CC BY
44
УДК 616.61-009.7
Д.В. ПЕЧКУРОВ, В.А. ПОЛКАНОВА, Е.Н. ВОРОНИНА, Г.Ю. ПОРЕЦКОВА
Самарский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Самара
Ранняя диагностика хронической болезни почек у детей: проблемы и решения
Контактная информация:
Печкуров Дмитрий Владимирович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских болезней Адрес: 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, 89, тел.: +7 (846) 959-45-11, e-mail: dmpechkurov@ yandex.ru
Актуальность проблемы поиска чувствительных и специфичных биомаркеров повреждения нефрона при различных патологических состояниях обусловлена ростом распространенности хронической болезни почек у детей. В настоящее время хроническая болезнь почек определяется снижением скорости клубочковой фильтрации, однако данный показатель является довольно вариативным, а его колебания зависят от множества факторов, таких как возраст, особенности заболевания, питания, физической активности. В статье представлен обзор исследований по проблеме ранней диагностики хронической болезни почек у детей. Описаны преимущества и недостатки ранних биомаркеров повреждения почек, к которым относятся NGAL, КИМ-1, VEGF, TIMP-1, Коллаген IV типа, креатинин сыворотки, цистатин С. Проведенные исследования демонстрируют высокую диагностическую ценность цистатина С при начальных стадиях хронической болезни почек.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, ранняя диагностика, превентивная нефрология, цистатин С, креатинин, тубулярная дисфункция, дети, липокалин, фактор роста эндотелия сосудов.
(Для цитирования: Печкуров Д.В., Полканова В.А., Воронина Е.Н., Порецкова Г.Ю. Ранняя диагностика хронической болезни почек у детей: проблемы и решения. Практическая медицина. 2022. Т. 20, № 1, С. 14-20) DOI: 10.32000/2072-1757-2022-1-14-20
D.V. PECHKUROV, V.A. POLKANOVA, E.N. VORONINA, G.YU. PORETSKOVA
Samara State Medical University, Samara
Early diagnosis of chronic kidney disease in children: problems and solutions
Contact details:
Pechkurov D.V. — MD, Professor, Head of the Department of Children's Diseases
Address: 89 Chapayevskaya St., Samara, Russian Federation, 443099, tel.: +7 (846) 959-45-11, e-mail: dmpechkurov@ yandex.ru
The urgency of the problem of searching for sensitive and specific biomarkers of nephron damage in various pathological conditions is due to the increasing prevalence of chronic kidney disease in children. Currently, chronic kidney disease is determined by a decrease in the glomerular filtration rate, however, this indicator is quite variable, and its fluctuations depend on many factors, such as age, features of the disease, nutrition, and physical activity. The article presents an overview of research on the problem of early diagnosis of chronic kidney disease in children. The advantages and disadvantages of early biomarkers of kidney damage are described, which include NGAL, KIM-1, VEGF, TIMP-1, Type IV collagen, serum creatinine, cystatin C. The conducted studies demonstrate the high diagnostic value of cystatin C in the initial stages of chronic kidney disease.
Key words: chronic kidney disease, early diagnosis, preventive nephrology, cystatin C, creatinine, tubular dysfunction, children, NGAL, vascular endothelial growth factor.
(For citation: Pechkurov D.V., Polkanova V.A., Voronina E.N., Poretskova G.Yu. Early diagnosis of chronic kidney disease in children: problems and solutions. Practical medicine. 2022. Vol. 20, № 1, P. 14-20)
Распространенность хронической болезни почек (ХБП) во всем мире высока и достигает 12-18% популяции, составляя в среднем по данным мета-анализа 13,4% [1]. В клинической практике диагноз ХБП принято устанавливать при выявлении в процессе обследования любых маркеров, указывающих на повреждение почечной ткани, в случае их сохранения три и более месяцев [2].
Прогрессирование ХБП, часто протекающее с минимальными клинико-лабораторными симптомами, приводит к развитию хронической почечной недостаточности (ХПН), что влечет за собой необходимость дорогостоящих методов лечения — заместительной почечной терапии или трансплантации почки. По данным Общероссийского регистра заместительной почечной терапии, диализ получают свыше 44 тыс. больных с терминальной стадией ХБП [3].
Разработка мероприятий по своевременной диагностике и предупреждению хронизации заболеваний почек у детей является актуальной проблемой современной превентивной нефрологии. До настоящего времени в отечественной и зарубежной литературе уделяется мало внимания превентивной нефрологии, диспансеризации и ведению детей с ранними стадиями ХБП. Важным в оценке выраженности патологического процесса в почках, дифференциальной диагностике различных форм неф-ропатий и выборе терапии является определение уровня поражения нефрона [4].
Определение критериев ранней диагностики ХБП, замедление прогрессирования заболеваний почек, отдаление формирования необратимых структурных изменений почек и снижение риска осложнений являются приоритетными целями и представляют собой пока еще нерешенную медико-социальную проблему.
Маркеры тубулярной дисфункции
Многочисленные исследования описывают роль поражений канальцев почек в формировании и прогрессировании ХБП. При любом заболевании почек и наличии отягощающих условий, механизмы патогенеза, которые вызывают прогрессирование повреждения почек, схожи для тубулоинтерстици-альных заболеваний и характеризуются атрофией и гипоксией канальцев, повреждением перитубуляр-ных капилляров и как исход — интерстициальным фиброзом, чем объясняется необратимость процесса развития хронической уремии. В исследованиях показано, что белок L-FABP (белок, связывающий жирные кислоты, печеночная форма), эндотелин-1, р-2 микроглобулина и NAG, NGAL (человеческий липокалин, ассоциированный с нейтрофильной же-латиназой) приобретают важное клиническое значение как прогностические факторы тяжести и про-грессирования заболеваний, приводящих к ХБП [5].
