константы К1 и К2 определяют скорости почечного и печёночного клиренса соответственно. Также в модели учтён радиоактивный распад изотопа 177Ьи, постоянная распада которого 2=0,0043 ч-1 и период полураспада 71/2=159,6 ч. Образующийся дочерний нуклид 177Ж является стабильным.
Математическая интерпретация данной камерной модели в рамках химической кинетики первого порядка [7] сводится к следующей системе линейных дифференциальных уравнений с постоянными коэффициентами:
= ^а){кза)оРза)(Р) + - (коза) + Ко4а))роФ}
+к10р1(1) + к20р 2(1) - (к01 + к02 + Х)Р0(!) ~ —(к0 + Х)Р0(1), ^ = К01Р0 (I) - (К, + Кю + Х)Р1 (I) (1}
- при 1 = 1,2,
) = ко1(про(1:) - {К1(])о + ^Р^ф
- при ¿ = 3,4.
Функции накопления-выведения Р/ удобно выразить в относительных единицах (на единицу введённой активности Ао) и, таким образом, они могут принимать значения от 0 до 1. С учётом внутривенного введения РФЛП начальные условия для системы уравнений (1) запишутся в виде:
Ро(0) = 1, Р/(0) = 0 при /=1, ..., 4. (2)
Система (1) с условиями (2) представляет собой задачу Коши, решение которой может быть найдено аналитически или при помощи численных методов, например, методом Розен-брока или методами Рунге-Кутты [8]. При аналитическом решении получаются очень громоздкие математические выражения, которые приводить здесь не будем.
Идентификация параметров модели. Задача идентификации кинетических параметров модели (транспортных констант) решается с помощью функционала невязки Ф(Каь,К1,К2), который задаёт меру отклонения теоретической (модельной, расчётной) характеристики (в нашем случае это функции Р/) от её экспериментальных значений в заданные моменты времени ф. В качестве таких значений использовались результаты радиометрии органов и тканей крыс [5]. Общий вид функционала невязки для камерной модели приведен в работе [9].
Для определения истинных значений транспортных констант требуется решить вариационную задачу по нахождению минимума данного функционала, т.е.
6Ф(КаЬ,К1,К2)1 КаЬ>о, =0,62Ф>0, (3)
К1>0,К2>0
при условии положительных значений всех транспортных констант, которые в данном случае приобретают смысл вариационных параметров. Найденные таким образом значения транспортных констант далее подставляются в решения системы уравнений (1) для построения фармако-кинетических кривых «Концентрация-время» (без учёта физического распада РФЛП) или «Активность-время» (с учётом распада РФЛП).
Вышеописанная процедура нахождения транспортных констант с использованием выражений (1)-(3) относится к классу так называемых обратных задач, решение которых в общем случае не может быть найдено с абсолютной точностью [10]. Кроме того, при большом количестве вариационных параметров в процессе поиска решений приходится опираться на численные алгоритмы и методы. В результате решение задачи идентификации транспортных констант может быть получено лишь с точностью величины погрешности численной реализации, формируемой на всех этапах поиска.
Из решения системы уравнений (1) следует, что фармакокинетические кривые Р/ для всех камер выражаются через линейную комбинацию экспоненциальных функций, т.е. являются полиэкспоненциальными со многими константами скорости накопления и выведения. Пример такой кривой для периферической камеры приведён в работе [9]. При условии быстрого накопления
РФЛП в камере (когда значение константы скорости накопления много больше значения константы скорости выведения) из решения системы (1) следует, что при построении фармакокине-тических кривых экспериментально измеренные значения активности или концентрации РФЛП можно аппроксимировать моноэкспоненциальными функциями и таким образом идентифицировать константы накоплении и выведения. Кроме того, константа накопления может быть также определена через тангенс угла наклона касательной, проведённой к фармакокинетической кривой на начальном участке её подъёма. Методика аппроксимации и соответствующие формулы приведены в работе [9].
Расчёт фармакокинетических характеристик и поглощённых доз. Зная константы скорости выведения в каждой камере, можно рассчитать биологические и эффективные периоды полувыведения РФЛП из камеры (органа/ткани) по формулам:
Tbi0 - tmax + 1п2/К, Teff = , (4)
" Tbio+T1/2
где imax - время достижения максимальной концентрации Cmax в камере; K - биологическая константа выведения РФЛП для данной камеры. Также значения периодов полувыведения можно определить по построенным фармакокинетическим кривым «Концентрация-время» (биологический период полувыведения) и «Активность-время» (эффективный период полувыведения) как время, за которое количество РФЛП уменьшается вдвое по сравнению с его максимальным значением в камере.
