CC BY
8
DOI: 10.21870/0131-3878-2023-32-3-134-142 УДК 612.014.482:591.11
Динамика формирования поглощённых доз в крови лабораторных животных от альфа-излучающих радионуклидов с последовательными
распадами
Матвеев А.В.1, | Петриев В.М. | 2
1 Омский государственный медицинский университет Минздрава России, Омск;
2 МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Обнинск
С начала XXI века начались активные исследования по разработке принципиально новых радиофармацевтических лекарственных препаратов на основе альфа-излучающих материнских радионуклидов для радионуклидной терапии микроопухолей и метастазов. Основная трудность в оценке поглощённых доз внутреннего облучения таких препаратов заключается в учёте лучевых нагрузок от всех дочерних радионуклидов последовательного распада с альфа-и бета-превращениями. Цель работы - разработка методики расчёта накопленных к определённому моменту времени и полных поглощённых доз в крови лабораторных животных от альфа-излучающих радионуклидов с последовательными распадами в рамках метода камерного моделирования. Для апробации разработанной методики и расчёта дозиметрических характеристик были выбраны свободный изотоп вводимый в кровь в составе его хлорида 225AcClз, и меченный им остеотропный препарат 225Ac-КОЭДФ (монокалиевая соль гидрокси-этилидендифосфоновой кислоты). Для идентификации необходимых параметров были использованы количественные данные о биораспределении ^ЗД^КОЭДФ и ^ЗД^Ь в организме интактных мышей. Расчёты дозиметрических характеристик двух меченных 225Ac препаратов в крови интактных мышей показали, что значения накопленных поглощённых доз монотонно возрастают от момента введения препарата, достигая своих предельных значений, равных полным поглощённым дозам примерно к 300 часам. Основной вклад в значения суммарных поглощённых доз дают альфа-излучающие материнский и дочерние радионуклиды. Вклад дочерних бета-излучающих радионуклидов существенно меньше, поэтому при предварительных оценках значений суммарных поглощённых доз их можно не учитывать. При использовании ^ЗД^КОЭДФ все лучевые нагрузки на кровь примерно в 2,5 раза меньше по сравнению с ^ЗД^Ь, что объясняется более высоким значением клиренса крови для ^ЗД^КОЭДФ. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности дальнейших исследований ^ЗД^КОЭДФ и возможности его клинического применения для терапии скелетных метастазов.
Ключевые слова: дозиметрия, актиний-225, радиофармпрепарат, радионуклид, камерное моделирование, ядерная медицина, поглощённые дозы, радиоактивность.
Введение
Разработка радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП) на основе альфа-излучающих радионуклидов для терапии опухолей различной локализации является одним из наиболее перспективных направлений в современной радиофармацевтике [1]. Применение таких РФЛП позволяет достигать хороших результатов за счёт внутриклеточного облучения злокачественной опухоли. Кроме того, короткий пробег самих альфа-частиц обеспечивает низкую поглощённую дозу на здоровые органы и ткани.
В отечественной ядерной медицине альфа-излучающие радионуклиды и меченные ими РФЛП являются приоритетными для лечения метастазов скелета [2]. Например, изотоп 22:^ уже используются в клинике [3], другие (224Ra, ^^е, ^^ 227Г^ - являются перспективными для будущего применения. Они являются наиболее подходящими для паллиативной терапии костных метастазов по ядерно-физическим характеристикам [4]. Из альфа-излучающих радионуклидов
Матвеев А.В.* - доцент, к.ф.-м.н. ОмГМУ Минздрава России. Петриев В.М. - зав. лаб., д.б.н. МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.
•Контакты: 644099, Омск, ул. Ленина, 12. Тел.: +79043251774; e-mail: [email protected].
213Bi обладает существенным преимуществом, так как он является генераторным (^Ac/^Bi) [4]. Остеотропный препарат «Радия хлорид, 223Ra» зарегистрирован для лечения пациентов с ка-страционно-резистентным раком предстательной железы со множественными метастазами в кости без висцеральных метастазов [5].