Функции, которые выполняют почки, многочисленны, среди них выделительная, эндокринная и метаболическая функции. Скорость клубочко-вой фильтрации — лишь одна из составляющих фильтрационной функции почек, однако является признанным суммарным показателем почечной функции, изменяющейся при ряде структурных повреждений, а при ХБП неуклонно снижается [6]. Но на практике данный показатель сложно точно и эффективно рассчитать. Следует отметить, что СКФ почек определяется как общая сумма нефро-нов и СКФ в каждом из них. Таким образом, СКФ может быть снижена как в каждом нефроне, так и являться следствием снижения числа нефро-
нов [7]. Поэтому ранняя потеря нефрона может быть не диагносцирована, поскольку почка будет компенсировать снижение функции увеличением СКФ в остальных функционирующих нефронах, и лишь утрата компенсаторной способности может стать ранним проявлением повреждения почек [8]. СКФ является динамической переменной, демонстрирующей как вариабельность при различном возрасте пациентов, площади тела, так и различное состоянии гидратации, активности и потребления белка [9, 10].
Надежность ранних биомаркеров повреждения почек на сегодняшний день является предметом споров. СКФ измеряется лишь путем измерения клиренса идеального фильтрационного маркера или расчетом по прогностическим формулам. Какой же маркер почечного повреждения можно считать идеальным? По мнению большинства авторов, он должен свободно фильтроваться клубочками без выделения, реабсорбции или метаболизма канальцами. «Золотым» стандартом измерения СКФ является клиренс плазмы от экзогенных фильтрационных маркеров, таких как инулин или иоталамат, но использование их в клинической практике ограничено, поскольку существуют сложности измерения. Зачастую данный анализ рекомендуют только как подтверждающий тест [11-13].
Маркеры канальцевого повреждения почек
NGAL расположен в специальных гранулах ней-трофилов и проявляется в очень низких концентрациях во многих тканях человека, в том числе в почках, трахее, легких, желудке и кишечнике. Больше всего значение NGAL изучено в качестве биомаркера острого повреждения почек. Уровень NGAl в моче и плазме коррелируют при его повышенном синтезе. NGAL плазмы свободно фильтруется гло-мерулами, а большая его часть эффективно реаб-сорбируется в проксимальных канальцах мегалин-зависимым эндоцитозом, возвращая таким путем железо в клетки. NGAL мочи определяется лишь при повреждении проксимальных канальцев, так как растет синтеза NGAL de novo в дистальных отделах нефрона, это характерно для острой почечной недостаточности (ОПН). Высокий уровень вновь синтезированного NGAL доказывает значительное увеличение мРНК в толстой части восходящей петли Генле и собирательных трубках. У пациентов с ОПП при исследовании биоптатов NGAL аккумулируется в 50% случаев в кортикальной части петли Генле. Снижение гломерлярной фильтрации при ОПН ведет к аккумуляции NGAL в системной циркуляции [14].
NGAL в моче (uNGAL) экспрессируется пропорционально степени ОПН. Доказано, что у пациентов при прогрессировании ХБП выявляется уровень NGAL и uNGAL выше, чем у пациентов без прогрессии. Поэтому важным является то, что данный биомаркер не зависит от СКФ. У пациентов с ауто-сомным доминантным поликистозом почек NGAL коррелирует со степенью остаточной СКФ и тяжестью заболевания. При хроническом повреждении почек у больных с IgA-нефропатией и волчаночным нефритом, а также при почечных инфекциях uNGAL может являться ранним маркером. Повышенный уровень NGAL плазмы коррелирует со сниженной функцией почек у больных с люпус нефритом [15]. Кроме того, повышенный интерес к липокалину-2 связан с его специфичностью при ишемическом и нефротоксическом повреждении канальцев, а нарастание уровня NGAL в моче опережает нараста-
ние сывороточного креатинина в среднем на 48 ч, а сам тест является неинвазивным [16].
Печеночная форма белка L-FABP экспрессируется не только в печени, а также и в почках (в извитой и прямой частях почечных канальцев). Его концентрация в моче повышается у больных при недиабетической ХБП, ранней диабетической нефропатии, идиопатическом фокальном гломерулосклерозе и поликистозе почек. Его ограниченное применение как маркера повреждения почек связано с тем, что несмотря на то, что данный белок значительно экспрессируется в печени и свободно фильтруется клубочками, большая его часть сразу реабсорбиру-ется мегалинзависимым механизмом в проксимальных канальцах [17].
