CC BY
56
ОБЗОРЫ
УДК 616.61-072.72 DOI 10.24411/2220-7880-2019-10042
РОЛЬ НОВЫХ БИОМАРКЕРОВ АЛЬТЕРАЦИИ ПОЧЕЧНОЙ ТКАНИ В РАННЕЙ ДИАГНОСТИКЕ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Розинова В.А., Пленкина Л.В., Симонова О.В.
ФГБОУ ВО Кировский государственный медицинский университет Минздрава России, Киров, Россия (610998, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: kolobok_503@mail.ru
В настоящее время в мире растет заболеваемость различными нефропатиями, увеличивается число летальных исходов от данной патологии. Вследствие чего все больше возрастает интерес к патофизиологическим механизмам формирования хронической болезни почек (ХБП). На сегодняшний день общепринятыми в клинической практике маркерами повреждения почек принято считать альбуминурию, протеинурию, креатинин сыворотки крови и скорость клубочковой фильтрации, соотношение альбумина/креатинина мочи. Не всегда данные показатели в полной степени отражают тяжесть почечного повреждения, являются высокочувствительными и специфичными, а также отражают в полной мере прогноз у пациентов с ХБП. Целью современной диагностики является создание и внедрение в клиническую практику надежных неинвазивных индикаторов или маркеров повреждения почечной ткани для выявления ранних стадий. Мониторирование новых биомаркеров должно помочь не только в определении наличия повреждения почек, но и программе лечения, выявлении группы риска среди пациентов по ХБП. Также маркеры повреждения почек должны дать клиницисту возможность помочь спрогнозировать исход почечной патологии. В обзоре дана краткая патофизиологическая характеристика новых биомаркеров повреждения почек у пациентов с хронической болезнью почек (цистатина С, Р-следовой протеин, нейтрофильный желатиназо-ассоциированный липокалин, белки, связывающие жирные кислоты печеночного и сердечного типа, молекула повреждения почек 1, фактор трилистника 3, микроРНК). Проанализирована, на примере научных исследований, их диагностическая и практическая ценность. Новые маркеры повреждения почек являются перспективным неинвазивным методом ранней диагностики нефропатии на доклинической стадии.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, биомаркеры повреждения почек.
THE ROLE OF NEW BIOMARKERS OF ALTERATION OF KIDNEY TISSUE IN THE EARLY DIAGNOSIS OF CHRONIC KIDNEY DISEASE (REVIEW OF LITERATURE)
Rozinova V.A., Plenkina L.V., Simonova O.V.
Kirov State Medical University, Kirov, Russia (610998, Kirov, K. Marx St., 112), e-mail: kolobok_503@mail.ru.
Nowadays in the world, the incidence of various nephropathies is increasing; the number of deaths from this pathology is also increasing. As a result, interest in the pathophysiological mechanisms of the formation of chronic kidney disease (CKD) is growing. Today albuminuria, proteinuria, serum creatinine and glomerular filtration rate, urinary albumin to creatinine ratio are commonly considered kidney injury markers in clinical practice. These indicators don't always reflect the severity of kidney damage in full degree. They are highly sensitive and specific, and also fully reflect the prognosis in patients with CKD. The purpose of modern diagnostics is creation and introduction in clinical practice of reliable noninvasive indicators or markers of damage of renal fabric for identification of early stages. Monitoring of new biomarkers should help not only in determining the existence of kidney injury, but also in the treatment program and the identification of the risk group among CKD patients. Also kidney injury markers have to give the clinician the opportunity to help predict the outcome of renal pathology. The review provides a brief pathophysiological characteristic of new biomarkers of kidney damage in patients with chronic kidney disease (cystatin C, p-trace protein, neutrophil gelatinase-associated lipocalin, liver- and heart- fatty acid-binding protein, kidney injury molecule-1, trefoil factor 3, miRNA). Their diagnostic and practical value is analyzed in the example of scientific research. New kidney injury markers are a perspective noninvasive method of early diagnosis of a nephropathy at a preclinical stage.
Key words: chronic kidney disease, biomarkers of kidney damage.
Хроническая болезнь почек (ХБП) - наднозоло-гическое понятие, которое включает в себя наличие любых маркеров почечного повреждения в течение трех и более месяцев вне зависимости от нозологи-
ческой формы. Данные о распространенности ХБП в России ограничены. Предполагают, что в мире среди взрослого населения каждый десятый имеет ХБП. Следует отметить, что в 1990 г. ХБП как причина
преждевременной смерти занимала лишь 27-е место (15,7 случая на 100 тыс. населения в год), в 2010 году она переместилась на 18-е место 16,3% на 100 тыс. населения [1]. Распространенность более продвинутых стадий ХБП, таких как С3-5, в среднем в мире составляет 10,6%, если рассматривать все стадии ХБП С1-5, то цифра достигает 13,4% [2]. В связи с чем актуальным является выявление ранних стадий ХБП и формирование групп высокого риска по развитию ХБП, а также разработка мер профилактики у здоровых лиц и групп высокого риска по ХБП.