Радионуклиды 224Ra и 223Ra исследованы для терапии костных опухолей у лабораторных животных и человека [6]. 224Ra использован для лечения анкилозирующего спондилита, связанного с высоким риском вторичного рака [7]. 227Th-EDTMP предложен в качестве препарата для лечения костных метастазов [8]. Применение альфа-иммунотерапии с использованием специфичных моноклональных антител и 213Bi позволяет убивать клетки микрометастазов и циркулирующих опухолевых клеток с минимальным повреждением здоровых клеток [9]. Исследована возможность применения меченных 225Ac и 213Bi препаратов при лечении опухолей простаты и некоторых других опухолей [10, 11].
В настоящее время для создания остеотропных РФЛП всё чаще применяют фосфонаты -энзиморезистентные аналоги природного пирофосфата, обладающие высоким сродством к гид-роксиапатиту костной ткани [12]. В работе [13] получены экспериментальные данные фармако-кинетики монокалиевой соли гидроксиэтилидендифосфоновой кислоты, меченной 225Ac (225Ac-КОЭДФ), в организме интактных мышей. Для оценки стабильности ^Ac-КОЭДФ in vivo там же исследовано распределение свободного актиния в виде 225AcCb. На основе экспериментальных результатов с помощью статистических методов было показано, что ^Ac-КОЭДФ накапливался преимущественно в костных тканях и, в отличие от свободного 225Ac, быстро элиминировался из организма. При этом накопление ^Ac-КОЭДФ в большинстве мягких органов и тканей было статистически достоверно ниже (p<0,05), чем несвязанного 225Ac. Большой научный интерес представляет также и оценка дозиметрических характеристик данного препарата.
Первые результаты основанных на упомянутых выше экспериментальных данных оценок полных доз внутреннего облучения некоторых органов и тканей лабораторных мышей при использовании ^Ac-КОЭДФ и ^^-КОЭДФ получены в работе [14]. Там же методом Монте-Карло с помощью программы MCNP-4C [15] рассчитаны вклады в полные дозы облучения всех дочерних радионуклидов 225Ac и сделаны выводы относительно вкладов альфа- и бета-частиц, гамма-квантов и ядер отдачи в полные поглощённые дозы. Однако, оценки накопленных к определённому моменту поглощённых доз от альфа-излучающих радионуклидов с последовательными распадами и их динамика в данной работе отсутствуют. Кроме того, в России в настоящее время ведутся исследования также других перспективных РФЛП на основе 225Ac [16].
Как правило, вышеупомянутые альфа-излучающие радионуклиды порождают несколько последовательных распадов до образования стабильного изотопа. Ядерно-физические характеристики 225Ac и всех его дочерних радионуклидов приведены в работе [14]. Внутри организма передача энергии биологическим тканям обеспечивается взаимодействием с ними не только альфа-частиц, но и ядер отдачи, электронов и гамма-квантов. При этом доза облучения за счёт альфа-частиц существенно превышает дозу за счёт всех остальных. Заметный вклад во внутреннее облучение также могут давать электроны и ядра отдачи [14]. Наряду с альфа-частицами их пробеги в биологической ткани не превышают нескольких мм, т.е. выделение энергии происходит лишь в ближайшей окрестности меченной радионуклидом молекулы.
Немаловажную роль в расчёте фармакокинетических и дозиметрических характеристик РФЛП играет метод фармакокинетического моделирования [17]. Камерное моделирование кинетики РФЛП в организме экспериментальных животных позволяет количественно описать течение процесса in vivo, математически рассчитать скорости перехода РФЛП между органами и тканями (камерами модели), а также зависимые от них фармакокинетические и дозиметрические характеристики [17]. Кроме того, метод камерных моделей и построения экспоненциальных функций камерного накопления-выведения даёт естественную возможность строить индивидуальные модели кинетики РФЛП в критических органах и патологических очагах и, тем самым, обеспечить более адекватную оценку уровней их внутреннего радиационного облучения, чем применение стандартных методик из рекомендаций Международной комиссии по радиологической защите (см. [18] и ссылки в ней).