К1М-1 (Kidney Injury Molecule-1, молекула повреждения почек-1) KlM-1 — трансмембранный протеин с доменами иммуноглобулина и муцина. Впервые описан в 1998 г. [18]. KIM-1 является признанным маркером канальцевого повреждения почек при их остром повреждении. В неповрежденной ткани почек содержится в малом количестве, однако после ишемии его уровень в регенерирующих проксимальных канальцах почек заметно возрастает. На экспериментальных моделях показано повышение уровня KIM-1 при ишемическом воздействии на почки, однако оно не всегда сопровождается повышением содержания азота мочевины и креатинина плазмы крови. На данный момент появляется все больше работ по использованию KIM-1 как маркера почечного повреждения при разных хронических заболеваниях. В исследовании, проведенном на группе пациентов с недиабетической не-фропатией и выраженной протеинурией, показано, что К1М-1 значительно повышен среди пациентов с протеинурией, по сравнению с контрольной группой, его снижение происходит в ответ на лечение иАПФ. Даже при достижении целевого уровня про-теинурии до 1 г/л, К1М-1 не достигает нормы, что подтверждает тот факт, что повреждение канальце-вого аппарата почек продолжается [19].
VEGF (vascular endothelial growth factor — фактор роста эндотелия сосудов), важен для поддержания стабильности эндотелия и физиологического неоангиогенеза, кроме того активно участвует в процессах неоваскуляризации при патологических процессах. VEGF стимулирует пролиферацию клеток эндотелия сосудов, изолированных из артерий, вен и лимфатических сосудов in vitro. При моделировании доказано активирующее влияние VEGF на ангиогенез in vivo. VEGF-A является жизненно необходимым фактором для роста и развития организма как в эмбриональном, так и раннем постнатальном периодах, важен для эндохондрального роста кости, индуцирует выработку белков-ингибиторов апоптоза Bcl-2, A1 и сурвивина клетками эндотелия. В исследованиях, проведенных Бобковой И.Н., Козловской Л.В. с соавт., показан высокий уровень экскреции маркеров эндотелиальной дисфункции у больных с хроническим гломерулонефритом и ту-булоинтерстициальным фиброзом по сравнению с группой больных без фиброза. Однако при про-грессировании течения нефрита уровень в моче VEGF снижался, что свидетельствует о пониженной способности эндотелия к регенерации. Имеются данные, что уровень сывороточного и мочевого показателя VEGF у пациентов при гломерулярном склерозе, тубулоинтерстициальном фиброзе, ами-лоидозе почек и различных формах гломерулонеф-рита не отличается от контрольной группы пациен-
тов. Выявлена корреляция только между уровнем креатинина крови и уровнем экскреции VEGF, а также степенью гематурии и VEGF [17-19].
Маркеры клубочкового повреждения почек
Коллаген IV типа (Type-IV collagen)
Значительный интерес представляют работы, посвященные изучению коллагена IV типа в качестве маркера диабетической нефропатии (ДН). Кроме этого, известно, что уровень коллагена IV типа в моче повышен при других болезнях почек.
Коллаген IV типа является высокомолекулярным белком, относящимся к группе нефибриллярных коллагенов, которые формируют сетевидные структуры. Это основной компонент базальной мембраны гломерул и мезангиального матрикса клубочкового аппарата почек. При СД активируется ряд имму-новоспалительных, гемодинамических, метаболических и профиброгенных факторов, что ведет к избыточному накоплению коллагена IV типа в клу-бочковом аппарате, что ведет к склерозированию. Увеличивается концентрация коллагена IV типа в моче, при этом выявлено, что это указывает на высокий риск снижения СКФ [19, 20]. Кроме того, доказано, что у пациентов с СД уровень коллагена IV типа в моче повышается при низком или высоком уровне альбуминурии в отличие от пациентов с нормоальбуминурией. Доказано, что экскреция коллагена с мочой постепенно нарастает при про-грессировании диабетической нефропатии, причем риск прогрессирования заболевания выше у пациентов с СД при нормоальбуминурии и повышенной экскрецией коллагена IV типа с мочой [20]. По результатам исследований, накопление коллагена IV типа — это характерный признак гломерулоскле-роза при СД. Возможно, коллаген IV типа является наиболее специфическим маркером диабетической нефропатии, например по сравнению с уровнем альбумина, который также повышается при сердечно-сосудистых заболеваниях. При интенсивной терапии диабетической нефропатии замедляется рост экскреции коллагена IV типа с мочой, что указывает на возможность использования данного маркера для оценки эффективности проводимой терапии. Таким образом, данные исследований показали, что коллаген IV типа может стать наиболее чувствительным маркером прогрессирования диабетической нефропатией [21].
Тканевой ингибитор матричной металлопротеи-назы-1 (TIMP-1). Матриксные металлопротеиназы (MMP) образуют семейство цинк-зависимых эндо-пептидаз, обладающих внеклеточной активностью. Семейство MMP способно разрушать такие компоненты внеклеточного матрикса, как коллаген, эластин, желатин и казеин. В норме эндопротеазы продуцируются в соединительной ткани, участвуя в ремоделировании тканей, процессах репарации при различных патологических процессах. При патологии ММР разрушают микроокружение в соединительной ткани. Лейкоциты, по большей части макрофаги — это основные источники MMP, позволяющие экстравазацию и проникновение лейкоцитов в ткани как компонента воспалительного процесса. В настоящее время выявлено более 20 различных ММР, которые подразделяются на коллагеназы (например, ММР-1), желатиназы (ММР-2 и ММР-9), стромелизины (например, ММР-3 и ММР-10), матрилизины и др. Данные ферменты экскретируются с помощью различных клеток (фиб-робласты, эндотелиальные клетки, моноциты и макрофаги) или могут входить в состав клеточной
мембраны. При увеличении активности ММР увеличивается ремоделирование внеклеточного матрик-са и его патологическая реорганизация при таких процессах, как атеросклероз, формирование аневризмы и ДН [17, 21].
