CC BY
155
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ РАКОВО-ТЕСТИКУЛЯРНЫЕ АНТИГЕНЫ... 17
УДК 616-006-085.371:616-097.1
И.Н. Михайлова1, ДА. Ковалевский2, Р.Ш. Бибилашвили2 РАКОВО-ТЕСТИКУЛЯРНЫЕ АНТИГЕНЫ
КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ МИШЕНИ ДЛЯ ВАКЦИНОТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ
1РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
2ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий, Москва Контактная информация:
Ковалевский Дмитрий Анатольевич, младший научный сотрудник лаборатории генной инженерии Института экспериментальной кардиологии
адрес: 121552, Москва, 3-я Черепковская, д. 15А; тел. +7(495)414-66-82; e-mail: [email protected]
Статья поступила: 05.05.2010, принята к печати 16.09.2010.
Резюме
Раково-тестикулярные гены обычно экспрессируются в зародышевых клетках, но также активны в различных типах опухолях и часто кодируют антигены, которые являются иммуногенными у больных опухолями. Эти свойства раково-тестикулярных генов предоставляют потенциальную возможность для их использования как биомаркеры и в качестве мишеней для иммунотерапии. Многие патофизиологические исследования предполагают наличие гематотестикулярного барьера. Поскольку сперматогенез начинается во время полового созревания, новые антигены на поверхности клеток экспрессируются, когда иммунная система приобрела способность отличать свои антигены от не своих. Таким образом, сперматоциты в тестикулах не стимулируют иммунные ответы. Тестикулы рассматриваются как иммунопривилигированная область и специфичные для тестикул гены в случае экспрессии в опухолях могут быть иммуногенными. По этой причине раково-тестикулярные антигены могут быть кандидатами для иммунотерапии опухолей и в последние годы стали главной целью клинических испытаний противоопухолевых вакцин. Эти антигены могут также использоваться как биомаркёры для раннего обнаружения злокачественных новообразований.
Ключевые слова: раково-тестикулярных антигены, вакцинотерапия, опухоли.
I.N. Mikhaylova1, D.A. Kovalevsky2, R.Sh. Beabealashvillf CANCER/TESTIS ANTIGENS
AS POTENTIAL TARGETS FOR VACCINOTHERAPY OF TUMOURS
1N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS, Moscow 2Russian Cardiology Scientific and Clinical Complex, Moscow
Abstract
Cancer/Testis (CT) genes are known to be express in germ line cells. Recently, it was shown that these genes are activated in a wide range of cancer types and are immunogenic in cancer patients. These peculiar features of cancer/testis genes could be useful as targets for immunotherapy and also as biomarkers of diagnosis cancer. Many pathophysiologic studies suggest that a blood-testis barrier exists in the testis. Because spermatogenesis begins at puberty, new cell-surface antigens are expressed when the immune system has refined the ability to distinguish self from nonself. So, sperms in the testis do not stimulate immune responses. Based on these observations testis was considered as an immune-privileged site. Testis-specific genes, if expressed in cancers could be immunogenic. For this reason cancer-testis antigens are promising candidates for cancer immunotherapy and have become a major focus for the development of vaccine-based clinical trials in recent years. In addition, these antigens can also be used as biomarkers for early detection of cancers.
Key words: cancer/testis antigen genes, vaccine therapy, tumors.
Введение
Исследование антигенных различий трансформированных опухолевых клеток от нормальных является ключевым вопросом иммунологии злокачественных опухолей. Такие исследования позволяют выяснить механизмы малигнизации, прогрессирования опухоли, ускользание опухоли от иммунного надзора организма, что позволяет улучшить клиническую диагностику и иммунотерапию опухоли. Прогресс иммунотерапии опухолей связан с увеличением числа идентифицированных опухолевых антигенов и созданием их более иммуногенных форм. В онкологии термин «иммуногенность» используется для характеристики опухолевых антигенов, участвующих в формировании противоопухолевого иммунитета. Современная эра онкоиммунологии началась с открытия опухолевых антигенов Л. А. Зильбером и др., и разра-
ботки методов формирования специфического иммунного ответа против них. Этот подход лежит в основе создания противоопухолевых вакцин, с которыми связаны перспективы существенного повышения эффективности противоопухолевой иммунотерапии. В настоящее время все выявленные опухолевые антигены классифицируются на опухолеспецифичные и опухолеассоциированные антигены [1].
Опухолеспецифические антигены
Делят на три группы. Первая и вторая - это уникальные и общие мутантные антигены, синтезирующиеся только в неопластических клетках и происходящие из-за изменения нормального белка в результате генных мутаций, транслокаций, транскрипций со сдвигом рамки считывания или альтернативных рамок считывания, посттрансляционных нарушений (нарушение сплайсинга).
Третья - вирусные опухолевые антигены, появление которых связано с инфицированием вирусами при возникновении опухоли.
Опухолеассоциированные антигены
Делят на три группы.
1. Дифференцировочные антигены, антигены соответствующей нормальной ткани, характерные для определенного этапа ее развития и экспрессия которых обычно повышается в опухолевых клетках, например эмбриоспецифические или онко-фетальные антигены, в норме характерные для эмбрионального периода развития.
2. Гетероорганные антигены, нормальные клеточные антигены, специфичные для других тканей, но не гомологичные опухолевой ткани. Такие антигены возникают в результате активации генов, «молчащих» в нормальных клетках.
3. Амплифицированные/гиперэкспрессиру -емые генные продукты и универсальные опухолевые антигены; экспрессия генов последних наблюдается в большинстве злокачественных новообразований и является необходимой для онкогенного процесса [1].