В данном обзоре литературы проанализированы научные статьи по новым биологическим маркерам повреждения почек, дана их краткая характеристика и изученная на сегодняшний день их диагностическая и практическая ценность.
Биомаркер (биологический маркер) - измеримый индикатор определенного биологического состояния, особенно состояния, связанного с риском, наличием или стадией заболевания [3]. Биомаркеры могут быть использованы клинически для того, чтобы диагностировать или отслеживать активность заболеваний и использоваться как руководство по лечению или для определения терапевтического ответа
[4].
Можно выделить следующие характеристики, которыми должен обладать идеальный биомаркер:
• неинвазивный, легкоизмеряемый, недорогой и позволяющий получить быстрый результат;
• имеет легкодоступные источники, такие как кровь или моча;
• имеет высокую чувствительность, позволяет выявлять ранние стадии повреждения и не перекрывается в значениях между больными пациентами и здоровыми в группе контроля;
• имеет высокую специфичность, высоко регулируется (или низко регулируются) специфически в образцах с болезнью и без изменений в коморбидных условиях;
• уровень варьируется быстро, чтобы отразить тяжесть заболевания и ответ на лечение;
• оказывает помощь в стратификации риска и обладает прогностической ценностью с точки зрения исходов заболевания;
• биологически правдоподобен и обеспечивает понимание механизма, лежащего в основе заболевания [5].
Согласно современным представлениям, можно классифицировать биомаркеры почечного повреждения по месту их синтеза и экскреции, по локализации в микроструктурном компоненте клетки, а также по патофизиологическим механизмам их выработки. Классификация современных биомаркеров почечного повреждения представлена в таблице [6].
Таблица
Классификация современных биологических маркеров повреждения почечной ткани
Топическая классификация
1 Клубочек Альбумин, сывороточный цистатин С, альфа1-микроглобулин, бета2-микроглобулин и др.
2 Проксимальный каналец NGAL, NAG, KIM-1, мочевой цистатин С, IL-18, L-FABP и др
3 Дистальный каналец GST, NGAL, H-FABP и др.
4 Собирательная трубка Калибиндин D28
5 Петля Генле Остеопонтин, NHE-3
Рабочая классификация
1 Белки, экспрессия которых повышается NGAL, L-FABP, KIM-1, IL-18
2 Функциональные маркеры Цистатин С сыворотки крови
3 Низкомолекулярные белки мочи Цистатин С мочи. Альфа1-микроглобулин, бета2-микроглобулин
4 Внутриклеточные энзимы NAG, a-GST, p-GST, ГГТП, ЩФ
Патофизиологическая классификация
1 Функциональные биомаркеры Креатинин крови, цистатин С сыворотки, клиренс креатинина, мочевина и др.
2 Биомаркеры оксидативного стресса 8(А2а)-изопростан, 4-ОН-2-ноненал и др.
3 Биомаркеры структурного и клеточного повреждения: подоцитов, тубулоинтерстиция, факторы экзосомальной транскрипции Подокаликсин, нефрин, NGAL, KIM-1, L- и H-FABP АТФ3
4 Маркеры иммунного ответа Иммуноглобулины, хемокины, компоненты комплемента
5 Маркеры фиброза Маркеры фиброза TGF-01, CTGF, Big-H3, Collagen type IV
6 Маркеры апоптоза Аннексин-5
Примечание: NGAL - липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов, KIM-1 - молекула почечного повреждения 1, L-FABP - печеночный протеин, связывающий жирные кислоты, H-FABP - сердечный протеин, связывающий жирные кислоты, GST - глутатион-Б-трансфераза, NHE-3 - натрий-водородный обменник, TGF-^1 - фактор роста опухолей ¡31, CTGF - фактор роста соединительной ткани, NAG - N-ацетил-Б-глюкозаминидаза, ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза, ЩФ - щелочная фосфатаза.
Возможно весьма условно разделить биомаркеры почечного повреждения на биомаркеры острого почечного повреждения и хронического. Рассмотрим более подробно маркеры ХБП.
В настоящее время креатинин сыворотки и альбуминурия играют важную роль и образуют ядро большинства прогностических моделей по ХБП и определяют риск прогрессировали^ ХБП. Однако оба этих биомаркера показывают изменения поздно относительно траектории заболевания и, таким образом, не подходят для очень ранней диагностики ХБП
[7].