Тканевые ингибиторы металлопротеиназ (TIMP) являются белками, которые специфически ингиби-руют MMP, поддерживая баланс между деструкцией и формированием матрикса. Имеются четыре известных TIMP (TIMP 1-4). Все они состоят из двух доменов, зафиксированных шестью дисульфидны-ми связями. Один домен отвечает за ингибирова-ние, а другой домен связывается с прожелатина-зами и стимулирует клеточную пролиферацию. TIMP — биомаркер ремоделирования внеклеточного матрикса и тубулоинтерстициального фиброза. В экспериментальной модели на животных TIMP-1 выявлялся в моче еще до классических биомаркеров ДН, таких как альбумин, что говорит о преимуществе данного маркера, поэтому предлагается использовать его в качестве более раннего маркера для диагностики ДН [22].
Общепринятым маркером оценки функции почек при ведении пациентов с ХБП является креатинин сыворотки. Преимуществом данного маркера является его доступность и простота измерения [23]. Креатинин вырабатывается с относительно постоянной скоростью и экскретируется в основном с помощью клубочковой фильтрации. Недостатком кре-атинина, как специфического маркера повреждения почек, является его вариабельность при различии диеты, мышечной массы, пола, возраста, приеме некоторых лекарств, быстром изменении функции почек и активной секреции почками, например он производится из мышечного креатина [24].
Традиционно у детей применяется расчет СКФ по клиренсу креатинина с помощью формулы Шварца или адаптированного под педиатрическую практику ее варианта [25, 26]. Согласно рекомендациям United States National Kidney Disease Education Program (NKDEP), усовершенствованная формула Шварца является лучшей педиатрической формулой, основанной на уровне креатинина, однако при умеренном и выраженном его снижении данная формула завышает истинные значения СКФ [27].
Тяжесть (стадия) ХБП определяется степенью уменьшения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), стойкое снижение СКФ в течение 3 месяцев дает основания для установления диагноза ХБП даже при отсутствии других признаков повреждения почек. Степень снижения СКФ весьма тесно коррелирует с другими клиническими или метаболическими изменениями, которые возникают по мере прогрессирования хронических нефропатий. Это позволяет довольно надежно оценивать прогноз заболевания у конкретного больного, являясь важнейшей характеристикой скорости прогресси-рования ХБП [28].
Однако в настоящее время диагностическая ценность такого традиционного показателя функционального состояния почек, как креатинин, в педиатрической практике подвергается сомнению. Это связано с рядом факторов, во-первых, сбор суточной мочи у детей, особенно раннего возраста, затруднителен; во вторых, определение креатини-на является недостаточно точным по сравнению с клиренсом экзогенно введенного маркера, так как на показатель СКФ может влиять то, что креатинин секретируется и проксимальными канальцами, это приводит к завышению истинных значений СКФ
до 40%; в-третьих, оценка ренальной функции у детей требует знания возрастных референтных интервалов, что не всегда возможно в практике [29]. Кроме того, у детей с нарушениями питания, амио-трофией, болезнями печени, инфекционными процессами уровень креатинина может изменяться независимо от СКФ.
В связи с этим имеется настоятельная необходимость в чувствительных, надежных и хорошо воспроизводимых методах оценки СКФ. К ранним биохимическим маркерам нарушения фильтрационной функции почек относят белок из семейства ингибиторов цистеиновых протеиназ цистатин С, который с постоянной скоростью синтезируется всеми клетками, содержащими ядра, свободно фильтруется через клубочковую мембрану, не секретируется проксимальными почечными канальцами. Данный биохимический показатель может служить ранним маркером снижения фильтрационной функции почек. Уровень цистатина С повышается при снижении СКФ [29].
Многоцентровые исследования показали, что расчет СКФ по значениям цистатина С имеет большую корреляцию с истинными значениями СКФ, определяемыми с помощью экзогенных маркеров. В итоге были разработаны формулы, применение которых позволяет с высокой надежностью рассчитывать значения СКФ по однократному измерению концентрации цистатина С в сыворотке [30].
У детей старше года жизни уровень цистатина С в крови практически не изменяется и не зависит ни от веса, ни от пола, в связи с чем цистатин С принято считать «идеальным» педиатрическом маркером. В педиатрической практике определение уровня цистатина С позволяет по специальным формулам рассчитывать значения СКФ, также может использоваться для дифференциальной диагностики гло-мерулярной и тубулярной дисфункции. Цистатин С также может рассматриваться не только для оценки почечных функций, но и как возможный биомаркер воспаления и эндотелиальной дисфункции. У детей с пиелонефритом выявлено достоверное повышение сывороточной концентрации цистатина С, по сравнению с концентрацией при инфекции мочевой системы, что может свидетельствовать о возможности его использования в качестве биомаркера воспаления почечной паренхимы [31].
Повышение уровня цистатина С в сыворотке крови у детей коррелирует с длительностью заболевания сахарным диабетом I типа, и в этом случае сывороточный цистатин С как маркер СКФ значительно превосходит сывороточный креатинин [32]. При обследовании детей с острыми кишечными инфекциями и эксикозом показатели сывороточного креатинина и СКФ были в пределах нормы, а содержание цистатина С в моче статистически значимо различалось при различных степенях эксикоза [33, 34].