Раково-тестикулярные антигены (РТА) относятся к опухольассоциированным антигенам. В данном обзоре будут рассмотрены гены раково-тестикулярных антигенов как потенциальные мишени для вакцинотерапии опухолей. РТА выявляются в опухолях различных типов, в норме синтезируются в яичках в сперматогониях, сперматидах и сперматозоидах, а также выявлены в трофобласте, и в незрелых герминальных (эмбриональных) клетках в фетальных яичниках и плаценте.
Не для всех белков РТА показаны эпитопы, узнаваемые Т-клетками иммунной системы, и не все РТА используются при иммунотерапии опухолей.
Классификация
раково-тестикулярных антигенов
Критерии отнесения генов к РТА. Приписывание генов к генному семейству РТА основано на нескольких характерных особенностях [70; 89]:
1. Преобладающая экспрессия генов РТА в эмбриональных (зародышевых) клетках яичка и отсутствие экспрессии в других нормальных тканях;
2. Экспрессия генов РТА во многих злокачественных опухолях различных гистологических типов;
3. Картография гена на Х-хромосоме;
4. Членство в мультигенной семье;
5. Аллергенные свойства в пациентах, имеющих опухоль.
Наиболее часто РТА определяют, основываясь на двух аспектах.
Во-первых - для многих генов РТА не показано, что они действительно кодируют эпитопы, которые узнаются Т-клетками как антигенные детерминанты.
Во-вторых, белки РТА не являются антигенами, если экспрессируются в яичке, так как в яичке не экспрессируются молекулы HLA, которые необходимы для презентации и узнавания Т-клетками иммунной системы [42]. По этой причине T. Boon et al. предпочитают термин общие опухоле-специфичные антигены (tumor-specific shared antigens) [8]. Раковотестикулярные антигены идентифицированы несколькими методами:
1) клонирование эпитопов для узнавания аутологичными цитотоксическими Т-лимфоцитами пациента РТА [90; 92; 93];
2) серологический анализ экспрессирующихся кДНК библиотек (БЕЫЕХ) [17; 36; 89];
3) анализ дифференциальной экспрессии генов [55; 59; 74; 100; 102];
4) биоинформационный метод [10; 11; 58; 79; 80; 103].
К настоящему времени каталог РТА содержит около 50 семейств, некоторые из которых имеют несколько членов, такие как семейство МАСЕЛ или СЛСЕ1, а также сплайсинговые формы, такие как ХАСЕ1 и ХАСЕ1Ь, что в итоге суммируется более 150 членов группы раково-тестикулярных антигенов [23]. 30 генов из 110 [23] семейства РТА локализованы на Х-хромосоме (Х-РТА), остальные распределены по всему геному в виде отдельных генных представителей.
Характерной чертой для генов расположенных на Х-хромосоме является мультикопийность по причине дупликации и образование кластеров. Эти повторы могут быть инвертированными, например СТ45, или прямыми как СТ47. Последовательности генов РТА занимают ~10 % последовательностей Х-хромосомы [77].
Подобные результаты были получены для генома мыши, у которой 36 мультикопийных генов были найдены на Х-хромосоме, в количество от 2 до 28 копий для одного гена.
По сравнению с генами Х-РТА, гены не расположенные на Х-хромосоме являются однокопий-ными и не объединяются в кластеры. Эти различия также отражены в характере экспрессии генов и функциональных характеристиках. Раково-тестикулярные антигены на Х-хромосоме обладают большим потенциалом для использования их в качестве мишеней опухолевых вакцин.
Экспрессия раково-тестикулярных антигенов
Экспрессия генов РТА в опухолях на уровне мРНК
Аберрантная активация и экспрессия мРНК транскриптов в различных опухолях человека является определяющей характеристикой генов РТА. Характеристики, относящиеся к продуктам генов РТА как мишеням иммунотерапии:
1) различные типы опухолей значительно отличаются друг от друга по частоте экспрессии мРНК РТА,
2) для определенного типа опухоли, опухоли с высокой степенью злокачественности и поздней клинической стадией часто демонстрируют большую частоту экспрессии генов РТА,
3) гены РТА экспрессируются в опухоли совместно, то есть, если опухоль положительна по одному гену РТА, часто одновременно экспрессируется более чем один ген РТА. Различные типы опухолей, такие как меланома, рак яичников, рак легких, демонстрируются очень высокую частоту экспрессии генов РТА. Напротив, гемопоэтические опухоли, такие как лимфомы и лейкозы, а также рак почки, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы показывают низкую частоту экспрессии генов РТА. Эпителиальные опухоли, такие как рак молочной железы, рак мочевого пузыря, рак простаты демонстрируют средний уровень частоты экспрессии генов РТА (табл. 1).
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
РАКОВО-ТЕСТИКУЛЯРНЫЕ АНТИГЕНЫ..
19
Высокая степень злокачественности опухоли и наличие метастазов показывают более высокую частоту экспрессии генов РТА, чем первичные опухоли. Например, ген CTAG1B экспрессируется в 40 % при 3 степени злокачественности и в 23 % при 2 степени злокачественности, но не обнаруживается при 1 степени злокачественности [51]. Ген MAGEA1 экспрессировался в 48 % в метастатической меланоме против 16 % в первичной меланоме [9].
Примером согласованной экспрессии нескольких генов РТА в одной опухоли может быть рак легкого [34]. С другой стороны некоторые опухоли демонстрируют отсутствие экспрессии какого либо тестируемого гена РТА.