Другими важными фармакокинетическими характеристиками для оценки функциональной пригодности РФЛП являются клиренс крови и кажущийся объём распределения [7]. Клиренс Cl отражает элиминацию РФЛП из крови путём его экскреции (преимущественно почками и печенью) или биотрансформации и рассчитывается по формуле:
Cl = A0/AUC, (5)
где AUC (area under curve) - площадь под кривой «Активность-время», физическим смыслом которой является число ядерных распадов РФЛП в камере.
Зная клиренс крови, можно найти кажущийся объём распределения Vd, который характеризует условный объём, занимаемый РФЛП с текущей (средней) концентрацией C в камере:
Vd = Cl/(K + X), C = A0/Vd. (6)
Накопленные и полные поглощённые дозы в органах и тканях организма можно рассчитать для всех камер модели с использованием фармакокинетических кривых «Активность-время». Причём достаточно учесть вклад только от р-частиц, так как именно они оказывают существенный терапевтический эффект, а вкладом от у-излучения РФЛП можно пренебречь. Накопленная к моменту времени tj поглощённая доза в /-органе (ткани) определяется через площадь AUCi в соответствующей /-камере [11]:
Di(tj) = kA0 <^£>AUCi(tj), AVCi(tj) = tf Fi(t)dt, (7)
где <Ep> - средняя энергия р-частиц распада радионуклида в составе РФЛП (для 177Lu <Ep>=0,133 МэВ/распад [11]); т/ - масса /-органа (ткани); k - коэффициент пропорциональности. Так как пробег р-частиц в органах и тканях не превышает нескольких мм [11], то органом-источником в этом случае является только сам орган-мишень, в котором и происходит облучение (i-орган). При tj^« из формулы (7) получаются также полные поглощённые дозы во всех органах и тканях.
Результаты и обсуждение
Идентификация транспортных констант камерной модели проводилась с использованием численных методов (наименьших квадратов, Хука-Дживса, Рунге-Кутты) [8]. Для осуществления процедур минимизации (3) и аппроксимации моноэкспоненциальными функциями нами была разработана и написана программа на языке программирования С++.
В качестве примера на рис. 2 приведены рассчитанные в результате моделирования фар-макокинетические кривые для кости черепа интактных крыс с использованием 1771иО!э. Сплошной линией изображена кривая, полученная на основе решения системы уравнений (1) с использованием процедуры минимизации (3). Штриховой линией изображена кривая, полученная на основе аппроксимации моноэкспоненциальными функциями. Также на рис. 2 кружочками показаны экспериментальные значения [5].
Время, ч ..........Время, ч
а) б)
Рис. 2. Кривые накопления-выведения 177ЬиО!э для кости черепа, рассчитанные: а) на основе решения системы уравнений (1) и б) с использованием аппроксимации
моноэкспоненциальными функциями.
Как видно из рис. 2, рассчитанные разными методами кривые демонстрируют схожую динамику накопления-выведения и в пределах погрешностей экспериментальных значений [5] существенных различий между ними не наблюдается. Внутривенно введённый РФЛП очень быстро накапливается в кости черепа, достигая своей максимальной концентрации Стах=1,25 %/г (рис. 2а) и 1,27 %/г (рис. 2б) за время 1тах 4 ч и 3 ч соответственно. Далее следует более медленная и продолжительная фаза выведения РФЛП, что подтверждается соотношением значений идентифицированных транспортных констант накопления Коз=1,43 ч-1 (рис. 2а), Коз=2,26 ч-1 (рис. 2б) и выведения Кзо=0,002 ч-1 (рис. 2а), Коз=0,002 ч-1 (рис. 2б). Аналогичная ситуация наблюдается для других органов и тканей (камер модели).
В табл. 1 приведены фармакокинетические характеристики, рассчитанные на основе аппроксимации моноэкспоненциальными функциями экспериментальных значений кинетики РФЛП «177Ьи-ЗДТМФ» и «177ЬиО!э» в организме интактных крыс. В скобках указаны приближённые значения констант накопления, определённые через тангенс угла наклона касательной [9]. Периоды полувыведения рассчитывались по формулам (4) с момента введения РФЛП (*=0).
Анализ результатов моделирования и расчётов фармакокинетических характеристик показал, что после внутривенного введения происходит максимально быстрая миграция всех исследуемых РФЛП из крови в периферические камеры (органы и ткани). В то время как биологическое
выведение РФЛП из всех камер происходит значительно медленнее - рассчитанные константы выведения на 2-3 порядка меньше констант накопления. Оба РФЛП в существенных количествах накапливаются в костных тканях (коленный сустав, кости бедра, черепа, ребра, позвоночника). При этом значения констант выведения из этих тканей в несколько раз меньше, чем из других органов, что указывает на эффект депонирования исследуемых РФЛП в костных тканях.