Таким образом, цистатин С сыворотки крови является специфичным и чувствительным ранним маркером повреждения почечной ткани, его уровень отражает степень снижения СКФ и мало зависит от других факторов. В связи с этим представляется актуальным исследование, направленное на изучение возможности использования цистатина С для раннего выявления и контроля за течением ХБП у детей.
В настоящее время определены новые биомаркеры ранней диагностики ХБП. Трубчатые биомаркеры представлены такими маркерами, как молеку-
ла-1 для повреждения почек, липокалин, связанный с нейтрофильной желатиназой, Ы-ацетил-р^-глюкозаминидаза, белок, связывающий жирные кислоты печени, цистатин С и а-1-микроглобулин. Другими разными биомаркерами являются белок-1 хемоаттрактанта моноцитов, интерлейкин-18 и белок, связывающий ретинол 4 [35]. Новые биомаркеры фильтрации почек сами по себе или вместе с определением креатинина сыворотки улучшают оценку СКФ [36, 37]. Они имеют свои преимущества, однако дальнейшее их применение в качестве ранних биомаркеров ХБП требует дальнейшего изучения.
Цистатин С — это эндогенный маркер СКФ. Он был предложен как возможная альтернатива сывороточного креатинина, так как потенциально содержит меньше детерминант. Исследования показывают, что с помощью данного биомаркера более точно можно определить функцию почек. Циста-тин С производится с постоянной скоростью всеми клетками, содержащими ядра, и свободно фильтруется клубочком, однако в отличие от креатинина, не секретируется, а реабсорбируется и метаболи-зируется эпителиальными клетками проксимального канальца [38-40]. У детей и подростков во время интенсивного роста и развития быстро изменятся мышечная масса, что оказывает влияние на уровень эндогенного креатинина. Поэтому многие авторы рекомендуют использовать именно цистатин С в качестве чувствительного и специфичного биомаркера уровня СКФ. [41, 42]. Цистатин С устанавливается с помощью автоматизированных турбиди-метрических анализов с усилением частиц латекса или с помощью иммунонефелометрии с усилением частиц (РЕША). Цистатин С, определенный методом РЕША, имеет более сильную корреляцию с СКФ [39].
Цистатин С является очень чувствительным показателем, так как его уровень резко меняется при возникновении малейшего повреждения почки. Поэтому использование данного биомаркера для раннего прогнозирования снижения функции наиболее целесообразно [43]. Dбnmez О. с коллегами провели проспективное обсервационное контролируемое исследование, в котором измеряли уровни цистатина С и креатинина в сыворотке, сравнивая СКФ, рассчитанную по этим двум параметрам, у детей с хроническими заболеваниями почек. В результате исследования выявлено, что цистатин С являлся более чувствительным показателем, чем креати-нин, для диагностики хронической болезни почек с С1 по С3 стадии [44]. Другие исследования показали, что независимо от СКФ сывороточный цистатин С является более сильным прогностическим маркером смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, сопровождающих ХБП, чем сывороточный креатинин. Исследование Wali и. и соавт. показало, что применение цистатина С для оценки клу-бочковой фильтрации, является лучшим почечным биомаркером для диагностики прегипертонической нефропатии у взрослых [45]. Многими исследователями доказано, что сахарный диабет, функциональные нарушения щитовидной железы и заболевания сердечно-сосудистой системы влияют на показатель цистатина С в крови [46]. Цистатин С широко используется для скринингового исследования пациентов с тяжелым сахарным диабетом или артериальной гипертензией, когда определение креатинина не дает точного результата. Доказано, что цистатин С может использоваться как более ранний
биомаркер, чем креатинин, для выявлении нарушений функций почек у детей с ожирением [47].
В Медицинской школе Гарварда и диабетическом центре Joslin проведено когортное исследование пациентов с диабетом с 1-3 стадией ХБП, для прогнозирования тХПН с помощью оценки скорости клубочковой фильтрации на основе креатинина и цистатина С в сыворотке. По результатам исследования у пациентов с диабетом, имеющих ХБП, определение риска тХПН была оптимальной по уровню цистатитна С. Проспективное когортное исследование с участием более 20 тыс. взрослых пациентов показало, что включение в обследование цистати-на C вместе с показателем креатинина и расчетом соотношения альбумина к креатинину в анализе мочи позволило выявить риски, связанные с ХБП, по сравнению с единственным показателем креати-нина. Проводилось исследование в США для оценки внутрибольничного изменения уровня цистатина С у детей с 3 по 5 стадии ХБП. Результаты исследования показали, что показатель цистатина С является более оптимальным для ведения пациентов с ХБП по сравнению с креатинином, так как не требует многочисленных повторных регистраций. Работа, проведенная Inker L.A. и его коллегами, показала, что соотношение креатинина к цистатину С более чувствительный маркер, чем определение только одного из показателей и является маркером диагноза хроническая болезнь почек. Применение в диагностике цистатина С отдельно, а также в соотношении с креатинином усиливает связь между изменением скорости клубочковой фильтрации и формированием тХПН в разных популяциях [48].
Проводилось исследование детей в возрасте 1,5 до 19,8 лет с единственной функционирующей почкой, имеющих риск развития ХБП, направленное на определение точности общих оценочных уравнений на основе креатинина, цистатина С и креатинина / цистатина С. Сравнили СКФ по «золотому» стандарту, измеренную однократной инъекцией инулина у 77 детей. По результатам исследования рекомендовано использовать комбинированное уравнение на основе цистатина С / креатинина в сыворотке для мониторинга функции почек у детей с одной функционирующей почкой. Fox J.A. с коллегами проводили исследование оценочной функции почек у детей с нейрогенным мочевым пузырем. По его результатам скорость клубочковой фильтрации цистатина С является лучшим маркером ранней почечной недостаточности у детей с нейрогенным мочевым пузырем [49].
