CC BY
5
2. Методические рекомендации по геохимической оценке загрязнения территорий городов химическими элементами / Ревич Б. А., Сает Ю. Е., Смирнова Р. С., Сорокина Е. П. — М., 1982.
3. Ревич Б. А. //Гиг. и сан.— 1986. —№ 7. — С. 59—62.
4. Сает Ю. Е. // Свинец в окружающей среде. — М., v 1987. —С. 130—149.
Л
Gratidjen Р. // Int. Arch, occup. environm. HIth. — 1978. —Vol. 42. —P. 69—81.
6. Oil and Gas.— 1985.— Vol. 83. — N 10.— P. 56—57.
7. New Scientist—1986. —Vol. Ill, N 1516. —P. 80.
Поступила 04.10.88
Summary. Results of lead studies in biosubstrates (hair and urine) of representatives of various age and professional groups of the population are presented. The influence of various pollution sources on the lead level in those biosubstrates was assessed. The major spacial regularities of changes in lead bioconcentrations, relationship between those and the content of this metal in the ambient air and soil were determined.
КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1990 УДК 6í4.7:547.23l]:616-006-02]-092.9-07
Н. Н. Литвинов, Ю. Д. Парфенов, В. М. Воронин, В. С. Жирков
РАСЧЕТ ПДК N-11ИТРОЗОД И МЕТИЛАМИ НА И 1М-НИТРОЗОДИЭТИЛАМИНА ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ХРОНИЧЕСКИХ ЭКСПЕРИМЕНТОВ НА МЫШАХ
НИИ общей и коммунальной гигиены им. А. Н. Сысина АМН СССР, Москва; НИИ
канцерогенеза ВОНЦ АМН СССР, Москва
N-нитрозодиметиламин (НДМА) и N-нитро-зодиэтиламин (НДЭА) расцениваются Международным агентством по изучению рака как вероятные канцерогены для человека [3]. В связи с этим представляет интерес определение допустимых концентраций этих соединений в окружающей среде.
В опытах на крысах наименьшая доза НДМА, вызывавшая опухоли печени, составляла 0,1 мг/кг в сутки [9]. Максимальная недействующая концентрация НДМА для белых крыс при поступлении с водой оказалась равной 0,5 мкг/л [1]. R. Peto и соавт. [8] в эксперименте на крысах показали, что канцерогенный риск при поступлении НДМА с питьевой водой составляет 3-Ю-4 — 4-Ю-4 на 1 мкг/кг в сутки, а НДЭА — 6-Ю-4 — 10-10"4 на 1 мкг/кг в сутки. По другим расчетам [2], НДМА в дозе 5,84 • 10~3 мкг/кг в сутки обусловливает канцерогенный риск, равный Ы0~6. Ранее [5] величина предельно допустимого поступления (ПДП) НДМА в организм человека в коммунальных условиях предложена равной 2,5 мкг/кг в сутки, а соответствующая ПДК в питьевой воде — 50 мкг/л.
В хроническом эксперименте на мышах-гибридах (СВА-СбУВЬ/б)?! и неинбредных мышах (SHK) изучали зависимость канцерогенного эффекта от концентрации НДМА и НДЭА при поступлении их с питьевой водой. Испытывали 4 концентрации канцерогенов. На основании результатов измерений водопотребления и массы тела мышей рассчитывали суточную дозу НДМА и НДЭА. Таким образом, для каждого канцерогена получено по 12 зависимостей концентрация — эффект и доза — эффект: для гибридов и нелинейных мышей каждого пола по 3 показателям канцерогенного эффекта. Основ-
ные результаты этой экспериментальной работы представлены в табл. 1.
Для оценки ПДП и ПДК по полученным данным использовали методы, предложенные в [4]. Оценку проводили для 2 зависимостей: концентрация — эффект и доза — эффект. В последнем случае учитывали суточную дозу на единицу массы тела, а результатом оценки служила величина ПДП. Для оценки этих зависимостей применяли 2 математические модели: лог-нормальное и логит-преобразование. Расчет ПДК и ПДП с помощью этих моделей осуществляли методом доверительных интервалов и методом вероятностных оценок. По результатам анализа значимости регрессионных зависимостей для различных типов опухолей, наблюдаемых в эксперименте, признано целесообразным проводить анализ но 3 отдельным показателям канцерогенного эффекта: числу всех опухолей, опухолей печени, опухолей легкого.