Таблица 1
Рассчитанные фармакокинетические характеристики РФЛП
Ткань/орган Стах, %/г (мл) ^max, ч Транспортные константы, ч 1 Периоды полу /выведения, ч
накопления выведения биологический эффективный
Кровь 0,04* 0,86** 0 0 - 0,088 0,106 7,9 6,5 7,5 6,3
Щитовидная железа 0,15 0,54 0,08 0,08 > 12,5 (12,5) > 12,5 (12,5) 0,031 0,059 22,4 11,8 19,6 11,0
Лёгкие 0,18 1,02 0,08 0,08 > 12,5 (12,5) > 12,5 (12,5) 0,094 0,064 7,4 10,9 7,1 10,2
Печень 0,07 0,64 0,08 3 > 12,5 (12,5) 2,11 (9,54) 0,039 0,021 17,8 36,0 16,0 29,4
Почки 0,91 0,75 0,08 3 > 12,5 (12,5) 2,15 (8,35) 0,052 0,014 13.4 52.5 12.4 39.5
Сердце 0,06 0,65 0,08 0,08 > 12,5 (12,5) > 12,5 (12,5) 0,040 0,064 17,4 10,9 15,7 10,2
Селезёнка 0,05 0,54 0,08 1 > 12,5 (12,5) 6,35 (8,75) 0,039 0,016 17,8 44,3 16,0 34,7
Желудок б/сод 0,16 0,43 0,08 3 > 12,5 (12,5) 2,24 (7,12) 0,069 0,019 10,1 39,5 9,5 31,7
Кишечник б/сод 0,15 0,37 0,08 1 > 12,5 (12,5) 6,21 (11,85) 0,069 0,043 10,1 17,1 9,5 15,3
Мышца бедра 0,05 0,36 0,08 1 > 12,5 (12,5) 5,92 (6,70) 0,102 0,064 6,9 11,8 6,6 11,0
Коленный сустав 4,79 5,44 24 24 0,53 (4,23) 0,40 (1,89) 0,012 0,002 81,8 370,5 54,1 111,5
Кость бедра 3,76 3,97 24 24 0,51 (5,09) 0,39 (2,13) 0,010 0,011 93,3 87,0 58,9 56,3
Кость черепа 1,56 1,27 24 3 0,97 (5,62) 2,26 (4,37) 0,003 0,002 255,0 349,5 98,2 109,6
Кость ребра 1,80 1,93 24 24 1,11 (6,82) 0,36 (2,70) 0,004 0,003 197,3 255,0 88,2 98,2
Кость позвоночника 1,60 2,09 24 24 0,84 (5,65) 0,40 (3,09) 0,006 0,005 139.5 162.6 74.4 80.5
Примечание: * - 1771_и-ЭДТМФ; ** - 1771_иС1з.
Как видно из табл. 1, накопление РФЛП в костных тканях (коленный сустав, кости бедра, черепа, ребра, позвоночника) происходит с меньшей скоростью, чем во внутренних органах -значения констант накопления различаются в несколько раз! При этом оба РФЛП имеют схожую динамику накопления-выведения в костях, достигая максимальных концентраций через 24 ч после их внутривенного введения. Исключение было выявлено для 177ЬиС!з, который в кости черепа достигает максимальной концентрации при ^х=3 ч. Наиболее высокие максимальные концентрации активности 177Ьи-ЭДТМФ были получены в коленном суставе (4,79 %/г) и кости бедра (3,76 %/г). Однако и скорость выведения 177Ьи-ЭДТМФ из этих тканей выше - значения транспортных констант составляют 0,012 и 0,010 ч-1 соответственно, которые в 2-3 раза больше значений транспортных констант выведения из костей черепа, ребра и позвоночника. Во всём скелете в целом максимальная концентрация активности 177Ьи-ЭДТМФ составила около 55% от введённой дозы. О высоком уровне накопления 177Ьи-ЭДТМФ в костных тканях также сообщается и в других исследованиях [4, 12].