Цистатин С - низкомолекулярный белок, состоящий из 122 аминокислот, с массой 13 кДа, являющийся ингибитором цистеин протеазы, который приобрел огромное значение в измерении ренальной функции и определении клубочковой фильтрации. Цистатин С присутствует практически во всех жидкостях тела, в том числе и в моче [8]. Постоянство продукции цистатина С обеспечивает защиту организма от неконтролируемого протеолиза. Продукция цистатина С, как предполагают, мало зависит от различных факторов: возраста, пола, опухолевого роста, мышечной массы, воспаления и степени гидратации организма. При выходе в просвет канальца и в процессе реабсорбции в проксимальной части канальца цистатин С практически полностью метаболизирует-ся. В связи с чем можно сделать вывод о том, что концентрация сывороточного цистатина С должна быть обратно пропорциональна уровню СКФ. Однако существуют исследования, в которых отмечено, что высокий уровнь цистатина С был связан с мужским полом, высоким ростом и избыточным весом [9].
Имеющиеся данные подтверждают необходимость добавления измерения уровня сывороточного цистатина С к определению креатинина при расчете СКФ в качестве подтверждающего теста на наличие ХБП. Сообщество в области эпидемиологии хронических заболеваний почек (СКО-ЕРГ) сообщило, что использование креатинина и цистатина С для расчета рСКФ обеспечивает большую точность и приводит к более точному определению СКФ при менее чем 60 мл/мин/1,73 м2 - пороговом значении для диагностики ХБП [10].
Shlipak и др. в исследовании сообщили о том, что добавление расчета цистатина С в расчеты уровня СКФ у пациентов с ХБП обеспечивает более точную оценку риска смерти от любой причины и в меньшей степени риска смерти от сердечно-сосудистых причин и терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) [11].
При расчете СКФ с использованием креатини-на и цистатина С исследователи обнаружили последовательную линейную ассоциацию с повышенным риском смерти от любой причины, в тои числе от сердечно-сосудистых причин, для всех уровней СКФ ниже приблизительно 85 мл/мин/1,73 м2, что является значительно выше порога 60 мл/мин/1,73 м2 для обнаружения ХБП с расчетом СКФ на основе креа-тинина [11].
Сочетания расчетов по цистатину С и креати-нину сыворотки является более достоверным и более убедительным в пользу постановки диагноза ХБП, чем использование одного показателя. Сочетание расчетов по креатинину сыворотки, цистатину С и соотношению альбумина к креатинину в моче также обеспечивает более совершенную стратификацию
риска и оценку прогрессирования ХБП и летальности [12].
Р-следовой белок (ВТР) - низкомодекулярный белок, также известный как синтетаза простаглан-дина Д2 липокалина. Данный маркер образуется с постоянной скоростью глиальными клетками центральной нервной системы. Он свободно проходит в просвет канальца клубочка и уже реабсорбируется в проксимальной его части, выведение этого белка минимально вне почек [13].
BTP был изучен в оценке функции почки. В отчете исследовательской группы с легкой и умеренной болезнью почек (MMKD) BTP обеспечило надежное прогнозирование риска прогрессирования ХБП. В исследовании приняло участие более 800 афроаме-риканцев с гипертонической болезнью почек, более высокий уровень BTP был тесно связан с прогресси-рованием до ТПН по сравнению с традиционными маркерами функции почек, такими как СКФ. Несмотря на перспективность, BTP требует подтверждения в больших популяциях ХБП [14].
Inker и соавт. изучили BTP посредством объединения данных 3 популяций с ХБП и пришли к выводу, что BTP меньше зависит от возраста, пола и расы, чем уровень креатинина, а также меньше зависит от расы, чем уровень цистатина C. Однако BTP обеспечивает менее точные оценки СКФ, чем расчет СКФ посредством креатинина и цистатина C [15].
Нейтрофильный желатиназо-ассоциирован-ный липокалин (NGAL) - протеин массой 25 кДа из семьи липокалина, состоит из 128 аминокислот. В биологических жидкостях NGAL преимущественно представлен в виде мономера. Исходно липокаин был выявлен в желатиназе нефтрофилов человека, это и определило его название. Повышение уровней NGAL было зарегистрировано в плазме и моче животных при исследовании механизмов ишемичного и нефро-токсического ОПП; поэтому первоначально NGAL рассматривался как новый мочевой биомаркер при повреждении ишемического типа. Основным местом производства NGAL в почках является восходящая петля Генле и клетки собирательного канальца [16].
NGAL в настоящее время рассматривается не только в роли ранней диагностике ОПП, но может быть полезным маркером в определении ХБП. Это было определено в исследовании на мышах, где было проанализировано, как реагируют 2 мышиных штамма (первый - мыши FVB/N, у которых развиваются тяжелые почечные повреждения, и второй штамм -B6D2F1, которые были устойчивы к раннему ухудшению состояния за счет геномной экспрессии и на которых изучалась молекулярная природа ХБП) на снижение массы действующих нефронов, определены уровни NGAL. В данном исследовании NGAL показал себя активным игроком в прогрессировании ХБП [17]. Также при исследовании на человеке было показано, что уровень липокаина был значимо повышен и быстро нарастал в динамике у пациентов, которые спрогрессировали за короткий промежуток времени до терминальной почечной недостаточности [18]. Кроме того, повышенные уровни NGAL в моче и сыворотке крови были отмечены при широком спектре заболеваний почек, включительно при IgA нефропатии, аутосомной поликистозной болезни почек и диабетической нефропатии [19].
