CC BY
9
УДК 614.7:1615.277.4:678.044.35]-07
В. В. Бенеманский
О КАНЦЕРОГЕННОЙ ОПАСНОСТИ Н ИТРОЗОДИМЕТИЛАМИНА
ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА
Институт биофизики Минздрава СССР, Москва
Канцерогенная активность нитрозодиметил-амина (НДМА) впервые описана в 1956 г. [23]. Это вещество оказалось первым представителем соединений обширнейшего класса химических канцерогенов — нитрозосоединений (НС). К настоящему времени проведено тестирование на канцерогенность 323 НС, у 280 из которых она подтверждена, а у 42 (13 %) не выявлена [29]. Как отмечает И. Ргеивзшапп [28], ежегодно публикуется около 1400 статей, посвященных разработке методов индикации, изучению условий образования, метаболизма и биологического действия НС. Можно с уверенностью сказать, что никакая другая группа канцерогенов [исключая бенз(а)пирен] не подвергалась когда-либо такому широкому изучению, как НС.
Установлено, что НС индуцируют опухоли у 39 видов животных — от простейших — рыб и рептилий—до человекообразных приматов [3, 4]. При этом НДМА вызывает опухоли у 16, а нитрозодиэтиламин — у 26 видов лабораторных животных.
НС оказывают как политропное, так и выраженное органотропное действие, но у большинства из них отмечается значительная гепатоток-сичность и гепатокакцерогенность.
НС могут индуцировать опухоли практически во всех органах и тканях организма экспериментальных животных: печени (изучено 35 НС), пищеводе, глотке (32 НС), полости носа (18). дыхательных путях (20), почках (8), языке (8), преджелудке (7), мочевом пузыре (4), нервной системе (2), ушном канале (2), семенниках (1), яичниках (1), молочных железах (1), местах введения вещества (3) [27]. В некоторых случаях в зависимости от дозы, способа и ритма введения отмечается изменение локализации индуцируемых опухолей. Многие исследователи при воздействии НС отмечают динамику морфологических изменений в поражаемом органе от начальных предопухолевых до сформированных опухолевых узлов [2, 11, 24].
Канцерогенный эффект НС проявляется как при длительном, так и при однократном воздействии при различных путях поступления — перо-рально, ингаляционно, накожно, интратрахеаль-но, внутривенно, внутрибрюшинно.
Значительный интерес к НС обусловлен тем, что они достаточно широко распространены в
объектах окружающей среды — в атмосферном воздухе, воде водоемов и пищевых продуктах. Так, по некоторым данным [12, 18—20], в воздухе производственных помещений заводов по производству кожи, резин, диметиламина НДМА обнаружен в концентрациях от 0,5 до 47 мкг/м3, в атмосферном воздухе населенных мест — до 0,15 мкг/м3, в воде водоемов — до 0,94 мкг/л. Содержание НС в продуктах питания колеблется от 0 до 177 мкг/кг [21]. В Японии при исследовании 370 образцов основных продуктов питания обнаружены НДМА, нитрозодиэтиламин нитро-зодибутиламин, нитрозометилбутиламин. Отмечено высокое содержание НС в рыбных продуктах и пиве — до 10 мкг/кг [25]. В мясных консервированных продуктах, предназначенных для длительного хранения, например свинине тушеной, говядине тушеной, щах, гуляше, содержание НДМА составляет от 0,6 до 2,7 мкг/кг [1].
Особая гигиеническая настороженность к НС определяется еще и тем, что они способны образовываться из предшественников — нитратов и аминов — в атмосферном воздухе, водных растворах, продуктах питания и организме животных и человека [5, 6, 31, 32].
Несмотря на такие довольно обширные сведения, накопленные за 30-летний период исследований НС, однозначного ответа на вопрос: канцерогенны ли НС для человека? до настоящего времени нет. Объясняется это, по нашему мнению, следующими обстоятельствами: сравнительно небольшим сроком эпидемиологического наблюдения за контингентом лиц, имеющих контакт с НС; методическими трудностями идентификации и количественного определения их в объектах внешней среды и биосубстратах; отсутствием в природе значительных концентраций НС; отсутствием характерной локализации опухолей и относительной длительностью латентного периода индукции опухолей при воздействии малых доз; возможностью превращений НС в организме с образованием новых соединений [10], что в свою очередь может привести к индукции опухолей совершенно иной локализации.