Явление координированной экспрессии (или её отсутствие) показано на клеточной линии SK-MEL-37, в которой экспрессировались почти все исследуемые гены РТА [18]. Многие из генов РТА были впервые обнаружены в клетках меланомы [22,
24, 78, 101].
Так для семейства MAGE-A частота экспрессии в метастазах меланомы составляет около 80 % (число образцов, в которых обнаружена экспрессия к общему числу образцов). Для генов SSX-2, CTAG1B, MAGE-C1, GAGE-1/2, BAGE меняется от 20 до 50 % по данными ОТ-ПЦР. В некоторых случаях уровень экспрессии составлял от 4 до 17 %. Более чем 95 % метастазов меланомы были ОТ-ПЦР положительными хотя бы по одному гену из числа исследованных. Для некоторых генов РТА высокий уровень экспрессии в метастазах по сравнению с первичными опухолями подсказывал наличие корреляции между экспрессией генов и опухолевой дедифферен-цировкой [102; 103].
В некоторых случаях частота экспрессии в первичных опухолях и метастазах была одинаковой [100], а в некоторых экспрессия была преимущественно в первичных опухолях и почти отсутствовала в метастазах [33].
Увеличение уровня дедифференцировки в течение прогрессии опухоли, возможно, приводит к депрессии контроля транскрипции в экспрессии этих РТА генов [17]. В табл. 1 приведены данные по экспрессии раково-тестикулярных генов в различных типах опухолей.
Экспрессия генов РТА
на уровне мРНК в нормальных тканях
Кроме экспрессии в яичках некоторые гены РТА экспрессируются в плаценте, а именно гены: MAGEA3, MAGEA10, MAGEA8, XAGE2, и XAGE3. И наоборот специфичный для плаценты ген PLAC1/CT92 экспрессируется в яичках, но на низком уровне [84]. Кроме экспрессии в плаценте, многие гены РТА показали низкий уровень экспрессии мРНК в ограниченном числе соматических тканей. Однако по данным количественного ОТ-ПЦР уровень экспрессии этих генов в не-тестикулярных тканях обычно <1% их уровня экспрессии в тестикулах.
Этот низкий уровень экспрессии генов РТА никогда не подтверждался на уровне белка при иммуно-гистохимическом анализе анти-РТА антителами и вопрос о том, транслируется ли такая «слёзная» величина экспрессии генов РТА на уровне мРНК на биологически значимом уровне белка остается дискуссионным. С другой стороны, некоторые гены РТА, такие как KDM5B /CT31JJARID1B) и SPA17 имеют значительный уровень экспрессии в нормальных тканях. Таким образом, на основании признанного уровня экспрессии генов РТА в нормальных тканях, O. Hofmann et al. классифицировали 153 генов РТА [38], на три категории:
- тестикулярно-ограниченные (testis-restricted),
- тестикулярно-селективные (testis-selective), в последнем случае гены преобладающее экспрессируются в тестикулах, но ими не ограничиваются,
- тестикулярно-энцефалитно селективные (testis/brain-selective), которые экспрессируются в тестикулах и головном мозге.
Отметим, что 35 из 39 тестикулярно-ограниченных генов были генами Х-РТА и только 4 были не-Х-РТА генами. Такая диспропорция расположения тестикулярно-ограниченных генов на Х-хромосоме связана с фактом, что большинство иммуногенных раково-тестикулярных антигенов (MAGEA, CTAG1B, SSX) также входит в подгруппу Х-РТА. Можно предположить, что гены Х-РТА также, вероятно, наиболее интересны с иммунотерапевтической точки зрения.
Экспрессия генов РТА на уровне белка
Использование поликлональных и моноклональных антител в иммуногистохимических методах продемонстрировало экспрессию генов РТА на уровне белка в нормальных и опухолевых тканях и определило по-крайней мере три общие закономерности экспрессии генов РТА на уровне белка в яичках:
1) преобладающая экспрессия в спермато-гониях, самообнавляющейся клеточной популяции эмбриональных стволовых клеток в яичках взрослых людей; в основном как белок ядра;
2) преобладающая экспрессия в первичных и вторичных сперматоцитах; также как белок ядра;
3) ограниченная экспрессия в зрелых клетках спермы; в основном как цитоплазматический белок.
Большинство генов Х-РТА (CTAG1B, MAGEA, MAGEC1, MAGEC2, GAGE, CT47, SAGE1, NXF2) относится к первой группе, с экспрессией в сперматого-ниях. В основном это ядерные антигены, но в незначительном количестве представлены и в цитоплазме.
Преобладание экспрессии этой группы генов в цитоплазме встречается редко, например, для гена CT47. По сравнению с этой группой генов некоторые гены РТА экспрессируются в основном и исключительно на стадии сперматоцитов, гены эти являются в основном ядерными белками, и содержит белки, относящиеся к мейозу, например SYCP1(SCP1), HOR-MAD1 и CT45.
Третья группа состоит из генов, которые экспрессируются только в зрелых клетках, постмейозных клетках спермы, например, ген COX6B2 (изоформа цитохром С оксидазы, субъединица VIb). Из генов Х-РТА к этой группе генов принадлежит семейство генов SPANX, состоящее из пяти членов. Экспрессия генов РТА на уровне белка в опухолях проанализирована для нескольких РТА (CTAG1B, MAGE-A, GAGE, MAGEC1 и MAGE-C2и CT45) [19]. Из анализа можно заметить некоторые характерные черты:
1. Большинство генов РТА продемонстрировали экспрессию на уровне белка в опухолях, за некоторыми исключениями;
2. Экспрессия белка РТА коррелирует с уровнем экспрессии мРНК, опухоли с высоким уровнем экспрессии мРНК, >1-10 % уровня экспрессии мРНК в яичках, демонстрировали также и экспрессию белка;
3. Экспрессия белка РТА в опухолях чаще гетерогенная, а высокий уровень экспрессии в очень небольших участках опухолевых клетках наблюдался не часто.