Таким образом, цель данной работы заключалась в разработке методики расчёта накопленных к определённому моменту времени и полных поглощённых доз в крови (а в дальнейшем, в других органах и тканях) лабораторных животных от альфа-излучающих радионуклидов с последовательными распадами в рамках метода камерного моделирования.
Материалы и методы
Объектами исследования являлись свободный изотоп 225Ac, вводимый в кровь в составе его хлорида 225AcCl3, и меченный им препарат ^Ac-КОЭДФ. Растворы данных соединений получали непосредственно перед проведением биологических испытаний [13]. Эксперименты по исследованию фармакокинетических характеристик проводились на беспородных лабораторных мышах со средней массой тела 30 г. Введение РФЛП осуществлялось внутривенно (в хвостовую вену) по 185 кБк (5 мкКи) каждой мыши. Через определённые интервалы времени (5 мин, 1, 3 ч, 1, 2, 3, 5, 7, 10 сут) по четыре животных в каждый срок забивали под наркозом декапитацией, выделяли пробы органов и тканей, помещали в пластиковые пробирки, взвешивали на электронных весах «Sartorrns» (Германия) и проводили радиометрию с помощью автоматического гамма-счётчика «Wizard» версии 2480 фирмы «PerkinElmer/Wallac» (Финляндия). По данным радиометрии на каждый срок наблюдения для каждого РФЛП рассчитывали удельную активность на 1 г органа (ткани) в процентах от введённого количества. Результаты радиометрии приведены в работе [13].
Методика расчёта активностей радионуклидов
Альфа-излучающий материнский нуклид, используемый в составе терапевтических РФЛП, в результате последовательных распадов может порождать до десяти дочерних радионуклидов. Например, радионуклид 225Ac образует следующую цепочку последовательных распадов:
225Ac ^ 221Fr + а ^ 217At + а ^ 213Bi + а ^ 213Po + р- ^ 209Pb + а ^ 209Bi + р-. (1)
При этом в формуле (1) показаны только преобладающие типы распадов (с вероятностью, близкой к 100%). Характеристики всех радионуклидов приведены в работе [14].
Активности радионуклидов в каждый момент времени A(t) прямо пропорциональны количествам их ядер Ni(t), которые ещё не распались к этому моменту:
A(t) = XiNi(t), (2)
где i - порядковый номер радионуклида в (1), а коэффициент & является его постоянной распада.
В соответствии с законом радиоактивного распада изменение количества ядер радионуклидов со временем во всей цепи последовательных превращений находится из решения системы дифференциальных уравнений:
™M=-ÄlNl(t), N1(0) = N0,
ai (3)
= ¿i-iNi-i(t) - ÄiNi(t), Nt(0) = 0,
при i>2. Подставляя найденные из решения (3) зависимости N(t) в (2), получаем выражения для активностей материнского (i=1) и всех дочерних радионуклидов (£2):
С A±(t) = А0ехр(-ıt), 1 = 1,
«« (4)
где Ao - вводимая в кровь начальная активность РФЛП.
Методика расчёта поглощённых доз
Накопленные и полные поглощённые дозы в органах и тканях организма в рамках камерного моделирования можно рассчитать с использованием полученных на основе экспериментальных данных фармакокинетических кривых «Активность-время» [17]. Для радионуклида с последовательным распадом доза внутреннего облучения к моменту времени t от начала введения РФЛП будет определяться как сумма доз от каждого радионуклида (материнского и всех дочерних):
D(t)=?»=1Di(t), (5)
где n - количество последовательных распадов материнского радионуклида до стабильного изотопа.
В свою очередь, накопленная к моменту времени t поглощённая доза от i-го радионуклида определяется через площадь AUCi под кривой «Активность-время» [17]:
Di(t) = ХА0 ^AUCtf), AUCtf) = Jt^Fi(T)dT, (6)
где Ei/m - энергии, выделяемые всеми излучениями, испускаемыми при распаде i-го радионуклида, на единицу массы крови; % - коэффициент пропорциональности; Fi - кривая «Активность-время» для i-го радионуклида.