В то же время имеются и определенные предпосылки, свидетельствующие о возможном канцерогенном действии НС и, в частности, НДМА на человека, о вкладе их в онкологическую заболеваемость населения. Так, во-первых, острая
Таблица 1
Зависимость доза — эффект по опухолеобразованию при ингаляционном, пероральном и накожном воздействии НДМА
на белых крыс
Характеристика воздействия Концентрация. мг/м3, мг/л; доза. мг/кг Расчетные дозы на 1 животное, мг Число животных Число опухолей у животных Время выявления, дни
всего с опухолями
суточная суммарная абс. % всего печени, почек, легких прочих первой опухоли среднее всех опухолей
Ингаляния, 5 ч в сутки, 5 раз в неделю в течение года (всего 240 раз) Ингаляция, круглосуточно в течение 360 дней С питьевой водой, ежедневно в течение 720 дней Аппликация на кожу 10 раз в течение 2 нед 9,7 1,0 0,11 0,016 0,006 0,66 0,28 0,07 0,003 1,0 0,1 0,01 0,001 0,39 0,04 0,004 0,0006 0,0002 0,126 0,054 0,013 0,0005 0,015 0,0015 0,00015 0,000015 1,0 0,5 0,1 93,12 9,6 1,05 0,15 0,06 45,6 19,3 4,8 0,2 10,8 1,08 0,1 0,01 10,0 5,0 1,0 50 60 70 82 50 23 19 28 28 66 70 68 65 30 30 30 33 20 11 7 3 18 12 7 2 13 7 3 3 28 6 2 66,0* 33,3* 15,7* 8.5 6,0 78,2* 63,1* 25,0* 7,1 19,7* 10,0 4,4 4.6 93,3* 20,0** 6,6 43 21 12 7 3 37 12 9 2 16 7 3 3 48 9 2 43 14 9 2 35 11 8 1 10 4 48 7 1 7 3 5 3 2 1 1 1 6 3 3 3 2 I 160 175 200 290 360 154 196 308 409 308 476 476 392 196 280 392 324 ±13* 355 ±17* 400 ±47 442 ±44 470±44 329 ±12* 373 ±32* 500±59 575 ±159 542 ±39 612±19 550 ±26 530 ±55 280± ! 1* 382 ±39* 548 ±98
Контроль — — — 183 11 6,0 11 1 10 390 549 ±25
Примечание. Расчетные дозы определяли по формуле О = С-У-1-п, где С — концентрация, V — объем вдыхаемого воздуха (8 л/ч) или выпнваеуой жидкости (15 мл/сут), I — время экспозиции, п — число экспозиций; контроль обобщен из всех четырех серий экспериментов. Одна звездочка — изменения достоверны при р<0,05; две — по отношению к своему контролю при <10,05.
интоксикация при воздействии НДМА у человека и животных протекает однотипно с проявлением токсического гепатита и развитием в последующем цирроза печени [14]; во-вторых, характер и интенсивность метаболизма НДМА в печени животных и человека одинаковы [26]; в-третьих, НС канцерогенны для 39 видов животных, включая обезьян, и маловероятно, что человек окажется исключением в этом ряду; в-четвертых, НС индуцируют опухоли практически во всех органах и тканях у животных, причем по гистоморфологическому типу эти опухоли, за редким исключением, не отличаются от таковых, регистрируемых у человека; в-пятых, имеется ряд сообщений о возможной этиологической роли НС в развитии рака носоглотки, распространенного в Юго-Восточной Азии [16], рака пищевода в Южной Африке, Иране и Китае [15, 17], рака полости рта [4]. В сообщении С. Pleven и соавт. [28] на основании анализа 3 случаев смерти от глиобластом среди 100 сотрудников института генетики, на протяжении 12 лет имевших контакт с Г^-метил-Ы-нитрозогуанидином, делается вывод о бластомогенности данного соединения для человека.
Таким образом, принимая во внимание все вышеизложенное, следует признать наличие у НС онкогенной опасности. По мнению экспертов ВОЗ, «...ввиду отсутствия соответствующей информации на данном этапе невозможно прове-
сти количественную оценку канцерогенного риска для человека при разных уровнях воздействия. По этой причине следует ограничить воздействие на население Ы-нитрозосоединений и их предшественников до самого низкого, практически возможного уровня» [8].
