CC BY
61
УДК 546.432+546.797
О ПЕРСПЕКТИВАХ ПОЛУЧЕНИЯ АЛЬФА-ИЗЛУЧАЮЩИХ НУКЛИДОВ НА ЦИКЛОТРОННОМ КОМПЛЕКСЕ ТОМСКОГО ПОЛИТЕХНИЧЕСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
В.М. Головков
Томский политехнический университет E-mail: golovkov@tpu.ru
Представлен обзор методов и возможности получения альфа-излучающих радионуклидов At, Ac/ Bi, предназначенных для альфа-иммунной терапии злокачественных новообразований на циклотронном
комплексе Томского политехнического университета. Проанализирована возможность и сделаны оценки объемов производства альфа-излучающих нуклидов на действующем циклотроне типа Р7М, а также на планируемом к сооружению в ТПУ циклотроне на энергию протонов 30 МэВ.
Ключевые слова:
211 225 213
Циклотрон, радионуклид, At, Ac/ Bi.
Key words:
Cyclotron, radionuclide, 211At, 225Ac/ 213Bi.
Введение
В последние десять лет лечение злокачественных новообразований (ЗНО) путем внутреннего облучения опухоли с помощью терапевтических бета-радиоактивных нуклидов, химически связанных с биоорганическими молекулами или клетками иммунной системы, переживает быстрый рост. В то же время лечение микрометастазов, опухолей головного мозга или одиночных злокачественных клеток, например, при лейкемии, невозможно выполнить с помощью бета-радионуклидов. Для таких видов ЗНО наилучшим выбором будет использование альфа-излучающих радионуклидов.
Альфа-излучение, возникающее при радиоактивном распаде ядер, по сравнению другими видами спонтанного излучения нуклидов обладает наименьшим пробегом и наибольшей линейной передачей энергии (ЛПЭ) веществу. Эти особенности привлекают внимание к альфа-излучающим радионуклидам как к перспективному средству для подавления роста клеток ЗНО. Их преимущество по сравнению с бета-активными нуклидами в этом отношении становится очевидным, если учесть, что для подавления жизнедеятельности клетки достаточно 2-3 альфа-частиц, прошедших сквозь клетку, по сравнению с примерно 100 бета-частицами. Благодаря малому пробегу альфа-частиц их применение обеспечивает наилучшее соотношение между деструкцией клеток ЗНО и негативным воздействием на здоровые ткани. Особенно эффективен этот метод, если в качестве средства непосредственной доставки альфа-излучающего нуклида к клетке ЗНО использовать моноклональные антитела, химически связанные с альфа-излучающим нуклидом [1]. Этот метод лечения получил название альфа-иммунная терапия.
Среди наиболее перспективных нуклидов для альфа-иммунной терапии рассматривают
211At, 225Ac/ 213Bi.
Главное ограничение для широкого применения альфа-иммунной терапии связано с тем, что в настоящее время альфа-излучающие нуклиды производят из продуктов распада 233U в количествах, необходимых только для проведения лабораторных и клинических медицинских
Головков Владимир Михайлович, канд. физ.-мат. наук, зав. лабораторией производства радиоактивных веществ Физикотехнического института ТПУ. E-mail: golovkov@tpu.ru Область научных интересов: ядерная физика, ускорители
заряженных частиц.
исследований [2]. Во всем мире существуют только три поставщика 225Ас: Институт трансурановых элементов (Карлсруэ, Германия), Ок-Риджская Национальная Лаборатория (США) и ФЭИ (Обнинск, Россия), и количество получаемого 225Ас не превышает 100 мКи, выделяемого один раз в 3 месяца.
Цель настоящей работы - проанализировать возможности получения и производства некоторых наиболее перспективных альфа-излучающих нуклидов на действующем циклотроне типа Р7М, а также возможность их получения на вновь сооружаемом в Томском политехническом университете (ТПУ) циклотроне на энергию протонов 30 МэВ.
Получение 211А1
Изотоп 211А^ который имеет период полураспада Т1/2 = 7,2 ч и испускает альфа частицы с энергией Еа = 5,865 МэВ (42 %) и 7,455 МэВ (58 %) и фотоны характеристического излучения с энергией от 77 до 92 кэВ (58 %), может быть произведен путем облучения чистого висмута
209 * 209 * 211 211
Bi (100 %) по реакции В^а,2п) At. Время жизни At позволяет произвести мечение
различных молекулярных объектов, включая пептиды, моноклональные фрагменты антител и молекул и обеспечить его доставку в медицинские учреждения. Время жизни 211А1 соответствует также фармокинетике меченых объектов в организме, а благодаря эмиссии гамма-излучения его распределение в организме можно визуализировать с помощью однофотонных сканеров [3]. Токсичность 211 At для раковых клеток была продемонстрирована на клеточных культурах, на животных и в клинических исследованиях на людях [4].