В рамках камерного моделирования фармакокинетическая кривая «Активность-время» в крови представляется в виде:
F(t) = f(t) ^, f(t) = С0 ехр( - kt), (7)
Ао
где Co - начальная концентрация и k - константа скорости выведения радионуклида из плазмы крови, идентифицируемые на основе экспериментальных данных фармакокинетики конкретного РФЛП.
Полные поглощённые дозы для всех радионуклидов последовательного распада получаются из формул (5), (6) и (7) при t ^ «.
Результаты и обсуждение
Для осуществления расчётов дозиметрических характеристик по формулам (2-7) нами была разработана и написана авторская программа на языке программирования С++. Идентификация параметров Co и k в формуле (7) проводилась с использованием метода наименьших квадратов [17].
2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0
т
{
4 * * __£
__!
0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 Время после введения препарата, ч
а)
250
2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0
0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 Время после введения препарата, ч
б)
250
Рис. 1. Фармакокинетические кривые выведения из крови: а) 225АсС1з и б) 225Ас-КОЭДФ, рассчитанные в рамках метода камерного моделирования на основе экспериментальных
данных (кружочки с погрешностями).
На рис. 1 приведены рассчитанные в результате моделирования фармакокинетические кривые f(t) = С0 ехр( - кг) на основе экспериментальных значений концентраций меченных 225Ас препаратов в крови интактных мышей [13]. Для 225АсС1з были получены значения Со=0,99 %/мл и к=0,009 ч-1, для 225Ас-КОЭДФ - Со=0,65 %/мл и к=0,017 ч-1. Через эти параметры выражается клиренс крови С1 = (к + А)/С0 х 100% [17], который составляет 1,22 и 3,04 мл/ч соответственно. Рассчитанное нами значение клиренса для 225Ас-КОЭДФ получилось примерно в 2,5 раза больше, чем для свободного 225Ас. Таким образом, фармакокинетические расчёты подтверждают вывод авторов экспериментальной работы [13] о том, что 225Ас-КОЭДФ быстро элиминируется из организма. И, как следствие, следует ожидать более низких значений лучевых нагрузок на кровь при использовании 225Ас-КОЭДФ по сравнению с 225АсС1з.
На рис. 2 приведена динамика формирования поглощённых доз в крови интактных мышей для двух исследуемых РФЛП. Значения накопленных поглощённых доз рассчитывались для всех радионуклидов последовательного распада 225Ас (1) с использованием формул (4), (6) и (7). При этом было сделано предположение о схожей фармакокинетике всех радионуклидов цепи распада 225Ас в организме лабораторных животных.
Время после введения препарата, ч вРемя после введения препарата, ч
а) б)
Рис. 2. Накопленные поглощённые дозы в крови от: а) 225АсС1з и б) 225Ас-КОЭДФ, рассчитанные для всех радионуклидов последовательного распада 225Ас.
Как видно из рис. 2 рассчитанные значения накопленных поглощённых доз монотонно возрастают от момента введения РФЛП в кровь, достигая своих предельных значений, равных полным поглощённым дозам примерно к 300 часам. При этом наибольший вклад в значения суммарных поглощённых доз (от всех радионуклидов последовательного распада 225Ac) дают альфа-излучающие радионуклиды: 213Po, 217At, 221Fr, 225Ac. Вклад бета-излучающих радионуклидов (213Bi, 209Pb) существенно меньше, поэтому при предварительных оценках значений суммарных поглощённых доз от конкретного РФЛП их можно не учитывать.
Таблица 1
Значения полных поглощённых доз (мГр/кБк) от всех радионуклидов последовательного распада 225Ac в крови интактных мышей
РФЛП 225Ac 221Fr 217At 213Bi 213Po 209Pb Суммарная
доза
225AcCl3 2,774 3,015 3,379 0,204 3,972 0,090 13,434
^е-КОЭДФ 1,089 1,182 1,325 0,079 1,544 0,034 5,253
В табл. 1 приведены рассчитанные значения полных поглощённых доз (при t ^ « от момента введения препарата) в крови интактных мышей для двух исследуемых РФЛП. Из табл. 1 и рис. 2 можно видеть, что все значения поглощённых доз при использовании ^Ac-КОЭДФ примерно в 2,5 раза меньше по сравнению с 225AcCl3. Это объясняется более высоким значением клиренса крови для ^Ac-КОЭДФ, о чём уже говорилось ранее. Наибольший вклад в суммарную поглощённую дозу даёт 213Po (средняя энергия альфа-частиц составляет 8,38 Мэв [14]), наименьший - 209Pb (средняя энергия бета-частиц составляет 0,198 Мэв [14]).