Во внутренних органах динамика накопления-выведения исследуемых РФЛП отличается как от костных тканей, так и различается между собой. Накопление обоих РФЛП в них значительно меньше, чем в костных тканях, и максимальные концентрации активности достигаются уже через 5 мин-3 ч после введения препаратов. При этом концентрации 177LuCl3 (Cmax=0,36-1,02 %/г) в несколько раз выше по сравнению с концентрациями 1771и-ЭДТМФ (Cmax=0,04-0,18 и 0,91 %/г). Такие сравнительно низкие концентрации 177Ьи-ЭДТМФ во внутренних органах указывают на его высокую стабильность in vivo. Наиболее высокая концентрация активности 177Lu-ЭДТМФ была зафиксирована в почках (Cmax=0,91 %/г), что обусловлено экскрецией меченых фос-фонатов преимущественно через мочевыделительную систему [5]. Рассчитанное значение константы выведения 177Ьи-ЭДТМФ из почек составляет 0,052 ч-1. Свободный же изотоп 177Lu в форме 177LuCl3 выводится из организма медленнее с помощью почечного и печёночного клиренсов одновременно. Рассчитанные значения транспортных констант выведения для него составляют 0,014 и 0,021 ч-1 соответственно, которые в 2-3 раза меньше значения константы выведения 177Lu-ЭДТМФ. Кроме того, как показали расчёты, константы обратного транспорта обоих РФЛП из камер почек и печени в кровь Kio и K20 (рис. 1) значительно меньше констант клиренса Ki и K2 соответственно, и ими можно пренебречь при расчётах фармакокинетических и дозиметрических характеристик.
Относительно периодов полувыведения (биологических и эффективных) наблюдается обратная закономерность. В связи с депонированием значения периодов полувыведения обоих РФЛП из костных тканей выше, чем из других органов. Самые низкие значения периодов полувыведения 177Lu-ЭДТМФ достигаются в центральной камере - крови, а также в камерах мышцы бедра и лёгких, что указывает на высокие скорости выведения 177Lu-ЭДТМФ из них.
Рассчитанные значения транспортных констант и периодов полувыведения не зависят от максимальной концентрации РФЛП в камере Cmax, но зависят от времени её достижения ímax. Например, для 177Lu-ЭДТМФ в камерах селезёнки и мышцы бедра были получены одинаковые значения Cmax (0,05 %/г), однако значения транспортных констант и периодов полувыведения в этих камерах отличаются почти в 3 раза (0,039 и 0,102 ч-1, 17,8 и 6,9 ч соответственно). Рассчитанные значения констант накопления в камерах уменьшаются с увеличением значения tmax. Например, для 177LuCl3 в камерах селезёнки, желудка и коленного сустава получены следующие значения констант накопления: 6,35, 2,24 и 0,40 ч-1 при tmax 1, 3 и 24 ч соответственно. Рассчитанные же значения периодов полувыведения, наоборот, увеличиваются с увеличением tmax. Наибольшие значения биологического и эффективного периодов полувыведения 177LuCl3 получены в камере коленного сустава (370,5 и 111,5 ч соответственно) при наибольшем значении tmax=24 ч.
Через транспортные константы определяются и другие важные фармакокинетические характеристики РФЛП, такие как площадь под фармакокинетической кривой, клиренс крови, кажущийся объём распределения, средняя концентрация активности, которые в отличие от самих транспортных констант зависят ещё и от максимальной концентрации Cmax [7]. Результаты расчёта их эффективных (с учётом радиоактивного распада 177Lu) значений для камеры крови представлены в табл. 2. Значения рассчитаны на основе средних статистических данных фармакоки-нетики РФЛП в крови интактных крыс, приведённых в работе [5].
Таблица 2
Значения эффективных фармакокинетических характеристик для камеры крови
РФЛП Площадь под кривой «Активность-время», кБкч/мл Клиренс крови, мл/ч Кажущийся объём распределения, мл Средняя концентрация активности, кБк/мл
177Lu^TIVIO 177LuCl3 1,6 28,8 232,6 12,8 2519,6 116,2 0,15 3,18
Как следует из формулы (5), при снижении AUC прямо пропорционально увеличивается клиренс крови от РФЛП. Увеличение же клиренса крови приводит к снижению лучевых нагрузок на кровеносную систему в связи с уменьшением активности РФЛП. Из табл. 2 можно видеть, что для 177Lu-ЭДТМФ значение клиренса крови (232,6 мл/ч) примерно в 20 раз больше, чем для 177LuCl3. С другой стороны, кажущийся объём распределения даёт информацию о распределении РФЛП в организме крыс. Как следует из формул (6), чем больше значение Vd, тем ниже концентрация РФЛП в крови. Большие значения кажущегося объёма распределения по сравнению с общим объёмом крови крыс (около 14 мл) указывают на депонирование РФЛП в органах и тканях. Для 177Lu-ЭДТМФ получено наибольшее значение Vd=2519,6 мл и наименьшее значение C=0,15 кБк/мл, что в совокупности с высоким значением клиренса указывает на лучшее депонирование 177Lu-ЭДТМФ в органах и тканях по сравнению со свободным лютецием в форме 177LuCl3. Учитывая также высокие концентрации 177Lu-ЭДТМФ в костных тканях и более низкие концентрации во внутренних органах по сравнению с 177LuCl3, можно сделать вывод о перспективности дальнейших исследований 177Lu-ЭДТМФ и возможности его клинического применения для терапии скелетных метастазов. Отметим, однако, что данные результаты моделирования получены для организма интактных крыс. При исследовании фармакокинетики РФЛП в организме крыс с костной патологией их фармакокинетические характеристики могут существенно изменяться [9].