Было показано, что NGAL является перспективным биомаркером для выявления ХБП неясной этио-
логии, которая становится эпидемической в сельскохозяйственных общинах Шри-Ланки [20].
Молекула повреждения почек 1 (KIM 1) - трансмембранный липопротеид с молекулярной массой 90 кДа, содержит внеклеточные домены муцина и иммуноглобулина. Уровень его низкий при определении в нормально функционирующих почках, но высокий в проксимальном канальце при определении в период после ишемии. Внеклеточный домен KIM-1 обнаруживается в моче вскоре после повреждения ишемического типа и может легко быть обнаружен, что потенциально делает его удобным и легко измеряемым маркером [21].
При экспрессии KIM-1 в почечные эпителиальные клетки мышей у данных животных развивается спонтанное и прогрессирующее интерстициальное воспаление почек с фиброзом, что приводит к почечной недостаточности с анемией, протеинурией, гиперфосфатемией, гипертонией, сердечной гипертрофией и летальному исходу, и результаты можно сопоставить с механизмами прогрессирования болезней почек у человека [22]. Таким образом, устойчивая экспрессия KIM-1 была предложена как причина развития фиброза почек и обеспечения механической связи между острым и рецидивирующим повреждением с развитием прогрессирующей ХБП. В ретроспективном исследовании пациентов с недиабетической протеинурической болезнью почек, были выявлены повышены уровни KIM-1 в моче, но в последствии они были уменьшены, когда пациенты получили лечение ингибиторами ангиотензин-превра-щающего фермента или диету с низким содержанием соли. Эти результаты указывают на потенциальную роль KIM-1 как меры терапевтической эффективности [23].
В исследовании пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и протеинурией уровень KIM-1 в сыворотке крови на исходном уровне строго предсказывал скорость предполагаемой потери СКФ и риск развития ТПН в течение 5-15 лет наблюдения, идентифицируя KIM-1 в качестве маркера ХБП и предиктора прогрессирования ХБП [24].
Как и мочевой NGAL, KIM-1 показал некоторую перспективность в качестве потенциального биомаркера в выявлении ХБП неясной этиологии в сельскохозяйственных сообществах Шри-Ланки [20].
Семейство белков FABP - семейство белков, связывающих жирные кислоты, которые относятся к цитозольным белкам-транспортерам жирных кислот, имеющим в своем составе лиганды. Являются членами надсемейства липид-связывающих белков (LBP). С 1970-х годов активно началось их изучение. Молекулярная масса белков приблизительно равна 12-16 кДа. Все белки имеют сходные функции: связывание с жирными кислотами и транспортируют их в митохондрии клетки, где в дальнейшем уже происходят процессы окисления. Отличия каждой отдельной изоформы белков FABP и различной теплоемкостью заключается в их разной лиганд-селективности, механизме связи [25, 26].
В 2011 году Smarthers R.L. предложил классификацию, по которой все представители носят название по типу ткани, в которой они впервые были обнаружены. Выделяют следующие белки: сердечную изоформа FABP (сБСЖК, h-FABP, FABP3), печеночная форма (L-FABP, FABP1), тонкокишечная форма (I-FABP, FABP2), мозговая форма (B-FABP, FABP7),
эпидермальная форма (E-FABP, FABP5), адипоцитар-ная форма (A-FABP, FABP4) и тестикулярная форма (T-FAbP, FABP9), кишечная форма (место секреции подвздошная кишка) (IL-FABp, FABP 6), нервная форма (M-FABP, FABP8), FABP 12 - c местом секреции из клеток ретинобластомы. Разделение белков является весьма условным, так как белки из данного семейства могут секретироваться в нескольких органах и тканях [26]. В настоящее время наибольший интерес в качестве маркеров повреждения при ХБП представляют L- и H-FABP.
Белок, связывающий жирные кислоты печеночного типа (L-FABP) - 14 кДа, цитоплазматический белок, является антиоксидантным, нефропротектив-ным белком. Основное место секреции гепатоциты, но также локализуется во многих органах и тканях, в том числе в проксимальных канальцах почек, в данном сегменте жирные кислоты используются в качестве основного источника энергетического метаболизма. Данный белок участвует в транспорте жирных кислот между внутри- и внеклеточным пространством, оказывает антиоксидантное действие при гипоксии посредством инактивации реактивных липидов. Тем самым можно отметить, что он является маркером ишемических состояний [25]. L-FABP практически не выявляется в моче здоровых людей, но при повреждении интерстиция экскреция его увеличивается [27]. В клинических исследованиях на пациентах с ХБП уровень L-FABP в моче коррелировал со степенью тубулоинтерстициального повреждения и экскрецией белка с мочой [28]. Также было обнаружено, что мочевой L-FABP более чувствителен к степени прогрессирования ХБП, чем протеинурия [29]. В проспективном исследовании у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, не имеющих альбуминурию, исходные уровни L-FABP в моче предсказали развитие микро-и макроальбуминурии, то есть L-FABP может играть потенциальную роль в формировании группы пациентов, которые могут извлечь выгоду из ранней профилактической терапии [30].