Заключение
В рамках метода камерного моделирования разработана методика расчёта накопленных к определённому моменту времени и полных поглощённых доз в крови лабораторных животных от альфа-излучающих радионуклидов с последовательными распадами. Расчёты данных поглощённых доз в крови интактных мышей для двух препаратов, меченных 225Ac, показали следующее:
1. Значения накопленных поглощённых доз монотонно возрастают от момента введения РФЛП в кровь, достигая своих предельных значений, равных полным поглощённым дозам примерно к 300 часам.
2. Основной вклад в значения суммарных поглощённых доз (от всех радионуклидов последовательного распада 225Ac) дают альфа-излучающие радионуклиды. Вклад дочерних бета-из-лучающих радионуклидов существенно меньше, поэтому при предварительных оценках значений суммарных поглощённых доз от конкретного РФЛП их можно не учитывать.
3. При использовании ^Ac-КОЭДФ все лучевые нагрузки на кровь примерно в 2,5 раза меньше по сравнению с 225AcCl3, что объясняется более высоким значением клиренса крови для ^Ac-КОЭДФ.
В дальнейшем планируется адаптировать разработанную в данной статье методику к расчёту накопленных и полных поглощённых доз от альфа-излучающих радионуклидов с последовательными распадами в других органах и тканях лабораторных животных.
Литература
1. Pallares R.M., Abergel R.J. Development of radiopharmaceuticals for targeted alpha therapy: where do we stand? //Front. Med. (Lausanne). 2022. V. 9. P. 1020188. DOI: 10.3389/fmed.2022.1020188.
2. Бычкова Н.М., Хмелевский Е.В. Современные подходы к лучевой терапии метастатических поражений скелета //Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019. Т. 8, № 4. С. 295-302.
3. Кочетова Т.Ю. Опыт применения радия-223 в МРНЦ им. А.Ф. Цыба //Национальная онкологическая программа 2030. 2019. № 1. С. 56-59.
4. Radchenko V., Morgenstern A., Jalilian A.R., Ramogida C.F., Cutler C., Duchemin C., Hoehr C., Haddad F., Bruchertseifer F., Gausemel H., Yang H., Osso J.A., Washiyama K., Czerwinski K., Leufgen K., Pruszynski M., Valzdorf O., Causey P., Schaffer P., Perron R., Maxim S., Wilbur D.S., Stora T., Li Y. Production and supply of a-particle-emitting radionuclides for targeted a-therapy //J. Nucl. Med. 2021. V. 62, N 11. P. 1495-1503.
5. Кочетова Т. Ю., Крылов В. В., Петросян К.М., Карякин О.Б., Бирюков В.А., Алексеев Б.Я., Матвеев В.Б., Иванов С.А., Каприн А.Д. Радия хлорид [223Ra] в лечении больных раком предстательной железы с метастазами в кости. Рекомендации по клиническому применению //Онкоурология. 2020. Т. 16, № 1. С. 114-123.
6. Henriksen G., Fisher D.R., Roeske J.C., Bruland O.S., Larsen R.H. Targeting of osseous sites with alpha-emitting 223Ra: comparison with the beta-emitter 89Sr in mice //J. Nucl. Med. 2003. V. 44, N 2. P. 252-259.
7. Wick R.R., Nekolla E.A., Gossner W., Kellerer A.M. Late effects in ankylosing spondylitis patients treated with 224Ra //Radiat. Res. 1999. V. 152, N 6. P. 8-11.