ІГч
г5
її
£
I
§
її
§
в
а
£
£
її
Й
8
а
^О
£
8
а
N5
й
£
І
с*з
2
£
Сч
!ч
§
д
Г5
2
£
Сч
С
г5
З
г^
с^
§
ЇЙ
Оі
8
N1
2
&
§
2
£
Си
^~-*
Г5
й
£
£
г5
2
£
£
г5
н з > -
^ п
2 не
2 л х -
о со
со о
го
4^
4^
4^
4^
4^
00
о
4^
4^
ГО
ГО
Мочевого пузыря
оо
4^
--1
Головного мозга
го
СП
оо
00
го
о
оо
о
оо
о
Молочной железы
го
го
Толстого кишечника
ГО
О
го
СП
оо
Пищевода
ГО
СО
Желудка
03
СП
Щитовидной железы
ОО
03
оо
03
оо
СП
го
00
ГОЛОВЫ И шеи
го
о
го
00
го
со
оо
00
00
о
Печени
оо
03
Лейкемии/Лимфомы
ГО
ГО
ОО
оо
го
4^
ОО
оо
4^
СО
Легких (НМРЛ)
о
СП
о
о
оо
4^
ГО
03
4^
00
Меланомы
го
СП
го
00
Яичника
4^
00
Поджелудочной железы
го
СП
4^
о
Простаты
4^
03
СП
4^
О
О
СП
4^
Семиномы
ГО
О
несеминовиальных зародышевых клеток
го
СП
4^
4^
Почек
го
О
03
о
СП
о
го
СП
Саркомы
00
о
00
о
со
со
00
о
03
оо
03
оо
о
го
о
о
оо
СП
со
СП
о
00
со
со
со
03
го
со
со
СП
о
00
со
СП
о
03
го
со
со
03
го
со
со
03
го
со
со
ч
с
■в
р
ч
V!
н
р
о\
Й
к
я
р
Частота (%) экспрессии генов раково-тестикулярных антегенов в различных опухолях
VENTXPl /СТ18 - - - - - - - - - - - 11 - - - - - - - [66]
PRSS50/CT20 - - 28 - - - - - - - - - - - - - - - - [98]
CTAGE-1/CT21.1 - - - - - - - - - 35 - - - - - - - - - [29]
SPA17/CT22 - - - - - - - - - 26 - - - - - - - - - [56]
ACRBP/CT23 28 - 40 15 - 0 - - 40 - 20 - - - - - - 0 - [71]
DSCR8/CT25.1a — — 0 0 0 — — — — — 40 26 — 0 — — — — 18 [26]
DDX53/CT26 - - - - - 89 - - - - 100 - - - - 54 0 - - [20; 99]
LUZP4/CT28 — 35 0 10 — — — — 19 — 28 36 32 5 0 — — — — [50; 88]
CASC5/CT29 - 20 - 13 - 0 - - - - 41 - 36 27 - - - - - [86]
TFDP3/CT30 0 — — — — 0 — 0 29 — — 20 — — — — — — — [94]
KDM5B/CT31 - - 86 - - - - - - - - - - - - - - - - [6]
LDHC/CT32 — — 35 15 — — — — — — 47 44 42 — 37 — — 57 — [49]
MORC/CT33 - - 0 0 - - - - - - 18 18 14 - 0 - - 0 - [49]
DKKL1/CT34 - - 20 0 - - - - - - 12 25 57 - 12 - - 0 - [49]
SP011/CT35 - - 0 0 - - - - - - 0 6 0 - 0 - - 0 - [49]
CRISP2/CT36 - - 15 0 - - - - - - - 6 14 - 37 - - 14 - [49]
FMR1NB/CT37 42 — 23 0 8 — — — — — 17 6 8 — - — — 0 8 [53]
FTHL17/CT38 22 - 14 0 0 - - 10 - 0 25 0 - - 0 - - 0 0 [57]
NXF2/CT39 19 - 0 11 12 - - 5 - 0 15 55 - - 14 - - 0 27 [57]
TAF7L/CT40 10 - 0 0 0 - - 10 - 0 9 21 - - 0 - - 0 12 [57]
TDRD1/CT41.1 28 - 37 0 10 - - 22 - 5 5 0 - - 38 - - 0 0 [57]
TEX15/CT42 21 — 0 0 20 — — 11 — 0 21 27 — — 12 — — 33 28 [57]
FATE1/CT43 - - - 21 - 7 - - 66 - 0 - - - - - - - - [27]
TPTE/CT44 - - - 0 - 0 - - 39 - 36 - - - - - - - - [27]
Таблица 2
Функции генов раково-тестикулярных антигенов ____________________________________________________________
РТА семейство генов n генов в семействе Экспрессия в ходе созревания мужских половых клеток Функция
КОДИРУЕМЫЕ ГЕНАМИ Х-ХРОМОСОМЫ
CAGE1 1 Сперматиды, сперматозоиды Возможно, геликаза
CSAG1 2 Не определена Неизвестна
SPANXC 4 Сперматиды Неизвестна
TFDP3 1 Не определена Транскрипционный фактор
FATE1 1 Не определена Неизвестна
FTHL17 1 Сперматогонии Возможно, белок, подобный тяжелому полипептиду ферритина
GAGE1 8 Не определена Неизвестна
LUZP4 1 Не определена Возможно, белок, регулирующий транскрипцию
IL13RA2 1 Не определена Рецептор интерлейкина-13
MAGEA 12 Сперматогонии Трансляционный корепрессор; для MAGEs значение роли обосновывается через транскрипционное регулирование контроля над циклом клетки и апоптозом
MAGEB 4 Мигрирующие примордиальные зародышевые клетки Неизвестна
MAGEC1 2 Не определена Неизвестна
MAGEC2 1 Не определена Неизвестна
VENTXP1 1 Не определена Гены гомеобокса кодируют ДНК связынные белки, участвуют в раннем эмбриогенезе (псегдоген).