Белок, связывающий жирные кислоты сердечного типа (H-FABP) - белок с молекулярной массой 15 кДа с основным местом локализации в сердце, но также синтезируется в дистальных канальцах почек. Состоит из 133 аминокислотных остатков и содержит 2 гидрофобных зоны для связывания жирных кислот [26]. Данный маркер в настоящее время изучается при ХБП. В качестве маркера при ХБП изучался в моделях на животных. Было выявлены повышенные уровни в плазме и моче данного маркера у крыс с сахарным диабетом, его повышение значительно опережало общепринятые маркеры почечного повреждения (альбуминурия, протеинурия) [31]. В исследовании, проводившемся Nauta F.L. и др., на пациентах с диабетической нефропатией также показано, что экскреция с мочой H-FABP у больных с 1 и 2 типами сахарного диабета нарастала по мере увеличения степени альбуминурии, было выявлено статистическое различие в сравнении со здоровыми лицами. По результатам многофакторного регрессионного анализа, проведенного в данном исследовании, H-FABP явился единственным тубулярным маркером, ассоциированным с СКФ независимо от уровня альбуминурии в отличие от таких маркеров, как KIM 1 и NGAL [32]. В исследовании на пациентах с диабетической нефропатией, проводившемся Alter M.L. и др., было показано, что в отсутствие альбуминурии наблюдались повышен-
ные уровни Н-РАВР [31]. Также в исследовании на пациентах с идиопатической мембранозной нефропа-тией были выявлены повышенные уровни Н-РАВР в моче, обнаружена высокая корреляция между Н-РАВР и одновременным развитием или существующим повреждением дистального канальца. Н-РАВР предсказал почечный прогноз у пациентов с идиопатической мембранозной нефропатией [33]. При исследовании у пациентов с почечным трансплантатом было обнаружено, что уровень Н-РАВР в сыворотке крови отражал тяжесть исходного повреждения почечного трансплантата и предсказывал дисфункцию трансплантата раньше и точнее, чем уровень клиренса креатинина, а также точнее гистологического исследования [41].
Все эти сведения могут говорить о том, что данный маркер носит прогностическую ценность в разделении пациентов на высокие и низкие группы по развитию нефропатии и требует дальнейшего изучения.
Фактор трилистника 3 (ТРР3) - это пептид, принадлежащий к небольшому семейству муцин-ассоциированных белков с молекулярной массой 7 кДа. Имеет в свое составе 1 домен, который характеризуется определенной последовательностью аминокислотных остатков. В структуре домена имеется 6 цистеинов связанных 3 дисульфидными связями с образованием дисульфидной петлевой структуры «трилистник» или клевероподобной структуры, а также есть 7 свободный цистеин, который необходим для образования димеров [34]. ТРР3 был идентифицирован в 1991 году у крыс, а у человека только в 1993 [35, 36]. В норме ТРР 3 экспрес-сируется в бокаловидных клетках тонкой и толстой кишки [37] и вырабатывается совместно с муцином (МиС)2 [38].
Секреция ТРР3 увеличивается под действием определенных медиаторов воспаления и нейротранс-миттеров. В экспериментальных моделях на грызунах было продемострировано, что мочевой ТРР3 заметно снижается после воздействия нефротокси-ческих веществ [38], поэтому данный маркер был исходно предложен как маркер нефротоксичности [39]. В исследовании 2013 года Т^^ Би и соавторы показали положительную корреляционная связь между концентрациями ТРР3 в сыворотке крови и тяжестью ХБП. Такая же связь была выявлена между уровнем мочевого ТТТ3 [40]. В недавнем исследовании 2017 года Toshio Yamanari и др., где приняли участие пациенты с хроническим гломерулонефри-том и диабетической нефропатией, было показано, что концентрация в моче ТРР3 нарастала по мере утяжеления стадии ХБП, также в сравнении с ТРР1 и 2 ТРР3 был самой распространенной формой экскреции у человека с мочой. Повышенные уровни ТРР3 в моче у пациентов с ХБП значимо различались также с группой здоровых лиц, ТРР3 самостоятельно или в комбинации с уровнем альбуминурии являлся значимым предиктором в прогрессировании нефропатии и мог прогнозировать почечный исход в пациентах с ХБП. Необходимы дальнейшие исследования данного маркера для уточнения его роли у пациентов, страдающих ХБП [41].
МикроРНК - эндогенные некодирующие молекулы РНК, содержащие 18-22 нуклеотида. В настоящее время растет интерес к роли микроРНК в патогенезе и прогрессировании ХБП. МикроРНК может быть маркером нарушенной фильтрации (поскольку
микроРНК очищаются внутрипочечно), а также указывать на функцию канальцев (показано изменение уровней при дисфункции канальцев) [42].