В табл. 3 приведена динамика накопления поглощённых доз внутреннего облучения органов и тканей интактных крыс, полученная на основе камерной модели, для РФЛП «177Lu-ЭДТМФ» и «177LuCl3». Поглощённые дозы рассчитывались по формуле (7) при величине вводимой активности Ao=370 кБк. В скобках указаны значения дозиметрических характеристик, при расчёте которых была использована константа накопления, вычисленная через тангенс угла наклона касательной [9].
Из табл. 3 видно, что наибольшие значения поглощённых доз от 177Lu-ЭДТМФ формируются в костных тканях (коленный сустав, бёдра, рёбра, череп, позвоночник), а также в органе выведения - почках (по сравнению с другими внутренними органами). В остальных внутренних органах и крови поглощённые дозы от 177Lu-ЭДТМФ на 1-3 порядка меньше, что обусловливает низкую лучевую нагрузку на них. Напротив, в связи с высоким накоплением 177LuCl3 практически во всех внутренних органах и крови значения поглощённых доз от 177LuCl3 в них существенно выше. Таким образом, РФЛП «177Lu-ЭДТМФ» показал себя достаточно устойчивым in vivo и его дозиметрические характеристики соответствуют динамике накопления поглощённых доз внутреннего облучения для остеотропных РФЛП.
Таблица 3
Рассчитанные дозиметрические характеристики РФЛП (мГр)
Ткань/орган Время после введения РФЛП
5 мин 1 ч 3 ч 24 ч 48 ч t ^ »
Кровь 0,001* 0,02** 0,01 0,23 0,03 0,62 0,11 2,05 0,12 2,20 0,12 2,21
Щитовидная железа 0,001 0,01 0,04 0,14 0,12 0,41 0,69 1,89 0,98 2,31 1,21 2,42
Лёгкие 0,002 0,01 0,05 0,27 0,13 0,77 0,47 3,42 0,52 4,08 0,52 4,24
Печень 0,001 0,001 (0,01) 0,02 0,11 (0,16) 0,05 0,46 (0,53) 0,30 3,41 (3,48) 0,40 5,33 (5,40) 0,46 7,63 (7,70)
Почки 0,01 0,001 (0,01) 0,24 0,13 (0,19) 0,70 0,54 (0,61) 3,40 4,25 (4,32) 4,28 7,06 (7,13) 4,59 12,16(12,23)
Сердце 0,001 0,01 0,02 0,17 0,05 0,49 0,25 2,18 0,34 2,60 0,38 2,70
Селезёнка 0,001 0,003(0,004) 0,01 0,13 (0,14) 0,04 0,43 (0,44) 0,21 2,94 (2,95) 0,29 4,76 (4,77) 0,33 7,67 (7,68)
Желудок б/сод 0,001 0,001 (0,002) 0,04 0,07 (0,10) 0,12 0,31 (0,35) 0,51 2,34 (2,37) 0,60 3,71 (3,75) 0,62 5,54 (5,58)
Кишечник б/сод 0,001 0,002(0,003) 0,04 0,09 (0,10) 0,11 0,29 (0,30) 0,48 1,56 (1,57) 0,56 2,07 (2,07) 0,58 2,31 (2,31)
Мышца бедра 0,001 0,002(0,002) 0,01 0,08 (0,09) 0,04 0,28 (0,28) 0,12 1,27 (1,27) 0,13 1,52 (1,52) 0,13 1,58 (1,58)
Коленный сустав 0,002 (0,02) 0,002 (0,01) 0,30 (1,04) 0,27 (0,85) 2,03 (3,75) 1,93 (3,81) 30,02(32,26) 33,15(36,19) 56,99(59,23) 67,50(70,54) 113,32(115,56) 277,91 (280,95)
Кость бедра 0,002 (0,02) 0,001 (0,01) 0,23 (0,86) 0,19 (0,66) 1,56 (2,99) 1,39 (2,85) 23,49(25,37) 24,12(26,48) 45,14(47,02) 46,73(49,02) 98,02(99,90) 97,67(100,03)
Кость черепа 0,001 (0,01) 0,003 (0,01) 0,16 (0,36) 0,22 (0,28) 0,90 (1,25) 0,92 (1,00) 10,16(10,53) 8,00 (8,08) 19,89(20,27) 15,03(15,10) 70,73(71,11) 58,06(58,14)
Кость ребра 0,002 (0,01) 0,001 (0,004) 0,20 (0,44) 0,09 (0,36) 1,09 (1,46) 0,64 (1,44) 11,79(12,17) 11,61(12,93) 22,89(23,27) 23,65(24,97) 73,26(73,64) 86,55(87,87)
Кость позвоночника 0,001 (0,01) 0,001 (0,01) 0,15 (0,37) 0,10 (0,41) 0,86 (1,28) 0,74 (1,58) 10,34(10,80) 12,74(14,03) 19,99(20,45) 25,48(26,77) 54,38(54,84) 76,44(77,73)
Примечание: * - 1771_и-ЭДТМФ; ** - 177LuCÍ3.