209 . 211
Выход реакции В^а,2п) At из толстой мишени, облучаемой альфа-частицами с энергией до 35 МэВ, измеряли в работах [5-8]. Результаты измерений различных авторов приведены на рис. 1.
жВЦц,2п)г,,А* Д
А /
А 1_атЬгес1И 1965
Р игееп 1936
О НепйкгвА 2001
й / ■ 1_еЬес1а 2005
А ДИагапо 2036
Д . ! - а - -Са1си1а1еЬ
15 20 25 30 Э5 40 45 30 55 60
Энергия альфа частно. МэВ
211 209т-> *
Рис. 1. Выход At из толстой мишени по реакции В^а,2п) [9]
При этом для того чтобы избежать одновременной наработки примесного нуклида 210А1 (Т1/2 = 8,3 ч.) по реакции (а,3п), который в результате распада превращается в альфа-радиоактивный 210Ро с периодом полураспада 138 дней, необходимо чтобы энергия а-частиц была не более 28 МэВ. Эта энергия очень хорошо согласуется с энергией а-частиц, получаемой на действующем циклотроне Р7М(У-120) ТПУ - 27,4 МэВ. Для такой энергии выход 21^ из толстых мишеней по литературным данным равен: 44 МБк/(мкАч) при энергии Еа = 27,9 ± 0,2 МэВ [6]; 38 ± 2,3 МБк/(мкАч) при энергии Еа = 29,5 ± 0,2 МэВ. В работе [10] при облучении металлического висмута а-частицами с энергий 28 МэВ получен средний выход 211А1 27,75 ± 2,59 МБк/(мкАч) при токе пучка 50...60 мкА. После 4 ч облучения мишени током 55 мкА было получено 6,59 ГБк 211At. Технический выход 211At.в процессе выделения из мишени путем термической сублимации при температуре 670 °С с учетом поправки на распад составил 67 ± 16 %. Важно отметить, что в силу близости химических свойств и выхода 211 At и 1231
технологии их получения очень близки, и можно ожидать, что стоимость 211 At будет примерно
123 123
такой же, как и у I. Сегодня стоимость препаратов на основе I в России около 70000 руб/ГБк.
Приведенные выше данные показывают, что с помощью действующего циклотрона ТПУ типа Р7М технически осуществима наработка и ежедневная поставка меченых А1 радиофармацевтических препаратов в количестве не менее 5 ГБк для обеспечения региональных потребностей медицинских учреждений Сибири.
Получение 225Ас/ 213Ы
225Aс (Т1/2 = 10,0 д.) превращается путем последовательного испускания 3-х а-частиц в
221 1 217 , 213 * 225
Бг (Т1/2 = 4,8 мин), А1 (Т1/2 = 32,3 мс) и Вь Радиоиммунный препарат, меченый Aс, воздействует на клетку ЗНО как атомный генератор каскада а-частиц. Воздействие такого каскада на клетку примерно в 1000 раз сильнее, чем воздействие аналогов, меченых 21^ [1]. В то же время следует принять во внимание, что дочерние радионуклиды 225Aс в процессе испускания а-частиц освобождаются от связи с субстанцией радиофармацевтического препарата и начинают свободно перемещаться, вызывая потенциальное токсическое
225 233
воздействие на организм. Aс можно получать из продуктов распада и [11] или в ядерных реакциях [12-15]:
226Иа (у,п) 225Яа (Т 1/2 =14,8 д.) ^ 225Ас; (1)
232ТЬ(р,Х) 225Ас; (2)
225Иа(р,2п)225Ас; (3)
Наработка 225Ac по реакции (1) возможна только на сильноточных линейных электронных ускорителях с энергией электронов от 18 до 30 МэВ. Например, для ускорителя с энергией электронов 18 МэВ и средним током 36 мкА удельный выход 225Ac относительно небольшой: 0,25 цКи/(мгч) [13].
Кроме того, выделение 225Ac из облученной мишени будет возможно после распада
225 225
Ra. Активность Ac в мишени достигает максимума после 18 дней.
В качестве мишени при получении 22^с по реакции (2) используют более доступный 232Т^ Однако такая реакция имеет довольно высокий порог (около 40 МэВ) и небольшое сечение (5 мбн при 60 МэВ [15]), что требует использования более мощных циклотронов с энергией протонов по крайней мере 60 МэВ, что несомненно отразится на стоимости получаемого 225Ас.