Основываясь на том, что различия в оценке ПДК и ПДП являются результатом случайного разброса, данных в малых выборках, при анализе регрессионных зависимостей концентрация — эффект и доза — эффект был проведен статистический анализ на различие данных концентрация — эффект между самками и самцами, а также между гибридами и нелинейными животными. Для анализа использовали объединенный парный тест 2x2 с расслоением по концентрации по критерию х2- В каждом из 6 сравнений по полу с НДМА и НДЭА лишь в одном случае получена достоверность различий (р<0,01). При сравнении результатов, полученных на и ЭНК, для НДМА различия были достоверны лишь в одном, а для НДЭА — в 5 из 6 случаев.
Кроме того, был проведен статистический
2 Гигиена и санитария № 4
Таблица I
Результаты опыта по изучению канцерогенного действия НДМА и НДЭА
Концентрация Суточная доза кан- Эффективное Число животных с опухолями
Мыши Пол канцерогена, церогена, мкг/кг число живот- всех
м г/л в сутки ных локализаций печени легких
НДМА
Ж
и
БЫК
Самцы
Самки
Самцы
• • •
Самки
Б
БНК
Самцы
Самки
Самцы
Самки
0 0 40 8 3 3
0,04 2,2+0,6 37 8 5 2
0,2 12,3+3,3 45 16 5 6
1,0 57,5+14,0 47 27 13 9
5,0 262,64=82,9 42 38 24 30
0 0 40 8 1 2
0,04 2,3+1,1 42 И 1 2
0,2 11,2+5,3 44 12 1 1
1,0 57,5+15,1 39 22 5 6
5,0 318,2+153,4 37 27 21 22
0 0 60 9 1 4
0,04 5,2+1,3 39 6 1 4
0,2 24,3+3,0 33 6 0 5
1,0 110,3+21,7 37 23 6 10
5,0 665+115,8 34 26 10 20
0 0 80 24 1 3
0,04 2,9+0,9 48 19 0 4
0,2 18,4+3,8 46 20 2 4
1,0 81,9+23,6 41 25 6 8
5 465,2± 125,9 40 35 22 28 1
НДЭА
0 0 40 8 3 [ 3
0,08 4,9 39 14 8 3
0,4 24,5 44 18 7 6
2,0 121,3+40,5 42 26 18 13
10,0 543,5+195,1 44 36 13 24
0 0 40 8 1 2
0,08 4,5±2,0 42 13 1 4
0,4 22,6±9,7 39 17 I 7
2,0 105,7+49,8 47 34 12 23
10,0 633,4+313,9 41 34 12 22
0 0 60 9 1 4
0,08 10,0+1,3 32 5 2 2
0,4 48,8+7,7 33 8 0 5
2,0 223,0+42,4 39 14 3 3
10,0 1043,8+415,2 37 29 11 11
0 0 80 24 1 3
0,08 6,8+1,9 38 13 1 6
0,4 33,7+10,6 41 14 1 4
2,0 1 62,7+44,6 42 24 1 13
10,0 882,1+286,8 42 34 7 7
анализ на наличие регрессионном зависимости для каждого отдельного набора данных концентрация — эффект и доза — эффект с помощью Р-критерия Фишера — Снедекора. Анализ показал, что только в половине случаев регрессионные зависимости оказались статистически значимыми. В связи с этим признано целесообразным проводить расчет ПДК и ПДП, объединяя данные по полу и линиям. Результаты регрессионного анализа для объединенных данных представлены в табл. 2. Оценка ПДК и ПДП может быть основана на средней величине, полученной при анализе каждого из выбранных показателей канцерогенного эффекта.
Расчеты методом вероятностных оценок вы-
полнены отдельно для зависимостей доза — эффект и концентрация — эффект. Результаты расчетов по зависимости доза — эффект показывают, что использование лог-нормальной модели дает оценку ПДП для НДМА, равную 0,15 мкг/кг в сутки, а для НДЭА — 0,014 мкг/кг в сутки (табл. 3).