В исследованиях были проанализированы некоторые некодирующие РНК классы, такие, как передача РНК (tRNAs), тРНК фрагменты (tRFs), митохондриальная tRNAs или длинные межгенные некодирующие РНК (lincRNAs), и были выявлены почти 30 различно экспрессирующих некодирующих РНК у пациентов с ХБП. Из них miRNA-181a оказался самым надежным биомаркером ХБП [43].
Заключение
Таким образом, в настоящее время исследователи уделяют большое внимание биологическим маркерам повреждения почек. Исследования проводятся с использованием как животных моделей, так и на пациентах, страдающих различными нефропатиями для уточнения различных патофизиологических механизмов формирования ХБП, прогнозирования почечных исходов, формирования групп высокого риска ХБП, проведения мер профилактики и лечения в группе риска по ХБП, а также у пациентов с нефропатией.
Внедрение новых биомаркеров повреждения почек в будущем должно помочь расширить возможности диагностики ранних стадий ХБП, что позволит проводить мониторирование и более тщательный контроль за осуществляемой нефропротективной терапией. Соответственно, все это позволит добиться уменьшения количества пациентов с продвинутыми стадиями ХБП, потенциально снизит частоту сердечно-сосудистых катастроф и увеличит продолжительность жизни.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. Lozano R, Naghavi M, Foreman K, et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2013; 380: 2095 -2128.
2. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, et al. Global prevalence of chronic kidney disease - a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2016; 11 (7): e0158765. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0158765
3. Rifai N, Gillette MA, Carr SA. Protein biomarker discovery and validation: the long and uncertain path to clinical utility. Nature Biotechnology. 2006; 24 (8): 971983.
4. Etzioni R, Urban N, Ramsey S, Mcintosh M, Schwartz S, Reid B, et al. The case for early detection. Nature Reviews Cancer. 2003; 3 (4): 243-252.
5. Bennett MR, Devarajan P. Characteristics of an Ideal Biomarker of Kidney Diseases. Edelstein CL. Biomarkers of Kidney Disease. 2nd ed. Academic Press; 2017. 1-20.
6. Geus H., Betjes M., Bakker J. Biomarkers for the prediction of acute kidney injury: a narrative review on current status and future challenges. Clin. Kidney J. 2012; 5 (2): 102-108.
7. Levey AS, Cattran D, Friedman A, Miller WG,
Sedor J, Tuttle K, et al. Proteinuria as a surrogate outcome in CKD: report of a scientific workshop sponsored by the National Kidney Foundation and the US Food and Drug Administration. American J. of Kidney Diseases. 2009; 54 (2): 205-226.
8. Hellerstein S. The ratio of urinary cystatin C to urinary creatinine for detection decreased GFR. Pediatric Nephrology. 2004; 19 (5): 521-525.
9. Dharnidharka V.R. Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis. American J. of Kidney Diseases. 2002; 40 (2): 221-226.
10 Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH, Feldman HI, Greene T, et al. Estimating glomerular filtration rate from serum creatinine and cystatin. The New England J. of Medicine. 2012; 367 (1): 20-29.
11. Shlipak MG, et al. Cystatin C versus creatinine in determining risk based on kidney function. The New England J. of Medicine. 2013; 369 (10): 932-943.
12. Wasung ME, Chawla LS, Madero M. Biomarkers of renal function, which and when?. Clinica ChimicaActa. 2015; 438: 350-357.
13. Spanaus KS, Kollerits B, Ritz E, Hersberger M, Kronenberg F, von Eckardstein A. Serum creatinine, cystatin C, and beta-trace protein in diagnostic staging and predicting progression of primary nondiabetic chronic kidney disease. Clinical Chemistry. 2010; 56(5): 740-749.
14. Bhavsar NA, Appel LJ, Kusek JW, Contreras G, Bakris G, Coresh J, et al. Comparison of measured GFR, serum creatinine, cystatin C, and beta-trace protein to predict ESRD in African Americans with hypertensive CKD. American J. of Kidney Diseases. 2011; 58(6): 886893.
15. Inker LA, Tighiouart H, Coresh J, Foster MC, Anderson AH, Beck GJ, et al. GFR Estimation Using ß-Trace Protein and ß2-Microglobulin in CKD. American J. of Kidney Diseases. 2016; 67 (1): 40-48.
16. Zang XJ, An SX, Feng Z et al. In vivo mechanism study of NGAL in rat renal ischemia-reperfusion injury. Genetics and molecular research. 2014; 13 (4): 87408748. https://doi: 10.4238/2014.0ctober. 27.15
17. Viau A, El Karoui K, Laouari D, Burtin M, Nguyen C, Mori K, et al. Lipocalin 2 is essential for chronic kidney disease progression in mice and humans. J. of Clinical Investigation. 2010; 120(11): 4065-4076.