Выводы
1. Разработана камерная математическая модель кинетики меченных 177Lu остеотропных РФЛП при их внутривенном введении в организм лабораторных животных. С использованием экспериментальных данных радиометрии органов и тканей получены и проанализированы фар-макокинетические кривые в камерах модели, а также определены фармакокинетические и дозиметрические характеристики 177Ьи-ЗДТМФ и 177LuCÍ3 в организме интактных крыс (транспортные константы накопления и выведения, биологические и эффективные периоды полувыведения, максимальные концентрации и времена их достижения, клиренс крови и кажущийся объём распределения, накопленные поглощённые дозы внутреннего облучения).
2. Анализ идентифицированных на основе экспериментальных данных транспортных констант модели показал, что значения констант накопления в несколько раз больше значений констант выведения для всех камер. Это обусловлено очень высокой скоростью накопления РФЛП в органах и тканях по сравнению со скоростью выведения. В связи с этим точность расчёта констант накопления в камерах ниже, чем констант выведения. Также имеют место вариации значений констант накопления в широком диапазоне при их расчёте разными методами почти во всех камерах модели. Однако эти вариации не приводят к существенным изменениям в рассчитываемых значениях фармакокинетических и дозиметрических характеристик РФЛП в органах и тканях.
3. Анализ рассчитанных фармакокинетических характеристик 177Lu-ЭДTМФ показал его высокую тропность к костным тканям (коленный сустав, бёдра, рёбра, череп, позвоночник) при относительно низких кумулятивных концентрациях во внутренних органах и крови. Полученные большие значения периодов полувыведения из костных тканей по сравнению с внутренними органами (биологические периоды отличаются примерно в 10-20 раз, эффективные - в 5-10 раз), высокое значение кажущегося объёма распределения (примерно в 200 раз больше объёма плазмы крови) указывают на депонирование 177Lu-ЭДTМФ в скелете (максимальная концентрация достигает 55% от введённой дозы). В то же время полученный высокий клиренс крови и небольшие значения периодов полувыведения из внутренних органов и крови в целом обусловливают низкие лучевые нагрузки на них. Критическим органом для 177Lu-ЭДTМФ являются почки, так как этот препарат выводится в основном с помощью почечного клиренса (максимальная концентрация в почках примерно в 5-15 раз больше, чем в других внутренних органах). Кроме того, сравнительные исследования со свободным лютецием в форме 177LuCl3 выявили высокую устойчивость соединения 177Lu-ЭДTМФ in vivo до его полной элиминации из организма.
4. Анализ рассчитанных дозиметрических характеристик 177Lu-ЭДTМФ показал, что наибольшие значения поглощённых доз формируются в скелете (коленный сустав, бёдра, рёбра, череп, позвоночник) и преимущественном органе выведения - почках. В остальных внутренних органах и крови поглощённые дозы от 177Lu-ЭДTМФ на 1-3 порядка меньше. Tаким образом, 177Lu-ЭДTМФ можно рассматривать как перспективный остеотропный РФЛП для терапии костных метастазов.
Литература
1. Murray I., Du Y. Systemic radiotherapy of bone metastases with radionuclides //Clin. Oncol. 2021. V. 33, N 2. P. 98-105.
2. Dash A., Pillai M.R., Knapp F.F. Jr. Production of 177Lu for targeted radionuclide therapy: available options //Nucl. Med. Mol. Imaging. 2015. V. 49, N 2. P. 85-107.