Следовательно, одной из актуальнейших задач в системе профилактики онкологической заболеваемости населения является изыскание путей предотвращения или ограничения до допустимого уровня контакта человека с НС и, в частности, с НДМА. Имеющиеся в литературе сведения, а также проведенные нами эксперименты (табл. 1) указывают на наличие четкой зависимости показателей канцерогенеза от величины поглощенной дозы НДМА. Со снижением дозы НДМА (в каждой из серий экспериментов) уменьшаются частота опухолеобразования, количество характерных для данного соединения опухолей и увеличиваются срок до обнаружения первой опухоли и среднее время обнаружения всех опухолей. Во всех сериях экспериментов установлены также дозы НДМА, которые не вызывают изменений показателей канцерогенеза. Нетрудно заметить, что суммарные дозы НДМА выше 1 мг на 1 животное вызывают значимые изменения показателей канцерогенеза, т. е. являются действующими. При поступлении суммарных доз НДМА в пределах от 0,1 до 1 мг на животное не наблюдалось значимых изменений
Таблица 2
Бластомогенная опасность различных суммарных доз НДМА для экспериментальных животных (крысы)
Характеристика бластомогсниой опасности Суммарная доза НДМА. мг Частота опухолей, %
Абсолютно опасная >50,0 60—100
Опасная, вызывающая значи-
тельную индукцию опухо-
лей, всегда статистически
значимую 50—11 30—80
Опасная, вызывающая индук-
цию опухолей не всегда Ю—40
статистически значимую 10—1
iMaлooпacкaя, вызывающая ин-
дукцию опухолей, лишь
иногда статистически зна-
чимую 1—0,1 0—20
Практически неопасная, экс-
периментально не вызы-
вающая увеличение часто-
ты опухолей <0,1
показателей канцерогенеза, но в некоторых случаях обнаруживались единичные опухоли характерной локализации для НДМА (опухоли печени у 3 крыс из 110 обследованных). В контроле из 183 обследованных животных опухоль печени выявлена лишь у 1 животного (т. е. в 5 раз реже). Поэтому уровень суммарных доз НДМА в пределах 0,1 — 1 мг следует признать минимально действующим (по качественным показателям канцерогенеза), а уровень доз ниже 0,1 мг — недействующим.
В целом результаты собственных исследований, а также данные литературы о минимально действующих и недействующих дозах НДМА [13, 22, 29, 30] позволяют оценить степень бла-стомогенной опасности различных уровней воздействия независимо от пути поступления и режима воздействия в эксперименте (табл. 2).
Рассчитанные по материалам хронических экспериментов методом доверительных интервалов [7] при уровне значимости ос = 0,05 допустимые для человека концентрации НДМА в атмосферном воздухе и воде водоемов оказались равными 0,0004 мг/м3 и 0,0004 мг/л, а рекомендуемые ПДК — соответственно 0,0001 мг/м3 и 0,0001 мг/л. Таким образом, предельно допустимые концентрации НДМА для человека ниже максимально неэффективных концентраций, полученных в эксперименте, в 100 раз.
При таких предельно допустимых уровнях НДМА в атмосферном воздухе и воде водоемов суммарная ежедневная нагрузка на человека составит (при условии 100 % поглощения) около 0,002 мг: с воздухом — 0,0001 мг/м3-0,8 м3/чХ Х24 ч = 0,0018 мг, с водой — 0,0001 мг/л-3 л = = 0,0003 мг.
Расчетная ежедневная суммарная нагрузка НДМА на человека, равная 0,002 мг, близка к предлагаемой безопасной суточной дозе НДМА
для человека — 10 мкг/сут [9]. Следует отметить, что рекомендуемые предельно допустимые концентрации НДМА в объектах внешней среды близки к фоновым, образующимся в результате естественных процессов в атмосферном воздухе, воде водоемов, продуктах питания [8, 9, 12, 18, 32].
Таким образом, установленные в многочисленных экспериментах, моделирующих реальные условия воздействия НДМА на человека, максимально неэффективные уровни и рассчитанные по ним ПДК позволяют объективно оценить опасность тех или иных реальных концентраций в объектах окружающей среды и наметить пути профилактики вредного влияния их на организм.