18. Matsui K, Kamijo-Ikemori A, Imai N et al. Clinical significance of urinary liver-type acid binding protein as a predictor of ESRD and CVD in patients with CKD. Clinical and Experimental Nephrology. 2016; 20 (2): 195-203. https://doi: 10.1007/s10157-015-1144-9.
19. Ding H, He Y, Li K, Yang J, Li X, Lu R, et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) is an early biomarker for renal tubulointerstitial injury in IgA nephropathy. Clinical Immunology. 2007; 123(2): 227-234.
20. De Silva PM, Mohammed Abdul KS, Eakanayake EM, Jayasinghe SS, Jayasumana C, Asanthi HB, et al. Urinary Biomarkers KIM-1 and NGAL for Detection of Chronic Kidney Disease of Uncertain Etiology (CKDu) among Agricultural Communities in Sri Lanka. PLoS Neglected Tropical Dis. 2016; 10 (9): e0004979. https://doi.org/10.1371/ journal.pntd.0004979
21. Bonventre JV. Kidney injury molecule-1: a translational journey. Transactions of the American Clinical and Climatological Association. 2014; 125:
293-299.
22. Humphreys BD, Xu F, Sabbisetti V, Grgic I, Naini SM, Wang N, et al. Chronic epithelial kidney injury molecule-1 expression causes murine kidney fibrosis. J. of Clinical Investigation. 2013; 123(9): 4023-4035
23. Waanders F, Vaidya VS, van Goor H, Leuvenink H, Damman K, Hamming I, et al. Effect of renin-angiotensin-aldosterone system inhibition, dietary sodium restriction, and/or diuretics on urinary kidney injury molecule 1 excretion in nondiabetic proteinuric kidney disease: a post hoc analysis of a randomized controlled trial. American J. of Kidney Diseases. 2009; 53(1): 16-25.
24. Sabbisetti VS, Waikar SS, Antoine DJ, Smiles A, Wang C, Ravisankar A, et al. Blood kidney injury molecule-1 is a biomarker of acute and chronic kidney injury and predicts progression to ESRD in type I diabetes. American J. of Kidney Diseases. 2014; 25(10): 2177-2186.
25. Yamamoto, Tokunori, et al. Renal L-type fatty acid--binding protein in acute ischemic injury. J. of the American Society of Nephrology: JASN. 2007; 18(11): 2894-2902. https://doi.org/10.1681/ASN.2007010097.
26. Наточин Ю.В. Развитие почки и проблемы педиатрической нефрологии //Клиническая нефрология. 2011. № 4. С. 4-9. [Natochin YV. Kidney development and problems of pediatric nephrology. Clinical nephrology. 2011; 4: 4-9. (In Russ).]
27. Пролетов Я.Ю., Саганова Е.С., Галкина О.В. Роль некоторых биомаркеров в оценке характера хронического повреждения почек у пациентов с первичными гломерулопатиями //Нефрология. 2013. № 1. С. 60-69. [Proletov II., Saganova ES., Galkina OV., Zubina IM., Bogdanova EO., Sipovskii VG., Smirnov AV. The role of several biomarkers in estimation of kidney injury in patients with primary glomerulopathies. Nephrology. 2013; 1; 60-69 (In Russ).]
28. Kamijo A, Sugaya T, Hikawa A, Okada M, Okumura F, Yamanouchi M, et al. Urinary excretion of fatty acid-binding protein reflects stress overload on the proximal tubules. American J. of Pathology. 2004; 165(4): 1243-1255.
29. Kamijo A, Sugaya T, Hikawa A, Yamanouchi M, Hirata Y, Ishimitsu T, et al. Clinical evaluation of urinary excretion of liver-type fatty acid-binding protein as a marker for the monitoring of chronic kidney disease: a multicenter trial. J. of Laboratory and Clinical Medicine. 2005; 145(3): 125-33.
30. Nielsen SE, Sugaya T, Hovind P, Baba T, Parving HH, Rossing P. Urinary liver-type fatty acid-binding protein predicts progression to nephropathy in type 1 diabetic patients. Diabetes Care. 2010; 33(6): 1320-1324.
31. Alter ML, Kretschmer A, Von Websky K, et al. Early urinary and plasma biomarkers for experimental diabetic nephropathy. Clinical laboratory. 2012; 58 (7): 659-671.
32. Nauta FL, Boertien WE, Bakker SJ, et al. Glomerular and tubular damage markers are elevated in patients with diabetes. Diabetes Care. 2011; 34 (4): 975-981.
33. Julia M, et al. Urinary excretion of fatty acid-binding proteins in idiopathic membranous nephropathy.
Nephrology Dialysis Transplantation. 2008; 23: 31603165.
34. Thim L. Trefoil' disulphide loop structures as
a common feature in breast cancer associated peptide (pS2), pancreatic spasmolytic polypeptide (PSP), and frog skin peptides (spasmolysins). FEBS Lett. 1989; 250: 85-90.