Проспективное когортное исследование 274 пациентов проводилось в отделении интенсивной терапии в Швеции. Через три месяца после перенесенного эпизода ОПП при определении СКФ по креатинину ХБП диагностирована у 25% пациентов, а по цистатину С — у 67%. Таким образом, было доказано, что использование только креатинина при оценке функции почек приводит к недооценке почечной дисфункции у пациентов перенесенной ОПП [50, 51].
Важнейшее преимущество цистатина С по сравнению с уровнем сыворочного креатинина является то, что его концентрация не изменяется при различных воспалительных состояниях или обменных нарушениях. Однако цистатин С также имеет свои ограничения и может изменяться при заболеваниях эндокринной системы (надпочечников и щитовидной железы), а также зависит от пола и возраста пациента. Кроме того, обращает на себя внимание
разница в стоимости исследования, в настоящее время стоимость анализа сывороточного цистатина С дороже, чем анализ сывороточного креатинина. Поэтому во многих клинических лабораториях его определение недоступно.
Выводы
Таким образом, в современной детской нефрологии возрастает интерес к поиску новых биомаркеров возникновения и прогрессирования ХБП, что открывает перспективы для своевременного начала лечебно-профилактических мероприятий.
Креатинин сыворотки крови, который наиболее часто используется для диагностики ХБП, как маркер имеет ряд недостатков, в частности при выявлении начальных стадий почечной недостаточности. В связи с этим проводится поиск новых биомаркеров, обладающих высокой специфичностью и чувствительностью. В частности, проведенные исследования продемонстрировали высокую диагностическую ценность цистатина С при начальных стадиях ХБП. Требуется дальнейшее изучение этого биомаркера в детской популяции.
Литература
1. Hill N.R., Fatoba S.T., Oke J.L. et al. Global Prevalence of Chronic Kidney Disease - Systematic Review and Meta-analysis // PLoS One. — 2016. — Vol. 11 (7). — e0158765.10.1371/ journal.
2. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Фомин В.В., Милованов Ю.С. Исследование MDRD: значение для клинической нефрологии // Клиническая нефрология. — 2013. — № 4. — С. 4-7.
3. Маковецкая Г.А., Мазур Л.И., Терёхин С.С. Хроническая болезнь почек у детей с врождёнными обструктивными уропатиями: профилактика прогрессирования. — Самара, 2014. — 154 с.
4. Борисова О.В. Профилактика формирования и прогрессирования хронической болезни почек, ассоциированной с инфекцией у детей: дис. ...докт. мед. наук, 14.01.08 // ГОУВПО «Самарский государственный медицинский университет». — Самара, 2012.
5. Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Комарова О.В. Биомаркеры формирования нефросклероза при хронической болезни почек у детей // Российский педиатрический журнал. — 2014. — Т. 17, № 6. — С. 10-15.
6. Чеснокова С.А., Плотникова С.В. Факторы формирования и клинические особенности хронической болезни почек у детей Оренбургской области // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2018. — Т. 63, № 4. — С. 312-314.
7. Батталова А.И., Абдусагатова Ш.Ш. Хроническая болезнь почек у детей //Детская медицина Северо-Запада. — 2018. — Т. 7, № 1. — С. 35.
8. Мельникова Ю.С. Показатели эндотелиальной дисфункции при хронической болезни почек у детей: дис. .канд. мед. наук. // Казанский государственный медицинский университет. — Казань, 2018.
9. NAPRTCS: 2008 Annual Report. — Rockville, MD: EMMES, 2008.
10. Ayesa N. Mian and George J. Schwartz Measurement and Estimation of Glomerular Filtration Rate in Children. // Adv Chronic Kidney Dis. — 2017. — Vol. 24 (6). — P. 348-356.
11. Ferguson T.W., Komenda P., Tangri N. Cystatin C as a biomarker for estimating glomerular filtration rate // Current Opinion in Nephrology and Hypertension. — 2015. — Vol. 24 (3). — P. 295.
12. Rodenbach K.E., Fuhrman D.Y., Maier P.S. et al. Rena Response to a protein load in healthy young adults as determined by iohexol Infusion clearance, cimetidine-Inhibited creatinine clearance, and cystatin C estimated glomerular filtration rate. // J Ren. — 2017. — Vol. 27. — P. 275-281.
13. Salvador C.L., T0ndel C., Rowe A.D., Bjerre A., Brun A., Brackman D., M0rkrid L. Estimating glomerular filtration rate in children: evaluation of creatinine- and cystatin C — based equations. // Pediatr Nephrol. — 2019. — Vol. 34 (2). — P. 301-311.
14. Урзаева Л.И., Максудова А.Н. Биомаркеры раннего повреждения почек: обзор литературы // Практическая медицина. — 2014. — Т. 1, № 4 (80). — С. 125-129.
15. Белохвостикова Т.С. Липокалин, ассоциированный с жела-тиназой нейтрофилов, у больных хронической болезнью почек: клинико-лабораторные взаимосвязи // Нефрология и гемодиализ. Материалы VII конференции РДО. — 2011. — Т. 13, № 3. — С. 268-269.