Литература
1. Аронский А. ИМухамедназарова О. М., Акмамедов К. А. // Канцерогенные N-нитрозосоединения — действие, синтез, определение. — Таллии , 1975. — С. 14—15.
2. Бенеманский В. В.. Литвинов И. Н. // Арх. пат. — 1969 —№ 10.— С. 79—84.
3. Боговский С. П., Боговский П. А.// Экспер. онкол. —
1982, — № I. —С. 60—65.
4. Боговский П. А. // Канцерогенные N-нитрозосоединения и их предшественники — образование и определение в окружающей среде. — Таллин , 1987. — С. 5—8.
5. Велдре И. А., Унгср AI. Ю.. Карлова С. А. // Канцерогенные N-нитрозосоединения и их предшественники — образование и определение в окружающей среде.— Таллин , 1981, —С. 75—77.
6. Дошутин К. К... Прусаков В. М. // Гигиенические проблемы радиационного и химического канцерогенеза.— М„ 1979.— С. 101 — 109.
7. Методические рекомендации по экспериментальному обоснованию гигиенических регламентов химических канцерогенных веществ: № 3864. — М„ 1985.
8. Нитраты, нитриты и N-нитрозосоединения: Гигиенические критерии состояния окружающей среды: ВОЗ. — Женева: Пер. с англ.— 1981.
9. Ннтрозамнны: Науч. обзор советской литературы по токсичности и опасности химических веществ. — М.,
1983, — № 47.
10. Осипенко Б. Г. // Ежегодная коиф. Европейск. о-ва по мутагенам внешней среды, 14-я: Тезисы докладов. — М.,
1984, —С. 118.
11. Швембергер И. Н. // Вопр. онкол.— 1965. — № 1. — С. 34—39.
12. Янышева И. Я., Черниченко И. А., Литвиченко О. Н.. Советкова Л. С. // Канцерогенные N-нитрозосоединения и их предшественники, образование и определение в окружающей среде. — Таллин ., 1987. — С. 43—45.
13. Arai М., Acki J., Nakanshi К. et al.//Wann. Jap. J. cancer Res. — 1970. — Vol. 70. — P. 549—558.
14. Barnes /., Magee P. // Brit. J. industr. Med. — 1954. — Vol. 11. — P. 167—174.
15. Burreil R. J. VC., Roacli W. A„ Schadwell А.Ц J. nat. Cancer Inst. — 1966. — Vol. 36. — P. 201—214.
16. Clifford Р. Ц Int. J. Cancer. — 1970, —Vol. 5, —P. 289— 309.
17. Day N. Е.Ц Cancer Res. — 1975. —Vo I. 35. — P. 3304— 3307.
18. Fine D. Ii.. Rounbenler D. П.. Sawiski £., Krost K. // Environm. Sei. Technol. — 1977. — Vol. П. —P. 577— 580.
19. Fine D. W.//JARC Sei. Publ. — 1979. — Vol. 19. — P. 267—278.
20. Fine D. Н.Ц Oncology. — 1980.— Vol. 37. — P. 199— 202.
21. Grasso Р. U Chemistry Carcinogens. — Washington. 1984. — Vol. 2. — P. 1205—1239.
Cancer. — 1956.— Vol.
Bact. — 1962.— Vol.