35. Suemori S, Lynch-Devaney K, Podolsky DK. Identification and characterization of rat intestinal trefoil factor: tissue- and cell-specific member of the trefoil protein family. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1991; 88: 11017-11021.
36. Hauser F, Poulsom R, Chinery R, Rogers LA, Hanby AM, Wright NA, Hoffmann W. hP1. B, a human P-domain peptide homologous with rat intestinal trefoil factor, is expressed also in the ulcer-associated cell lineage and the uterus. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1993; 90: 6961-6965.
37. Madsen J, et al. Tissue localization of human trefoil factors 1, 2, and 3. J. of Histochemistry and Cytochemistry. 2007; 55: 505-513.
38. Efstathiou JA, et al. Intestinal trefoil factor controls the expression of the adenomatous polyposis coli-catenin and the E-cadherin-catenin complexes in human colon carcinoma cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1998; 95: 3122-3127.
39. Ting-yi Du, et al. Circulating serum trefoil factor
3 (TFF3) is dramatically increased in chronic kidney disease. PLoS ONE. 2013; 8 (11): e80271. https://doi: 10.1371/journal.pone.0080271.
40. Toshio Yamanari, Hitoshi Sugiyama, Keiko Tanaka, et al. Urine Trefoil Factors as Prognostic Biomarkers in Chronic Kidney Disease. BioMed Research International. 2018; 2018. https://doi. org/10.1155/2018/3024698.
41. Jochmans, et al. Circulating AST, H-FABP, and NGAL are Early and Accurate Biomarkers of Graft Injury and Dysfunction in a Preclinical Model of Kidney Transplantation. Annals of surgery. 2011. https://doi. org/10.1097/ SLA.0b013e3182368fa7.
42. Nassirpour R, Raj D, Townsend R, Argyropoulos C. MicroRNA biomarkers in clinical renal disease: from diabetic nephropathy renal transplantation and beyond. Food Chem Toxicol. 2016; 98 (Pt A): 73-88.
43. Khurana R, Ranches G, Schafferer S, Lukasser M, Rudnicki M, Mayer G, et al. Identification of urinary exosomal noncoding RNAs as novel biomarkers in chronic kidney disease. RNA. 2017; 23 (2): 142-152.
УДК 615.89 DOI 10.24411/2220-7880-2019-10043
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СРЕДСТВ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ В ЭПОХУ ДРЕВНЕГО МИРА
'Куковякина Н.Д., 2 Куковякина Е.С., 'Куковякин С.А.
'ФГБОУ ВО Кировский государственный медицинский университет Минздрава России, Киров, Россия (6100998, г. Киров, ул. К. Маркса, 112), e-mail: kf46@kirovgma.ru
2ФГБОУ ВО Вятская государственная сельскохозяйственная академия, Киров, Россия (610017, г. Киров, Октябрьский проспект, 133)
В обзорной статье проведено обобщение данных о применении средств растительного происхождения для лечения в эпоху Древнего Мира. Для подготовки материала изучены сведения историко-литературного и историко-библиографического характера, труды по общей истории и истории медицины, работы по фармакологии. Статья содержит сведения о лечении средствами растительного происхождения в Древней Месопотамии, в Древнем Египте, в Древней Индии ведийского периода, в Древнем Китае, в Древней Греции, в Древнем Риме. Врачеватели Древнего Мира использовали для лечения заболеваний растительный материал - листья, цветы, фрукты, семена, древесную кору, корневища растений, их сок, смолистые выделения, жирные и эфирные масла, смолы растительного происхождения. Лечебные средства состояли из одного или большего количества растений, в своем составе кроме средств растительного происхождения имели также средства животного происхождения и минеральные вещества. Растения для приготовления лекарств собирали как в местах проживания, так и доставляли из отдаленных территорий. В эпоху Древнего Мира были созданы и первые сборники прописей лекарственных средств, включавших материалы растительного происхождения. Отмечается, что методы получения лекарственных средств из растительного сырья, найденные в Древнем Мире, используются и до настоящего времени.
Ключевые слова: средства растительного происхождения, история медицины, эпоха Древнего Мира.
USE OF PLANT ORIGIN FOR TREATMENT IN THE EPOCH OF ANCIENT WORLD
'Kukovyakina N.D.,2 Kukovyakina E.S., 'Kukovyakin S.A.
'Kirov State Medical University, Kirov, Russia (610998, Kirov, K. Marx St., 112), e-mail: kf46@kirovgma.ru 2Vyatka State Agricultural Academy, Kirov, Russia (610017, Kirov, Oktyabrsky Avenue, 133)
The review article summarizes data on the use of herbal medicines for treatment in the era of the Ancient World. For the preparation of the material studied historical and literary, historical and bibliographic nature, works on the general history and the history of medicine, work on pharmacology. The article contains information