Пересчет величины ПДП на значение ПДК [6] осуществляли по следующей формуле:
ПДП (в мкг/кг в сутки) X масса тела _человека (в кг)_
ПДК (в мкг/л) _ руТ0чн0е потребление воды человеком'
(в л/сут)
Принимая среднюю массу тела человека равной 70 кг, а потребление воды — 2,5 л/сут, получаем величину ПДК для НДМА, равную
w
Таблица 2
Параметры регрессионных уравнений и критерии адекватности для объединенных данных
Показатель канцерогенного эффекта Регрессионная зависимость Лог-нормальная модель Модель логит-преобразования ш
F R2 ai bi F R2
НДМА
Все опухоли Опухоли печени
- 9
Опухоли легких
Все опухоли Опухоли печени Опухоли легких
к- -э —0,17 0,57
д- -э 2,50 0,53
к- -э —0,97 0,47
д- -э -2,86 0,43
к- -э —0,74 0,50
д- -э —2,19 0,40
н>
к- -э -0,44 0,45
д- -э —2,91 0,50
к- -э 1,48 0,28
д- -э —2,58 0,25
к- -э — 1,08 0,29
д- -э —2,21 0,26
48.2
34.3 41,8 27,8 66,1 20,9*
77,5 71,1 74,9 66,5 82,5 59,9
0,38 4,67 -1,82 5,65 1,37 -3,86
37,3 84,7 7,7* 5,6* 15,8* 10,2*
72.7
85.8
35.4
29.5
53.0
42.1
0,81 5,56 2,81 5,16 1,94 ,08
1,05 37,4 72,7
0,97 26,9 65,8
0,95 37,9 73,0
0,87 25,8 64,9
0,97 57,0 80,3
0,70 16,9* 54,8
0,79 29,7 68,0
0,97 78,3 84,8
0,59 7,3* 34,1
0,54 5,7* 28,8
0,56 15,1* 51,9
0,49 9,8* 41,1
4
Примечание. Здесь и в табл. 3 звездочка — регрессия статистически незначима (/?>0,05); К—Э мость концентрация—эффект; Д—Э — зависимость доза—эффект.
зависи-
4
4,2 мкг/л, а для НДЭА — 0,4 мкг/л. Для объединенных данных по НДМА регрессия значима для всех 3 показателей канцерогенного эффекта, поэтому оценка по среднему значению правомерна. Однако для НДЭА регрессия, судя по величине Р-критерия (р<0,05), возможна только для показателя, учитывающего все опухоли. Поэтому для оценки ПДП и ПДК для НДЭА более правильно брать не среднюю величину, полученную в результате сложения всех 3 показателей канцерогенного эффекта, а только данные по показателю «все опухоли». Тогда по зависимости доза — эффект и лог-нормальной модели ПДП для НДЭА будет равно 0,027 мкг/кг в сутки, а соответствующая ПДК — 0,75 мкг/л. Аналогичная величина получена при расчете по зависимости концентрация — эффект.
Как видно, оба способа оценки — и по концентрации, и по дозе — дают достаточно близ-
кие результаты, а имеющиеся различия могут быть обусловлены разницей в удельном водо-потреблении человека и мыши на единицу массы тела.
Аналогичные расчеты по зависимостям доза — эффект и концентрация — эффект проведены с помощью модели логит-преобразования. Для зависимости доза — эффект эти расчеты дают величину ПДП для НДМА 0,018 мкг/кг в сутки и для НДЭА 7 -10~4 мкг/кг в сутки. Этому соответствуют ПДК для НДМА 0,5 мкг/л и для НДЭА 0,02 мкг/л. Использование зависимости концентрация — эффект и модели логит-преобразования дает величину ПДК для НДМА 0,34 мкг/л, а для НДЭА 0,03 мкг/л.
Сравнение полученных с помощью модели логит-преобразования величин ПДК в воде с реальными концентрациями НДМА и НДЭА показывает, что расчетные допустимые величины находятся в пределах тех реальных кон-
Таблица з
Расчет ПДП и ПДК для НДМА и НДЭА по данным хронического эксперимента на мышах методом вероятностных оценок
ПДП, мкг/кг в сутки•10 3 ПДК, мкг/л
Вещество Варианты оценки канцерогенного эффекта лог-нормальная модель модель логит-преобразования лог-нормальная модель модель логит-преобразования
НДМА Все опухоли Опухоли печени Опухоли легких щ 112 137 203 12,1 17.0 24.1 2,16 2,82 2,75 0,285 0,416 0,313
Среднее .* . 150,7 17,7 2,58 • | * . 0,338
НДЭА Все опухоли Опухоли печени Опухоли легких 26,8 11,6* 3,2* 0,707 0,581* 0,035* 0,747 0,336* 0,128* 0,0312 0,0205* 0,0024*
центраций, которые выявляются в воде водоемов (0,01—0,83 мкг/л) [7]. Оценки ПДК для НДМА с помощью модели логит-преобразова-ния (0,5 и 0,34 мкг/л) оказались ниже уровня рекомендуемой ПДК для НДМА в питьевой воде (1 мкг/л) [1]. Это позволяет заключить, что модель логит-преобразования дает заниженные уровни. Поэтому использование логит-преобразования для экстраполяции канцерогенного риска менее предпочтительно по сравнению с лог-нормальной моделью, несмотря на то что она дает несколько более точное описание имеющихся данных о частоте опухолей.