NXF2 1 Сперматогонии Экспорт мРНК в цитоплазму
CTAG1B 3 Сперматогонии Неизвестна
FMR1NB 1 Не определена Неизвестна
PAGE5 2 Не определена Неизвестна
SAGE1 1 Не определена Неизвестна
SSX2 5 Не определена Репрессор транскрипции, продукты генов SSX -могут функционировать как транскрипционные репрессоры; гены - SSX1, SSX2 и ген SSX4 были вовлечены в t (X; 18) транслокацию, найденную во всех синовиальных саркомах.
TAF7L 1 Сперматогонии Х-связанный ген, является аутосомальным траскрипционным фактором TAF7
XAGE1 8 Не определена Неизвестна
КОДИРУЕМЫЕ ГЕНАМИ НЕ Х-ХРОМОМОСОМЫ
ADAM2 1 Сперматоциты, сперматиды Связывание мембран сперматозоида и яйцеклетки
CASC5 1 Не определена Возможно, супрессор клеточной пролифереции
BAGE 5 Сперпатогонии Неизвестна
CTCFL 1 Сперматоциты Возможно, регулятор транскрипции, вовлечен в отмену импринтинга путём эпигенетического перепрограммирования во время заключительной стадии митоза в сперматогенезе
BRDT 1 Не определена Подобен семейству белков RING3. Обладает 2 мотивами бромодоменов (bromodomain) и последовательностью PEST (пролин, глутаминовая кислота, серин, и треонин) характерной для белков, которые подвергаются быстрой внутриклеточной деградации. Бромодомен (bromodomain) найден в белках, которые регулируют транскрипцию
CTAGE1 2 Не определена Неизвестна
DSCR8 2 Не определена Неизвестна
DDX43 1 Не определена АТФ-зависимая РНК-геликаза
LDHC 1 Сперматоциты Лактатдегидрогеназа, катализирует превращение L-лактата и NAD из пирувата и NADF
LIPI Не определена Мембрано-связанная фосфолипаза А1 бета
MORC1 1 Сперматогонии Участвует в сперматогенезе, возможно, запускает апоптоз.
ACRBP 1 Сперматоциты, сперматиды Связывается с проакрозином, опосредуя его упаковку и кондесацию в акросомальном матриксе
KDM5B 1 Сперматогонии Репрессор транскрипции
SYCP1 1 Сперматоциты Структурный компонент синаптонемного комплекса
DKKL1 1 Не определена Участвует в передаче сигнала. Секретирующийся белок, относящийся к семейству белков Dickkof, вовлечён в подавление схемы трансдукции сигнала Wnt, который управляет активацией транскрипции генов, таких как c-myc, c-jun, Fra и циклина Dl
SPA17 1 Сперматоциты, сперматиды Связывание сперматозоида с zona pellucida яйцеклетки и другие клетко-клеточные адгезионные функции
SPO11 1 Сперматогонии Образование двунитевых разрывов гомологичных хромосом
TDRD1 Сперматогонии Связывается с РНК
TEX15 1 Сперматогонии Не известна
TPTE 1 Сперматоциты II порядка и (или) пре-сперматиды Трансмембранная тирозинфосфатаза
CRISP2 1 Сперматоциты Опосредует связывание сперматогенных клеток к клеткам Сертоли
PRSS50 1 Сперматоциты Специфическая тестикулярная протеаза
Литература
1. Тюряева ИИ. Опухолевые антигены // Цитология. - 2008. - Т. 50, № 3. - С. 189-209.
2. Adair S.J., Carr T.M., Fink M.J. et al. The TAG family of cancer/testis antigens is widely expressed in a variety of malignancies and gives rise to HLA-A2-restricted epitopes // J Immunother. - 2008. - 31(1). - P. 7-17.
3. Adams S., O'Neill D. W, Nonaka D. et al. Immunization of malignant melanoma patients with full-length NY-ESO-1 protein using TLR7 agonist imiquimod as vaccine adjuvant // J Immunol. - 2008. - 181(1). - P. 776-84.
4. Atanackovic D., Altorki N.K., Cao. Yet al. Booster vaccination of cancer patients with MAGE-A3 protein reveals long-term immunological memory or tolerance depending on priming//Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008. - 105(5). - P. 1650-5.
5. Bai S., He B., Wilson E.M. Melanoma antigen gene protein MAGE-11 regulates androgen receptor function by modulating the interdomain interaction // Mol Cell Biol. - 2005. - 25. - P. 1238-57.
6. Barrett A., Madsen B, Copier J. et al. PLU-1 nuclear protein, which is upregulated in breast cancer, shows restricted expression in normal human adult tissues: a new cancer/testis antigen?//Int J Cancer. - 2002. - 101. - P. 581-8.
7. Bart J., Groen H.J., van der Graaf W. T. et al. An oncological view on the blood-testis barrier // Lancet Oncol. - 2002. -3(6). - P. 357-63.