8. Washiyama K., Amano R., Sasaki J., Kinuya S., Tonami N., Shiokawa Y., Mitsugashira T. 227Th-EDTMP: a potential therapeutic agent for bone metastasis //Nucl. Med. Biol. 2004. V. 31, N 7. P. 901-908.
9. Allen B.J. Can alpha-immunotherapy succeed where other systemic modalities have failed? //Nucl. Med. Commun. 1999. V. 20, N 3. P. 205-207.
10. Miederer M., Henriksen G., Alke A., Mossbrugger I., Quintanilla-Martinez L., Senekowitsch-Schmidtke R., Essler M. Preclinical evaluation of the alpha-particle generator nuclide 225Ac for somatostatin receptor radiotherapy of neuroendocrine tumors //Clin. Cancer Res. 2008. V. 14, N 11. P. 3555-3561.
11. Wild D., Frischknecht M., Zhang H., Morgenstern A., Bruchertseifer F., Boisclair J., Provencher-Bolliger A., Reubi J.C., Maecke H.R. Alpha-versus beta-particle radiopeptide therapy in a human prostate cancer model (213Bi-DOTA-PESIN and 213Bi-AMBA versus 177Lu-DOTA-PESIN) //Cancer Res. 2011. V. 71, N 3. P. 1009-1018.
12. Zakaly M.H., Mostafa Y.A., Zhukovsky M. Labeling of ethylenediamine tetramethylene phosphonate with 153Sm and 177Lu, comparison study //Asia-Pac. J. Oncol. 2020. V. 1. P. 38-44.
13. Петриев В.М., Подгородниченко В.К., Сморызанова О.А., Скворцов В.Г. Изучение фармакокине-тики бифосфоната, меченного актинием-225, в организме интактных мышей //Химико-фармацевтический журнал. 2013. Т. 47, № 8. С. 13-18.
14. Орлов М.Ю., Петриев В.М., Скворцов В.Г., Степаненко В.Ф., Брюханова А.А. Поглощённые дозы внутреннего облучения лабораторных мышей с костной патологией при использовании радиофармпрепаратов ^^-КОЭДФ и ^ьКОЭДФ //Медицинская физика. 2012. № 2. С. 43-48.
15. MCNP: A General Monte Carlo N-Particle Transport Code (Version 4C). LA-13709-M. Ed.: J.F. Briesmeister. Los Alamos, 2000.
16. Майстренко Д.Н., Станжевский А.А., Важенина Д.А., Одинцова М.В., Попов С.А., Номоконова В.Б., Чипига Л.А., Сапрыкин К.А., Громов А.В., Васильев С.К. Радиолигандная терапия препаратами на основе радионуклида 225Ас: опыт Российского научного центра радиологии и хирургических технологий имени академика А.М. Гранова //Лучевая диагностика и терапия. 2022. Т. 13, № 4. С. 86-94.
17. Матвеев А.В., Петриев В.М., Тищенко В.К. Исследование зависимости фармакокинетических и дозиметрических характеристик, меченных 188Re фосфоновых кислот от их структуры в организме крыс на основе камерного моделирования //Радиация и риск. 2023. Т. 32, № 1. С. 168-182.
18. Петрова А.Е., Чипига Л.А., Водоватов А.В., Станжевский А.А., Майстренко Д.Н., Лумпов А.А., Синюхин А.Б., Бойков И.В., Рамешвили Т.Е. Оценка поглощённых доз в органах пациентов от высвобожденного радионуклида-метки при проведении радионуклидной терапии с 225Ас //Радиационная гигиена. 2022. Т. 15, № 1. С. 120-131.