16. Аборин С.В. Ранняя диагностика и профилактика прогрес-сирования острого повреждения почек у глубоко недоношенных новорожденных: автореф. дис. .канд. мед. наук // Самарский государственный медицинский университет. — Самара, 2019.
17. Толганбаева А. Новые биомаркеры для ранней диагностики хронической болезни почек у детей // Вестник Казахского национального медицинского университета. — 2020. — № 1. — С. 201-205.
18. Ichimura et al. Kidney injury molecule-1 (KIM-1), a putative epithelial cell adhesion molecule containing a novel immunoglobulin domain, is up-regulated in renal cells after injury // J. Biol. Chem. — 1998. — Vol. 273 (7). — P. 4135-4142.
19. Leung D.W. et al. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen // Science. — 1989. — Vol. 246 (4935). — P. 1306-1309.
20. Peeters S.A et al. Plasma levels of matrix metalloproteinase-2, -3, -10, and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are associated with vascular complications in patients with type 1 diabetes: the EURODIAB Prospective Complications Study. // Cardiovasc. Diabetol. — 2015. — Vol. 14. — P. 31.
21. Вельков В. Новые возможности для ранней диагностики субклинических, хронических и острых ренальных повреждений. — 2014. — 224 с.
22. Батталова А.И., Абдусагатова Ш.Ш. Хроническая болезнь почек у детей //Детская медицина Северо-Запада. — 2018. — Т. 7. № 1. — С. 35.
23. Каримджанов И.А., Исканова Г.Х., Исраилова Н.А. Хроническая болезнь почек у детей: проблемы артериальной гипертензии // Нефрология. — 2019. — Т. 23. № 5. — С. 47-55.
24. Ayesa N. Mian, George J. Schwartz Measurement and Estimation of Glomerular Filtration Rate in Children. // Adv Chronic Kidney Dis. — 2017. — Vol. 24 (6). — P. 348-356.
25. Schwartz G.J., Brian L.P., Spitzer A. The use of plasma creatinine concentration for estimating glomerular filtration rate in infants, children, and adolescents // Pediatr Clin North Am. — 1987. — Vol. 34. — P. 571-590.
26. Schwartz G.J., Work D.F. Measurement and estimation of GFR in children and adolescents // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. — 2009. — Vol. 4. — P. 1832-1843.
27. National Kidney Disease Education Program (NKDEP); GFR Calculator for Children: Bedside IDMS-traceable Schwartz GFR Calculator for Children. April 25, 2012. Available from: http://nkdep. nih.gov/lab-evaluation/gfrcalculators/children-conventional-unit.asp.
28. National Kidney Foundation KD: Clinical practice guidelines for chronic Kidney disease: Evaluation, classification and stratification. // Am J Kidney Dis. — 2002. — Vol. 39 (1). — P. S1-S266.
29. Комарова О.В. Значение цистатина с крови для оценки клу-бочковой фильтрации у детей с хронической болезнью почек // Медицинский вестник Северного Кавказа. — 2010. — № 3. — С. 34-35.
30. Вельков В.В. Цистатин С — новый ренальный биомаркер для неонатологии и педиатрии // Медицинский алфавит. — 2015. — Т. 1, № 2. — С. 38-43.
31. Кисельникова О.В., Мозжухина Л.И., Ратынская Н.В., Муцольгова С.А., Туз В.В., Бабунина Е.В. Хроническая болезнь почек у детей с хронической патологией / в кн.: Достижения персонализированной медицины сегодня — результат практического здравоохранения завтра: сборник тезисов VII Всероссийского конгресса эндокринологов. ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ. — 2016. — С. 226.
32. Кисельникова О.В., Спивак Е.М., Мозжухина Л.И. Цистатин С в оценке скорости клубочковой фильтрации почек у детей и подростков // Пермский медицинский журнал. — 2017. — Т. 34, № 1. — С. 63-66.
33. Дильдабекова А.С. Цистатин С в диагностике нарушения функции клубочковой фильтрации у детей с острыми кишечными инфекциями / А.С. Дильдабекова, Б.А. Абеуова, Р.Х. Бегайдарова // Вопросы практической педиатрии. — 2017. — Т. 12, № 1. — С. 41-43.
34. Парфенчик И.В. Применение цистатина для оценки функции почек при острых кишечных инфекциях у детей / в сб.: Актуальные проблемы медицины. Материалы ежегодной итоговой научно-практической конференции. — 2017. — С. 759-763.
35. Uwaezuoke S.N., Ayuk A.C., Muoneke V.U., Mbanefo N.R. Chronic kidney disease in children: Using novel biomarkers as predictors of disease // Saudi J Kidney Dis Transpl. — 2018. — Vol. 29 (4). — С. 775-784.
36. George J.A., Gounden V. Novel glomerular filtration markers // Adv Clin Chem. — 2019. — Vol. 88.
37. Astor B.C., Shafi T., Hoogeveen R.C. Novel markers of kidney function as predictors of ESRD, cardiovascular disease, and mortality in the general population // Am J Kidney Dis. — 2012. — Vol. 59 (5). — С. 653-662.
38. Xiao-Hua Chi, Gui-Ping Li, Quan-Shi Wang, Yong-Shuai Qi, Kai Huang, Qian Zhang, Yao-ming Xue. CKD-EPI creatininecystatin C glomerular filtration rate estimation equation seems more suitable for Chinese patients with chronic kidney disease than other equations // BMC Nephrol. — 2017. — Vol. 18. — P. 226.