8. Boon Т., van derBruggen P. Human tumor antigens recognized by T lymphocytes//J Exp Med. - 1996. - 183(3). - P. 725-9.
9. Brasseu Fr., Rimoldi D., Li6nard D. et al. Expression of MAGE genes in primary and metastatic cutaneous melanoma // Int J Cancer. - 1995. - 63(3). - P. 375-80.
10. Brinkmann U., Vasmatzis G., Lee B. et al. Novel genes in the PAGE and GAGE family of tumor antigens found by ho-
mology walking in the dbEST database // Cancer Res. - 1999. - 59(7). - P. 1445-8.
11. Brinkmann U, Vasmatzis G., Lee B. et al. PAGE-1, an X chromosome-linked GAGE-like gene that is expressed in normal and
neoplastic prostate, testis, and uterus//Proc Natl Acad Sci USA. - 1998. - 95(18). - P. 10757-62.
12. Busam K.J, Iversen K., Berwick .Met al. Immunoreactivity with the anti-MAGE antibody 57B in malignant melanoma: frequency of expression and correlation with prognostic parameters//Mod Pathol. - 2000. - 13(4). - P. 459-65.
13. Busso D, Cohen D.J., Hayashi M. et al. Human testicular protein TPX1/CRISP-2: localization in spermatozoa, fate after ca-pacitation and relevance for gamete interaction // Mol. Hum. Reprod. - 2005. - 11. - P. 299-305.
14. Caballero O.L., Chen Y.T. Cancer/testis (CT) antigens: potential targets for immunotherapy // Cancer Sci. - 2009. -100(11). - P. 2014-21.
15. Cancerlmmunity. [online]. [Обращение к документу: 01.12.2009]. Доступ через http://www.cancerimmunity.org/peptidedatabase/Tcellepitopes.htm.
16. Chen M.E., Lin S.H., Chung L.W., Sikes R.A. Isolation and characterization of PAGE-1 and GAGE-7. New genes expressed in the LNCaP prostate cancer progression model that share homology with melanoma-associated antigens // J Biol Chem. - 1998. - 273(28). - P. 17618-25.
17. Chen Y.T, Boyer A.D, Viars C.S. et al. Genomic cloning and localization of CTAG, a gene encoding an autoimmunogenic cancer-testis antigen NY-ESO-1, to human chromosome Xq28//Cytogenet Cell Genet. - 1997. - 79(3-4). - P. 237-40.
18. Chen Y.T, Gure A.O, Tsang S. et al. Identification of multiple cancer/testis antigens by allogeneic antibody screening of a melanoma cell line library // Proc Natl Acad Sci USA. - 1998. - 95. - P. 6919-23.
19. Chen Y.T, Hsu M., Lee P. et al. Cancer/testis antigen CT45: analysis of mRNA and protein expression in human cancer // Int J Cancer. - 2009. - 124(12). - P. 2893-8.
20. Cho B., Lim Y., Lee D.Y. et al. Identification and characterization of a novel cancer/testis antigen gene CAGE // Biochem Biophys Res Commun. - 2002. - 292. - P. 715-26.
21. Cilensek Z.M., Yehiely F, Kular R.K., Deiss L.P. A member of the GAFE family of tumor antigens is anti-apoptotic gene that confers resistance to Fas/CD95/APO-1, interferon-y, taxol and y-irradiation//Cancer Biol. Ther. - 2002. - 1. - P. 380-7.
22. Coulie P.G., Van den Eynde B.J., van der Bruggen P. et al. Antigens recognized by T-lymphocytes on human tumours // Biochem Soc Trans. - 1997. - 25(2). - P. 544-8.
23. Ctdatabase. [online]. [Обращение к документу: 01.12.2009]. Доступ через http://www.cta.lncc.br/.
24. Dalerba P, Ricci A., Russo V et al. High homogeneity of MAGE, BaGe, GAGE, tyrosinase and Melan-A/MART-1 gene expression in clusters of multiple simultaneous metastases of human melanoma: implications for protocol design of therapeutic antigen-specific vaccination strategies//Int J Cancer. - 1998. - 77(2). - P. 200-4.
25. De Smet C, Lurquin C, Lethe B. et al. DNA methylation is the primary silencing mechanism for a set of germ line- and tumor-specific genes with a CpG-rich promoter // Mol. Cell. Biol. - 1999. - 19. - P. 7237-335.
26. de Wit N.J., Weidle U.H., Ruiter D.J. et al. Expression profiling of MMA-1a and splice variant MMA-1b: new cancer/testis antigens identified in human melanoma // Int J Cancer - 2002. - 98. - P. 547-53.
27. Dong X.Y., Su Y.R, Qian X.P. et al. Identification of to novel CT antigens and their capacity to elicit antibody response in hepatocellular carcinoma patients // Br J Cancer - 2003. - 89. - P. 291-7.
28. dos Santos N.R., Torensma R., de Vries T.J. et al. Heterogeneous expression of the SSX cancer/testis antigens in human melanoma lesions and cell lines // Cancer Res. - 2000. - 60(6). - P. 1654-62.
29. Eichmuller S., Usener D., Dummer R. et al. Serological detection of cutaneous T-cell lymphoma-associated antigens // Proc Natl Acad Sci USA. - 2001. - 98. - P. 629-34.
30. Evans J.P. Fertilin beta and other ADAMs as integrin ligands: insights into cell adhesion and fertilization // Bioessays. -
2001. - 23(7). - P. 628-39.
31. Ghafouri-Fard S., Modarressi M.H. Cancer-testis antigens: potential targets for cancer immunotherapy // Arch Iran Med. -2009. - 12(4). - P. 395-404.