Dynamics of formation of absorbed doses in the blood of laboratory animals from alpha-emitting radionuclides with successive decays
Matveev A.V.1, | Petriev v.mTI 2
1 Omsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Omsk;
2 A. Tsyb MRRC, Obninsk
Since the beginning of the XXI century, active research has begun on the development of fundamentally new radiopharmaceutical drugs based on alpha-emitting maternal radionuclides for radionuclide therapy of micro-tumors and metastases. The main difficulty in assessing the absorbed doses of internal irradiation of such drugs is to take into account the radiation loads from all daughter radionuclides of sequential decay with alpha and beta transformations. The aim of the work is to develop a methodology for calculating the accumulated and total absorbed doses in the blood of laboratory animals from alpha-emitting radionuclides with successive decays within the framework of the compartment modeling method. To test the developed methodology and calculate the dosimetric characteristics, the free isotope 225Ac, injected into the blood as part of its chloride 225AcCl3, and the osteotropic preparation 225Ac-KHEDP (monokalium salt of hydroxyethylidendiphosphonic acid) labeled with it were selected. Quantitative data on the bio-distribution of 225Ac-KHEDP and 225AcCl3 in the body of intact mice were used to identify the necessary parameters. Calculations of the dosimetric characteristics of two 225Ac-labeled drugs in the blood of intact mice showed that the values of accumulated absorbed doses monotonically increase from the moment of drug administration, reaching their limit values equal to the total absorbed doses by about 300 hours. Alpha-emitting parent and daughter radionuclides make the main contribution to the values of total absorbed doses. The contribution of daughter beta-emitting radionuclides is significantly less, therefore, they can be ignored when preliminary estimates of the total absorbed doses are made. When using 225Ac-KHEDP, all radiation loads on the blood are approximately 2.5 times less compared to 225AcCl3, which is explained by the higher blood clearance value for 225Ac-KHEDP. The results obtained indicate the prospects for further studies of 225Ac-KHEDP and the possibility of its clinical application for the treatment of skeletal metastases.
Key words: dosimetry, actinium-225, radiopharmaceutical, radionuclide, compartment modeling, nuclear medicine, absorbed doses, radioactivity.
References
1. Pallares R.M., Abergel R.J. Development of radiopharmaceuticals for targeted alpha therapy: where do we stand? Front. Med. (Lausanne), 2022, vol. 9, pp. 1020188. DOI: 10.3389/fmed.2022.1020188.
2. Bychkova N.M., Khmelevsky E.V. Current approaches to radiotherapy for skeletal metastastic lesions. Onkologiya. Zhurnal imeni P.A. Gertsena - P.A. Herzen Journal of Oncology, 2019, vol. 8, no. 4, pp. 295-302. (In Russian).
3. Kochetova T.Yu. The experience of using radium-223 in the A.F. Tsyb MRRC. Nacional'naya onko-logicheskaya programma 2030 - National Oncological Program 2030, 2019, no. 1, pp. 56-59. (In Russian).
Matveev A.V.* - Associate Prof., C. Sc., Phys.-Math. OmSMU. Petriev V.M. - Head of Lab., D. Sc., Biol. A. Tsyb MRRC.
*Contacts: 12 Lenin str., Omsk, Russia, 644099. Tel.: +79043251774; e-mail: [email protected].
4. Radchenko V., Morgenstern A., Jalilian A.R., Ramogida C.F., Cutler C., Duchemin C., Hoehr C., Haddad F., Bruchertseifer F., Gausemel H., Yang H., Osso J.A., Washiyama K., Czerwinski K., Leufgen K., Pruszynski M., Valzdorf O., Causey P., Schaffer P., Perron R., Maxim S., Wilbur D.S., Stora T., Li Y.
Production and supply of a-particle-emitting radionuclides for targeted a-therapy. J. Nucl. Med, 2021, vol. 62, no. 11, pp. 1495-1503.
5. Kochetova T.Yu., Krylov V.V., Petrosyan K.M., Karyakin O.B., Biryukov V.A., Alekseev B.Ya., Matveev V.B., Ivanov S.A., Kaprin A.D. Radium chloride [223Ra] for patients with prostate cancer and skeletal metastases. Clinical recommendations. Onkourologiya - Cancer Urology, 2020, vol. 16, no. 1, pp. 114-123. (In Russian).
6. Henriksen G., Fisher D.R., Roeske J.C., Bruland O.S., Larsen R.H. Targeting of osseous sites with alpha-emitting 223Ra: comparison with the beta-emitter 89Sr in mice. J. Nucl. Med., 2003, vol. 44, no. 2, pp. 252-259.