Применение метода доверительных интервалов для зависимости концентрация — эффект дает следующие величины ПДК по лог-нормальной модели и модели логит-преобразования: для НДМА соответственно 16 и 13 мкг/л, для НДЭА — 11 и 9 мкг/л.
Анализ результатов проведенных расчетов позволяет предложить величину ПДП для НДМА, равную 0,15 мкг/кг в сутки, а для НДЭА — 0,03 мкг/кг в сутки. Величина ПДК в воде для НДМА может быть предложена равной 5 мкг/л, а для НДЭА — 1 мкг/л. Такие величины ПДП соответствуют суточному поступлению к человеку эт»их веществ, равному для НДМА 10 мкг/сут и для НДЭА 2 мкг/сут на человека.
Литература
1. Бенеманский В. В., Катульский Ю. И., Литвинов Н. Я.// Гигиенические проблемы канцерогенного и мутагенного действия факторов окружающей среды. — М., 1985. — С. 37—46.
2. Боговский П. А., Веттиг /(.//Гиг. и сан.— 1988. — № 4. — С. 58—63. i
3. Канцерогенные вещества: Справочник: Материалы Международного агенства по изучению рака: Пер. с англ.— М., 1987.
4. Методические рекомендации по экспериментальному обоснованию гигиенических регламентов химических канцерогенных веществ: Минздрав СССР. — М., 1985.
5. Парфенов Ю. Д. // Канцерогенные N-нитрозосоединения и их предшественники — образование и определение в окружающей среде. — Таллинн, 1987. — С. 104.
6. Турусов В. С., Парфенов Ю. Д. Методы выявления и регламентации химических канцерогенов.—М., 1986.
7. IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risk to humans. Overall evaluations of carcinogenesity: an updating of IARC monographs volumes 1 to 42. — Lyon (France), 1987. — Suppl. 7.
8. Peio R., Gray R., Brantom R., Grasso P. // IARC Sci'. Publ. — 1984. — Vol. 57. — P. 627—665.
9. Tannenbaum S. K. // Oncologv.— 1980. — Vol. 37. — P. 232—235.
Поступила 09.03.89
Summary. Maximum allowable 24-hour human intakes of NDMA and NDEA, calculated with the use of a log-normal model, a model of logit-transformations and methods of confidence intervals and probability estimations, are 0.15 |-ig/kg and 0.03 jug/kg respectively. Maximum allowable concentrations for NDMA and NDEA in water are 5 jig/1 and 1 fig/1 respectively.
P. M. БЕКТЕМИРОВА, P. В. МЕРКУРЬЕВА. 1990 УДК 613.632:[615.917:547.281.l]-07:616-008.3-092.9
Р. М. Бектемирова, Р. В. Меркурьева ОТДАЛЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ФОРМАЛЬДЕГИДА
в % Ь I I Я Я ^ Въг Ля А Щ | »А
Киргизский НИИ экологии и профилактики инфекционных болезней, г. Фрунзе
Изучение общих закономерностей действия химических загрязнителей окружающей среды на организм человека и животных, разработка критериев оценки и прогнозирования предпато-логии являются актуальными задачами современной гигиенической науки [13, 14]. Все большее внимание в последние годы уделяется изучению ранних метаболических нарушений, возникающих под влиянием химических загрязнений окружающей среды, дающих отдаленные эффекты [4]. Один из таких загрязнителей — формальдегид, который широко используется в различных отраслях промышленности и наряду с общетоксическим оказывает аллергенное, гона-дотоксическое, мутагенное, эмбриотоксическое действие [5, 6, 9, 10, 15].
До настоящего времени остается невыясненным влияние формальдегида на процессы метаболизма у потомства разного возраста, различные ферментные системы, выполняющие функции детоксикации, энергообмена и защиты от накопления аномальных продуктов обмена, а
био-
также обмен гликоконъюгатов, являющихся структурными элементами соединительной ткани
Согласно современным представлениям, логическая мембрана служит объектом первичного повреждающего действия различных ксенобиотиков [1, 10]. Биологические мембраны участвуют в процессе нормальной жизнедеятельности, а также в развитии патологических состояний, проявляющихся на разных уровнях организации— от клетки и ее субклеточных систем до тканей органов и организма в целом. Эти нарушения находят отражение в изменении активности органеллоспецифических ферментов в биологических жидкостях (кровь, моча) и могут служить критерием оценки наиболее ранних метаболических признаков неблагоприятного действия факторов окружающей среды. Энзимологи-ческое исследование функции лизосом, эндоплаз-матической сети, митохондрий разных органов и систем позволило установить важную роль ферментной дезорганизации и проницаемости мембран в развитии биологических эффектов хими-