3. Кузнецов Р.А., Бобровская К.С., Светухин В.В., Фомин А.Н., Жуков А.В. Производство лютеция-177: технологические аспекты //Радиохимия. 2019. Т. 61, № 4. С. 273-285.
4. Zakaly M.H., Mostafa Y.A., Zhukovsky M. Labeling of ethylenediamine tetramethylene phosphonate with 153Sm and 177Lu, comparison study //Asia Pac. J. Oncol. 2020. V. 1. P. 38-44.
5. Тищенко В.К., Петриев В.М., Матвеев А.В., Федорова А.В., Кузенкова К.А. Биораспределение ^^-ЭДТМФ - потенциального препарата для радионуклидной терапии костных метастазов //Химико-фармацевтический журнал. 2022. Т. 56, № 7. С. 3-8.
6. Gleisner K.S., Chouin N., Gabina P.M., Cicone F., Gnesin S., Stokke C., Konijnenberg M., Cremonesi M., Verburg F.A., Bernhardt P., Eberlein U., Gear J. EANM dosimetry committee recommendations for dosimetry of 177Lu-labelled somatostatin-receptor- and PSMA-targeting ligands //Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2022. V. 49, N 6. P. 1778-1809.
7. Сергиенко В.И., Джеллифф Р., Бондарева И.Б. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение. М.: Изд-во РАМН, 2003. 208 с.
8. Галанин М.П., Ходжаева С.Р. Разработка и тестирование методов решения жестких обыкновенных дифференциальных уравнений //Математическое моделирование и численные методы. 2014. № 4. С. 95-119.
9. Матвеев А.В., Петриев В.М., Тищенко В.К. Камерное моделирование кинетики 188Re-пентафосфоно-вой кислоты в организме крыс с костной мозолью //Химико-фармацевтический журнал. 2021. Т. 55, № 10. С. 3-9.
10. Ватульян А.О. Математические модели и обратные задачи //Соросовский образовательный журнал. 1998. № 11. С. 143-148.
11. Gosewisch A., Delker A., Tattenberg S, Ilhan H., Todica A., Brosch J., Vomacka L., Brunegraf A., Gildehaus F.J., Ziegler S., Bartenstein P., Boning G. Patient-specific image-based bone marrow dosimetry in Lu-177-[DOTA0,Tyr3]-Octreotate and Lu-177-DKFZ-PSMA-617 therapy: investigation of a new hybrid image approach //EJNMMI Res. 2018. V. 8. P. 1-16.
12. Kumar C., Sharma R., Vats K., Mallia M.B., Das T., Sarma H.D., Dash A. Comparison of the efficacy of 177Lu-EDTMP, 177Lu-DOTMP and 188Re-HEDP towards bone osteosarcoma: an in vitro study //J. Radioanal. Nucl. Chem. 2019. V. 319, N 5. P. 51-59.
Calculation of pharmacokinetic and dosimetric characteristics of 177Lu-EDTMP -a potential drug for radionuclide therapy of bone metastases
Matveev A.V.1, | Petriev V.MT| 23, Tishchenko V.K.2, Minaeva N.G.2
1 Dostoevsky Omsk State University, Omsk;
2 A. Tsyb MRRC, Obninsk;
3 National Research Nuclear University MEPhI, Moscow
Phosphonic acids labeled with beta-emitting radionuclides are promising radiopharmaceutical drugs for palliative therapy of bone metastases. Currently, the possibility of using a new osteotropic compound N,N,N',N'-ethylenediaminetetrakis (methylene phosphonic acid) with lutetium-177 (177Lu-EDTMP) is being studied. The aim of the work is to develop a compartment mathematical model of the kinetics of 177Lu labeled osteotropic radiopharmaceutical drugs in the body of laboratory animals and calculate their pharmacokinetic and dosimetric characteristics based on it. To assess the stability of 177Lu-EDTMP in vivo, the characteristics of the distribution of free lutetium in the form of 177LuCl3 were also studied. To identify the model parameters and calculate the characteristics of radiopharmaceutical drugs, quantitative data on the bio-distribution of 177Lu-EDTMP and 177LuCl3 in the body of intact Wistar rats were used. A compartment model of kinetics has been developed and two approaches to the identification of its transport constants have been proposed - through the residual functional and using approximation by monoexponential functions. According to pharmacokinetic modeling, it was found that 177Lu-EDTMP is deposited in bone tissues (up to 55% of the administered dose). The calculated value of the apparent volume of distribution of 177Lu-EDTMP is approximately 200 times greater than the volume of blood plasma, the values of biological half-lives from bone tissues are 10-20 times higher than from internal organs. The excretion of 177Lu-EDTMP from the body occurs mainly through renal clearance. Comparative modeling with 177LuCl3 revealed high resistance of 177Lu-EDTMP in vivo. The highest values of absorbed doses are formed in the skeleton and kidneys with minimal radiation load on other internal organs and blood. The results obtained indicate the prospects for further studies of 177Lu-EDTMP and the possibility of its clinical application for the treatment of skeletal metastases.