7. Wick R.R., Nekolla E.A., Gossner W., Kellerer A.M. Late effects in ankylosing spondylitis patients treated with 224Ra. Radiat. Res., 1999, vol. 152, no. 6, pp. 8-11.
8. Washiyama K., Amano R., Sasaki J., Kinuya S., Tonami N., Shiokawa Y., Mitsugashira T. 227Th-EDTMP: a potential therapeutic agent for bone metastasis. Nucl. Med. Biol., 2004, vol. 31, no. 7, pp. 901-908.
9. Allen B.J. Can alpha-immunotherapy succeed where other systemic modalities have failed? Nucl. Med. Commun., 1999, vol. 20, no. 3, pp. 205-207.
10. Miederer M., Henriksen G., Alke A., Mossbrugger I., Quintanilla-Martinez L., Senekowitsch-Schmidtke R., Essler M. Preclinical evaluation of the alpha-particle generator nuclide 225Ac for somatostatin receptor radiotherapy of neuroendocrine tumors. Clin. Cancer Res., 2008, vol. 14, no. 11, pp. 3555-3561.
11. Wild D., Frischknecht M., Zhang H., Morgenstern A., Bruchertseifer F., Boisclair J., Provencher-Bolliger A., Reubi J.C., Maecke H.R. Alpha-versus beta-particle radiopeptide therapy in a human prostate cancer model (213Bi-DOTA-PESIN and 213Bi-AMBA versus 177Lu-DOTA-PESIN). Cancer Res., 2011, vol. 71, no. 3, pp. 1009-1018.
12. Zakaly M.H., Mostafa Y.A., Zhukovsky M. Labeling of ethylenediamine tetramethylene phosphonate with 153Sm and 177Lu, comparison study. Asia-Pac. J. Oncol., 2020, vol. 1, pp. 38-44.
13. Petriev V.M., Podgorodnichenko V.K., Smoryzanova O.A., Skvortsov V.G. Studies of the pharmacokinetics of actinium-255-labeled bisphosphonate in intact mice. Pharm. Chem. J., 2013, vol. 47, no. 8, pp. 409-414.
14. Orlov M.Yu., Petriev V.M., Skvortsov V.G., Stepanenko V.F. Absorbed doses in the laboratory animal organisms with bone pathology after injection of radiopharmaceuticals 225Ac-KOEDF and 213Bi-KOEDF. Meditsinskaya fizika - Medical Physics, 2012, no. 2, pp. 43-48. (In Russian).
15. MCNP: A General Monte Carlo N-Particle Transport Code (Version 4C). LA-13709-M. Ed.: J.F. Briesmeister. Los Alamos, 2000.
16. Maystrenko D.N., Stanzhevskii A.A., Vazhenina D.A., Odintsova M.V., Popov S.A., Savchenko O.N., Nomokonova V.B., Chipiga L.A., Saprykin K.A., Gromov A.V., Vasiliev S.K. Radioligand therapy with drugs based on radionuclide 225Ac: experience of A.M. Granov Russian scientific center of radiology and surgical technologies. Luchevaya diagnostika i terapiya - Diagnostic Radiology and Radiotherapy, 2022, vol. 13, no. 4, pp. 86-94. (In Russian).
17. Matveev A.V., Petriev V.M., Tishchenko V.K. Study of the dependence of the pharmacokinetic and dosimetric characteristics of Re-188-labeled phosphonic acids on their structure in the rat body based on compart-mental modeling. Radiatsiya i risk - Radiation and Risk, 2023, vol. 32, no. 1, pp. 168-182. (In Russian).
18. Petrova A.E., Chipiga L.A., Vodovatov A.V., Stanzhevsky A.A., Maystrenko D.N., Lumpov A.A., Sinyukhin A.B., Boykov I.V., Rameshvili T.E. Estimation of absorbed doses in patients' organs from the released radionuclide-label during radionuclide therapy with 225Ac. Radiatsionnaya Gygiena - Radiation Hygiene, 2022, vol. 15, no. 1, pp. 120-131. (In Russian).