Для получения 225Иа на планируемом к сооружению в ТПУ протонном циклотроне на энергию 18.30 МэВ, наиболее привлекательна реакция (3). Эта реакция имеет порог около 8 МэВ и максимум сечения 700 мб при энергии 17 МэВ. Выход реакции 225Иа(р,2п)225Ас приведен на рис. 2 .
225 225 225
Рис. 2. Рассчитанный выход Ac из толстой мишени по реакции Иа(р,2п) Ас [13].
Исходя из максимального тока протонов 150 мкА и мишени из металлического 226Ra, расчетное максимальное количество 225Ac, которое можно наработать за год (7000 ч пучкового времени), равно примерно 500 Ки. Реальное количество будет, конечно, меньше, учитывая, что реальная толщина мишени, исходя из соображений уменьшения радиационной нагрузки, а также выбора оптимального режима охлаждения и последующей переработки мишени, будет несколько меньше.
Приведенные оценки показывают, что на циклотронном комплексе ТПУ, включающем действующий 120-ти сантиметровый циклотрон и планируемый к сооружению циклотрон, технически возможно осуществить производство нуклидов 211 At и 225Ac для альфа-иммунной терапии ЗНО.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Milford D.A., Scheinberg D.A., Jurcic J.G. The Promise of Targeted a-Particle Therapy // Journal of Nuclear Medicine. - 2005. - V.46. - № 1. - P. 199-204.
* * * * 225 229
2. Apostolidis C., Molinet R., Rasmussen G., Morgenstern A. Production of Ac from Th for targeted therapy //Analitical Chemistry. - 2005. - V. 77. - P. 6288-6297.
3. Turkington T.G., Zalutsky M.R., Jaszczak R.J., et. al. Measuring 211At distribution with SPECT // Physics in Medicine and Biology. -1993. - V. 38. - P. 1121-1130.
4. Welch M.J. Potential and Pitfalls of Therapy with a Particles // Journal of Nuclear Medicine. -2005. - V. 46, - № 8. - P.1254-1255.
5. Beyer G.J., Dreyer R., Odrich H., Rossch F. Production of 211At at the Rossedorf Cyclotron U-120 // Reports of Rossedorf Laboratory. -1981. - V. 47. - 63 p.
6. Henriksen G., Messelt S., Olsen E., Larsen R.H. Optimisation of cyclotron production parameters
209 * 211 * * * 211 * * *
for the Bi(a,2n) At reaction related to biomedical use of At // Applied Radiation and Isotopes. - 2001. - V. 54. - P. 839.
7. Alfarano A., Abbas K., Holzwarth U., Bonardi M., Groppi F., Alfassi Z., Menapace E., Gibson
• • 211 * 209 *
P.N. Thick target yield measurement of At through the nuclear reaction Bi(alpha,2n) // Journal of Physics: Conference Series. - 2006. - V. 41. - P. 115.
8. Lebeda O., Jiran R., Ralis J., Stursa J. A new internal target system for production of 211At on the cyclotron U-120m // Applied Radiation and Isotopes. - 2005. - V. 63. - P. 49.
9. Technical Report Series No 473 «Nuclear Data for the Production on Therapeutic Radionuclides» IAEA, Vienna. 2011. URL: http://www-nds.iaea.org/radionuclides/ bi9a1at0.html ( дата обращения 20.11.2011).
10. Zalutsky M.R., Zhao X.G., Alston K.L., Bigner D. High-Level Production of a-Particle-Emitting 211At and Preparation of 211At-Labeled Antibodies for Clinical Use // Journal of Nuclear Medicine. - 2001. - V. 42. - P. 1508-1515.
11. McDevitt M.R., Sgouros G., Finn R.D. Radioimmunotherapy with alpha-emitting nuclides // Europien Journal of Nuclear Medicine. - 1998. - V. 25. - P. 1341-1351.
* * * * 213 * 225 * *
12. Koch L., Apostolidis C. Molinet et. al. Production of Bi and Ac // a-immuno'97 Symposium Proceeding, Institue for Transuranium Elements (ITU). - Germany, Karlsruhe, 1998. - P. 20-25.
13. Melville G., Allen B.J. Cyclotron and linac production of 225Ac // Applied Radiation and Isotopes. - 2009. - V. 67. - P. 549-555.
14. Medical Applications @ Nuclear Data Section. URL: http://www-nds.iaea.org/medportal
* * * 225 223
15. Ermolaev S., Zuikov B., Lapshina E., Kokhanyuk et al. Production of Ac and Ra from natural thorium irradiated with protons // The collection of abstracts. 8th Int. Conf. on Isotopes, Moscow, 4-8 September 2011. - P. 32.
Поступила 28.11.2011 г.