32. Gillespie A.M., Coleman R.E. The potential of melanoma antigen expression in cancer therapy // Cancer Treat Rev. -
1999. - 25(4). - P. 219-27.
33. Goydos J.S., Patel M., Shih W. NY-ESO-1 and CTp11 expression may correlate with stage of progression in melanoma // J Surg Res. - 2001. - 98(2). - P. 76-80.
34. Gure A.O, Chua R., Williamson B. Cancer-testis genes are coordinately expressed and are markers of poor outcome in non-small cell lung cancer // Clin. Cancer Res. - 2005. - 11(22). - P. 8055-62.
35. Gure A.O, Stockert E., Arden K.C. et al. CT10: a new cancer-testis (CT) antigen homologous to CT7 and the MAGE family, identified by representational-difference analysis // Int J Cancer - 2000. - 85. - P. 726-32.
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
РАКОВО-ТЕСТИКУЛЯРНЫЕ АНТИГЕНЫ..
25
36. Gure A.O, Tureci O, Sahin U. SSX: a multigene family with several members transcribed in normal testis and human cancer // Int J Cancer. - 1997. - 72. - P. 965-71.
37. Hofbauer G.F, Schaefer C., Noppen C. et al. MAGE-3 immunoreactivity in formalin-fixed, paraffin-embedded primary and metastatic melanoma: frequency and distribution//Am J Pathol. - 1997. - 151(6). - P. 1549-53.
38. Hofmann O, Caballero O.L., Stevenson B.J. et al. Genome-wide analysis of cancer/testis gene expression // Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. - 105(51). - P. 20422-7.
39. Houghton A.N. Immunity against cancer: lessons learned from melanoma // Curr Opin Immunol. - 2001. - 13(2). - P. 134-40.
40. Hunder N.N., Wallen H., Cao J. et al. Treatment of metastatic melanoma with autologous CD4+ T cells against NY-ESO-1 // N Engl J Med. - 2008. - 358(25). - P. 2698-703.
41. Igney F.H., Krammer P.H. Immune escape of tumors: Apoptosis resistance and tumor counterattack // J Leukoc Biol. -
2002. - 71. - P. 907-20.
42. Jassim A., Ollier W, Payne A. et al. Analysis of HLA antigens on germ cells in human semen // Eur J Immunol. - 1989.
- 19(7). - P. 1215-20.
43. Jungbluth A.A., Busam K.J., Kolb D. et al. Expression of MAGE-antigens in normal tissues and cancer // Int J Cancer. -
2000. - 85(4). - P. 460-5.
44. Jungbluth A.A., Chen Y.T, Busam K.J. et al. CT7 (MAGE-C1) antigen expression in normal and neoplastic tissues // Int J Cancer. - 2002. - 99(6). - P. 839-45.
45. Jungbluth A.A., Chen Y.T, Stockert E. et al. Immunohistochemical analysis of NY-ESO-1 antigen expression in normal and malignant human tissues // Int J Cancer. - 2001. - 92(6). - P. 856-60.
46. Keeney S., Giroux C.N., Kleckner N. Meiosis-specific DNA double-strand breaks are catalyzed by Spo11, a member of a widely conserved protein family // Cell. - 1997. - 88. - P. 375-84.
47. Kirkin A.F., Dzhandzhugazyan K.N., Zeuthen J. Cancer/testis antigens: structural and immunobiological properties // Cancer Invest. - 2002. - 20(2). - P. 222-36.
48. Kocher T, Schultz-Thater E., Gudat F. et al. Identification and intracellular location of MAGE-3 gene product // Cancer Res. - 1995. - 55(11). - P. 2236-9.
49. Koslowski M., Tureci O, Bell C. et al. Multiple splice variants of lactate dehydrogenase C selectively expressed in human cancer // Cancer Res - 2002. - 62. - P. 6750-5.
50. Kubuschok B, Xie X., Jesnowski R. et al. Expression of cancer testis antigens in pancreatic carcinoma cell lines, pancreatic adenocarcinoma and chronic pancreatitis // Int J Cancer - 2004. - 109. - P. 568-75.
51. Kurashige T., Noguchi Y., Saika T. et al. Ny-ESO-1 expression and immunogenicity associated with transitional cell carcinoma: correlation with tumor grade // Cancer Res. - 2001. - 61(12). - P. 4671-4.
52. Landry C., Brasseur F., Spagnoli G.C. et al. Monoclonal antibody 57B stains tumor tissues that express gene MAGE-A4 // Int J Cancer. - 2000. - 86(6). - P. 835-41.
53. Lee S.Y., Obata Y., Yoshida M. et al. Immunomic analysis of human sarcoma // Proc Natl Acad Sci USA. - 2003. - 100.
- P. 2651-6.
54. Lehmann F.L.J., Gaulis S., Gruselle O., Brichard V Clinical Response to the MAGE-A3 Immunotherapeutic in Metastatic Melanoma Patients is associated with a Specific Gene Profile Present Prior to Treatment // XVIth meeting in the Cancer Research Institute International Cancer Immunotherapy Symposium Series and the 2008 Meeting of the Cancer Vaccine Consortium. New York City. - 2008. - P. 25.
55. Lethu B, Lucas S., MichauxL. et al. LAGE-1, a new gene with tumor specificity // Int J Cancer. - 1998. - 76(6). - P. 903-8.
56. Lim S.H., Wang Z., Chiriva-Internati M., Xue Y. Sperm protein 17 is a novel cancer-testis antigen in multiple myeloma // Blood. - 2001. - 97. - P. 1508-10.