Key words: pharmacokinetics, dosimetry, lutetium-177, radiopharmaceutical, EDTMP, modeling, nuclear medicine, radionuclide therapy, absorbed doses, bone metastases.
References
1. Murray I., Du Y. Systemic radiotherapy of bone metastases with radionuclides. Clin. Oncol., 2021, vol. 33, pp. 98-105.
2. Dash A., Pillai M.R., Knapp F.F. Jr. Production of 177Lu for targeted radionuclide therapy: available options. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2015, vol. 49, no. 2, pp. 85-107.
3. Kuznetsov R.A., Bobrovskaya K.S., Svetukhin V.V., Fomin A.N., Zhukov A.V. Production of lutetium-177: process aspects. Radiokhimiya - Radiochemistry, 2019, vol. 61, pp. 381-395. (In Russian).
4. Zakaly M.H., Mostafa Y.A., Zhukovsky M. Labeling of ethylenediamine tetramethylene phosphonate with 153Sm and 177Lu, comparison study. Asia Pac. J. Oncol., 2020, vol. 1, pp. 38-44.
5. Tishchenko V.K., Petriev V.M., Matveev A.V., Fedorova A.V., Kuzenkova K.A. Biodistribution of 177Lu-EDTMP - a potential agent for radionuclide therapy of bone metastases. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal - Pharmaceutical Chemistry Journal, 2022, vol. 56, no. 7, pp. 3-8. (In Russian).
6. Gleisner K.S., Chouin N., Gabina P.M., Cicone F., Gnesin S., Stokke C., Konijnenberg M., Cremonesi M., Verburg F.A., Bernhardt P., Eberlein U., Gear J. EANM dosimetry committee recommendations for dosimetry of 177Lu-labelled somatostatin-receptor- and PSMA-targeting ligands. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2022, vol. 49, no. 6, pp. 1778-1809.
Matveev A.V.* - Associate Prof., C. Sc., Phys.-Math. Dostoevsky OmSU. Petriev V.M. - Head of Lab., D. Sc., Biol., Prof. of MEPhI; Tishchenko V.K. - Lead. Researcher, D. Sc., Biol.; Minaeva N.G. - Sen. Researcher, C. Sc., Biol. A. Tsyb MRRC.
*Contacts: 55A Mira av., Omsk, Russia, 644077. Tel.: +79043251774; e-mail: [email protected].
7. Sergienko V.I., Jelliff R., Bondareva I.B. Applied pharmacokinetics: fundamentals and clinical applications. Moscow, RAMS Publ., 2003. 208 p. (In Russian).
8. Galanin M.P., Khodzhaeva S.R. Development and testing for methods of solving stiff ordinary differential equations. Matematicheskoe modelirovanie i chislennye metody - Mathematical Modeling and Numerical Methods, 2014, no. 4, pp. 95-119. (In Russian).
9. Matveev A.V., Petriev V.M., Tishchenko V.K. Compartmental modeling of the kinetics of 188Re-labeled pen-taphosphonic acid in rats with bone callus. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal - Pharmaceutical Chemistry Journal, 2021, vol. 55, no. 10, pp. 3-9. (In Russian).
10. Vatul'yan A.O. Mathematical models and inverse problems. Sorosovskiy obrazovatel'nyi zhurnal - Soros Educational Journal, 1998, no. 11, pp. 143-148. (In Russian).
11. Gosewisch A., Delker A., Tattenberg S, Ilhan H., Todica A., Brosch J., Vomacka L., Brunegraf A., Gildehaus F.J., Ziegler S., Bartenstein P., Böning G. Patient-specific image-based bone marrow dosimetry in Lu-177-[DOTA0,Tyr3]-Octreotate and Lu-177-DKFZ-PSMA-617 therapy: investigation of a new hybrid image approach. EJNMMI Res., 2018, vol. 8, pp. 1-16.
12. Kumar C., Sharma R., Vats K., Mallia M.B., Das T., Sarma H.D., Dash A. Comparison of the efficacy of 177Lu-EDTMP, 177Lu-DOTMP and 188Re-HEDP towards bone osteosarcoma: an in vitro study. J. Radioanal. Nucl. Chem., 2019, vol. 319, no. 5, pp. 51-59.