Shimamura Yasuhiro, Contain. Toxicol. —
22. Hicks R.. Wakejield ].// Nature. — 1973! — Vol. 243,— P. 347—349.
23. Magee P., Barnes J. // Brit. J. 10.— P. 114—122.
24. Magee P., Barnes J. // J. path. 84. — P. 19—31.
25. Maki Toshio, Tamara Yukihiro, Naoi Yasuta // Bull. Environm. 1980,— Vol. 25.— P. 257—261.
26. Montesano R„ Magee P.// Nature. — 1970.—Vol. 228,— P. 173—174.
27. Montesano R., Bartch H.// Mut. Res. — 1976.— Vol. 32 _p 179_228
28. Pleven C„ Faley M„ Audzan R„ Philbert M.// J. Toxicol. Med. — 1984.— Vol. 4. — P. 249—257.
29. Preussmann R. // Naturwissenschaften. — 1984. — Bd 71, —S. 25—30.
30. Preussmann R., Stewart B. W. // Chemistry Carcinogens. — Washington, 1984.— Vol. 2. — P. 643—801.
31. Sander J., Biirkle G.I/7.. Krebsforsch. — 1969. — Bd 73. — S. 54—66.
32. Sander J. // Arzneimittel.-Forsch. — 1971. — Bd 21. — S. 1703—1707.
Поступила 20.07.88
Summary. Literary data on the evaluation of carcinogenic hazard of nitroso compounds and in particular nitroso-dimethylamine (NDMA) were analyzed. Their hazardous impact on humans was confirmed. The study results enabled one to set the total safety dose of NDMA at 0.1 mg per animal, to determine NDMA safety levels in environment, i.e., atmospheric air and water reservoirs, at. 0.0001 mg/m3 and 0.0001 mg/1, respectively, and to establish the total human safety level of NDMA at less than 0.002 mg per day,
УДК 6!3.6:549.67]:6I6-003-02]-06
Л. Н. Пылев, Т. Ф. Кулагина, Е. П. Гранкина, Н. Ф. Челищев,
Б. Г. Беренштейн
КАНЦЕРОГЕННОСТЬ ЦИОЛИТА — ФИЛЛИПСИТА
Институт канцерогенеза ВОНЦ АМН СССР, Москва; Институт минералогии геохимии и кристаллохимии редких элементов, Москва
Цеолиты и цеолитсодержащие туфы служат весьма перспективным сырьем для различных отраслей промышленности и сельского хозяйства. Ценность этих минералов определяется наличием у них пористой структуры, катионообмен-ной активности, высокой адсорбционной способности, каталитических свойств, содержанием различных микроэлементов [8]. Такой комплекс разнообразных свойств делает цеолиты в определенной степени уникальными. Большие природные запасы, достаточно низкая себестоимость способствуют их широкому применению.
В то же время цеолиты могут обладать биологической активностью, которая в некоторых случаях должна быть расценена как неблагоприятная при воздействии на живой организм. Это, в частности, относится к их возможной канцеро-генности. Таких сведений пока еще довольно мало. На основании наших [5] и некоторых зарубежных исследований [9] в настоящее время цеолит из группы шабазита — эрионит Международным агенством по изучению рака признан канцерогенным для человека веществом. По нашим данным [3, 4], цеолит из группы гейланди-та [6] клиноптилолит Тедзамского месторождения в Грузинской ССР обладает слабыми канцерогенными свойствами в опытах на крысах, содержит небольшие количества бенз(а)пирена и может активно сорбировать его из внешних источников.
Настоящее исследование посвящено изучению канцерогенной активности филлипсита — цеолита другой группы [6]. В литературе отсутствуют данные о биологических свойствах этого вида цеолита.
Изучали филлипсит Ахалцинского месторождения Грузинской ССР. Образец растирали в
фарфоровой ступке, размер частиц определяли методом дисперсионного анализа [1]. Содержание металлов оценивали атомно-абсорбционным методом.
Биологические эксперименты проводили на беспородных белых крысах самках и самцах с исходной массой тела около 100 г. Как и в опытах с Тедзамским клиноптилолитом, филлипсит вводили животным внутриплеврально по 20 мг 3 раза с интервалом 1 мес в виде суспензии в 0,5 мл физиологического раствора. Контрольным крысам по аналогичной схеме инъецировали физиологический раствор. Всех животных наблюдали до естественной гибели, органы и ткани погибших подвергали гистологической обработке и морфологическому изучению общепринятыми методами. Выживаемость подопытных и контрольных крыс была одинаковой, поэтому статистическую обработку результатов проводили по методу Стьюдента и критерию %2. Кроме того, был также использован метод статистической обработки, позволяющий учитывать интеркуррентную гибель животных с помощью комбинированных таблиц контингентности по срокам возникновения (обнаружения) опухолей и статистического критерия г [7].
На персональной ЭВМ вычисляли отношение относительных рисков возникновения опухолей для опытных и контрольных групп и достоверность этой величины.
Изучаемый цеолит филлипсит имеет кристал-ЛОХИМИЧеСКуЮ формулу (№1,з8Ко,5зСао,87М§о,25) (5п,,9зА14,озОз2)-9Н20.
По данным дисперсного анализа пыль филлипсита содержала (в мас.%) частиц размером менее 5 мкм 14.5; 10—30 мкм 32,8; 50—70 мкм 16; 100 мкм и больше 36,7.