39. Niels Ziegelasch, Mandy Vogel, Eva Müller, Nadin Tremel, Anne Jurkutat, Markus Löffler, Nicolas Terliesner, Joachim Thiery, Anja Willenberg, Wieland Kiess, Katalin Dittrich. Cystatin C serum levels
in healthy children are related to age, gender, and pubertal stage // Ped. Neph. - 2019. - Vol. 34 (3). - P. 449-457.
40. Casey M. Rebholz, PhD, MS, MPH, Morgan E. Grams, MD, PhD, MHS, Kunihiro Matsushita, MD, PhD, Elizabeth Selvin, PhD, MPH, and Josef Coresh, MD, PhD, MHS Change in Novel Filtration Markers and Risk of ESRD // Am J Kidney Dis. - 2015. - Vol. 66 (1). - P. 47-54.
41. Bargnoux A.S., Barguil Y, Cavalier E, Cristol JP. Estimation of glomerular filtration rate using cystatin C // Ann Biol Clin. - 2019. -Vol. 77 (4). - P. 375-380.
42. DSa J., Shetty S., Bhandary R.R., Rao A.V. Association Between Serum Cystatin C and Creatinine in Chronic Kidney Disease Subjects Attending a Tertiary Health Care Centre // J Clin Diagn Res. -2017. - Vol. 11 (4). - P. 9-12.
43. Hari P, Ramakrishnan L, Gupta R, Kumar R, Bagga A. Cystatin C-based glomerular filtration rate estimating equations in early chronic kidney disease // Indian Pediatr. - 2014. - Vol. 51. - P. 273-277.
44. Dönmez O.I, Korkmaz H.A., Y ld z N, Ediz B. Comparison of serum cystatin C and creatinine levels in determining glomerular filtration rate in children with stage I to III chronic renal disease // Ren Fail. - 2015. - Vol. 37 (5). - P. 784-790.
45. Wali U., Hussain M.M., Wali N., Nadeem A., Majeed F. Comparison of serum levels of Cystatin-C and traditional renal biomarkers for the early detection of pre-hypertensive nephropathy // J Pak Med Assoc. -2019. - Vol. 69 (3). - P. 313-319.
46. Al Musaimi O., Abu-Nawwas A.H., Al Shaer D., Khaleel N.Y, Fawzi M Influence of age, gender, smoking, diabetes, thyroid and
cardiac dysfunctions on cystatin C biomarker // Semergen. — 2019. — Vol. 45 (1). — P. 44-51.
47. Onerli Salman D, § klar Z, Julias Ilarslan E.N., Ozgakar Z.B., Kocaay P., Berberoglu M. Evaluation of Renal Function in Obese Children and Adolescents Using Serum Cystatin C Levels, Estimated Glomerular Filtration Rate Formulae and Proteinuria: Which is most Useful? // J Clin Res Pediatr Endocrinol. — 2019. — Vol. 11 (1). — P. 46-54.
48. Fox J.A., Dudley A.G., Bates C., Cannon G.M. Jr. Cystatin C as a marker of early renal insufficiency in children with congenital neuropathic bladder // J Urol. — 2014. — Vol. 191 (5). — P. 16021607.
49. Claire Rimes-Stigare, Bo Ravn, Akil Awad, Klara Torlen, Claes Roland Martling, 1 Matteo Bottai, Johan Martensson, Max Bell. Creatinine- and Cystatin C-Based Incidence of Chronic Kidney Disease and Acute Kidney Disease in AKI Survivors // Critical Care Research and Practice. — 2018.
50. Бижева Д.В., Мамбетова А.М., Инарокова А.М. Возможности прогнозирования течения хронической болезни почек у детей с врожденными пороками развития органов мочевой системы // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2019. — Т. 64. № 4. — С. 236.
51. Михалева, О.В. Оценка нефропротективных эффектов терапии ингибиторами дипептидилпептидазы 4 типа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: дис. ...канд. мед. наук: 14.01.02 // НМИЦ эндокринологии МЗ РФ, — М., 2019. — 114 с.
НОВОЕ В МЕДИЦИНЕ. ИНТЕРЕСНЫЕ ФАКТЫ
ЦЕЛЬНЫЕ МОЛОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ - СПАСЕНИЕ ОТ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИИ
Две порции цельных молочных продуктов в день могут снизить риск метаболического синдрома, характеризуемого целым набором отклонений, включая диабет, высокое давление, ожирение. Этот синдром связан с повышенной вероятностью гипертонии, пишет The Daily Mail. Об этом говорят сотрудники Университета Макмастера Они провели исследование состояния 140000 человек из 21 страны. Ученых интересовал рацион добровольцев, в частности, потребление молочных продуктов. Порция молока или йогурта составляла 244 граммов, сыра - 15 граммов и сливочного масла - 5 граммов. Оказалось, более активное потребление цельных (но не обезжиренных) молочных продуктов связано с более низкой распространенностью метаболического синдрома.
К слову сказать, еще в 2016 году Университет Тафтса призывал выбирать жирное молоко, ведь оно помогает поддержать нормальный вес и снижает риск диабета на 46%. Обезжиренные молочные продукты не приносили особой пользы. А вот если люди пили обычное молоко, то они были защищены от диабета. Дело в особых соединениях и жирных кислотах.
Источник: www.meddaily.ru