57. Loriot A., Boon T., De Smet C. Five new human cancer-germline genes identified among 12 genes expressed in spermatogonia // Int J Cancer. - 2003. - 105. - P. 371-6.
58. Lucas S., De Plaen E., Boon T. MAGE-B5, MAGE-B6, MAGE-C2, and MAGE-C3: four new members of the MAGE family with tumor-specific expression // Int J Cancer. - 2000. - 87(1). - P. 55-60.
59. Lucas S., De Smet C., Arden K.C. et al. Identification of a new MAGE gene with tumor-specific expression by representational difference analysis // Cancer Res - 1998. - 58. - P. 743-52.
60. Luo G., Huang S., Xie X. et al. Expression of cancer-testis genes in human hepatocellular carcinomas // Cancer Immun.
- 2002. - 2. - P. 11.
61. Lurquin C., De Smet C., Brasseur F. et al. Two members of the human MAGEB gene family located in Xp21.3 are expressed in tumors of various histological origins // Genomics. - 1997. - 46. - P. 397-408.
62. Maio M., Coral S, Sigalotti L. et al. Analysis of cancer/testis antigens in sporadic medullary thyroid carcinoma: expression and humoral response to NY-ESO-1 // J Clin Endocrinol Metab. - 2003. - 88. - P. 748-54.
63. Martelange V., De Smet C., De Plaen E. et al. Identification on a human sarcoma of two new genes with tumor-specific expression // Cancer Res - 2000. - 60. - P. 3848-55.
64. Mintz A., Debinski W. Cancer genetics/epigenetics and the X chromosome: possible new links for malignant glioma pathogenesis and immune-based therapies // Crit Rev Oncog. - 2000. - 11(1). - P. 77-95.
65. Monte M., Simonatto M., Peche L. Y. et al. MAGE-A tumor antigens target p53 transactivation function through histone
deacetylase recruitment and confer resistance to chemotherapeutic agents // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - 103(30).
- P.11160-5.
66. Moreau-Aubry A., Le Guiner S., Labarriere N. et al. A processed pseudogene codes for a new antigen recognized by a CD8(+) T cell clone on melanoma // J Exp Med. - 2000. - 191. - P. 1617-24.
67. Nagao T., Higashitsuji H., Nonoguchi K. et al. MAGE-A4 interacts with the liver oncoprotein gankyrin and suppresses its tumorigenic activity // J Biol Chem - 2003. - 278. - P. 10668-74.
68. Nicholaou T., Ebert L.M., Davis I.D. et al. Regulatory T-cell-mediated attenuation of T-cell responses to the NY-ESO-1 ISCOMATRIX vaccine in patients with advanced malignant melanoma // Clin Cancer Res. - 2009. - 15(6). - P. 2166-73.
69. OldL.J. Cancer vaccines: an overview // Cancer Immun. - 2008. - 8. - Suppl 1. - P. 1.
70. Old L.J. Cancer/testis (CT) antigens - a new link between gametogenesis and cancer // Cancer Immun. - 2001. - 1. - P. 1-7.
71. Ono T, Kurashige T, Harada N. et al. Identification of proacrosin binding protein sp32 precursor as a human cancer/testis antigen // Proc Natl Acad Sci USA. - 2001. - 98. - P. 3282-7.
72. Peikert T, Specks U, Farver C. et al. Melanoma antigen A4 is expressed in non-small cell lung cancers and promotes apoptosis // Cancer Res. - 2006. - 66. - P. 4693-700.
73. Pousette A., Leijonhufvud P., Arver S. et al. Presence of synaptonemal complex protein 1 transversal filament-lile pro-
tein in human primary spermatocytes // Hum. Reprod. - 1997. - 12. - P. 2414-7.
74. Rimoldi D., Salvi S., Reed D. et al. cDNA and protein characterization of human MAGE-10 // Int J Cancer. - 1999. -82(6). - P. 901-7.
75. Rimoldi D., Salvi S., Schultz-Thater E. et al. Anti-MAGE-3 antibody 57B and anti-MAGE-1 antibody 6C1 can be used to study different proteins of the MAGE-A family // Int J Cancer. - 2000. - 86(5). - P. 749-51.
76. Rosenberg S.A. A new era for cancer immunotherapy based on the genes that encode cancer antigens // Immunity. -1999. - 10(3). - P. 281-7.
77. Ross M.T., Grafham D.V., Coffey A.J. et al. The DNA sequence of the human X chromosome // Nature. - 2005. -434(7031). - P. 325-37.
78. Sahin U., Tureci O., Chen Y.T. et al. Expression of multiple cancer/testis (CT) antigens in breast cancer and melanoma:
basis for polyvalent CT vaccine strategies // Int J Cancer. - 1998. - 78(3). - P. 387-9.
79. Scanlan M.J., Altorki N.K., Gure A.O. et al. Expression of cancer-testis antigens in lung cancer: definition of bromodomain testis-specific gene (BRDT) as a new CT gene, CT9 // Cancer Lett. - 2000. - 150. - P. 155-64.
80. Scanlan M.J., Gordon C.M., Williamson B. et al. Identification of cancer/testis genes by database mining and mRNA expression analysis // Int J Cancer. - 2002. - 98. - P. 485-92.
81. Schultz-Thater E., Noppen C., Gudat F. et al. NY-ESO-1 tumour associated antigen is a cytoplasmic protein detectable by specific monoclonal antibodies in cell lines and clinical specimens // Br J Cancer. - 2000. - 83(2). - P. 204-8.
82. Sharma P., Gnjatic S., Jungbluth A.A. et al. Frequency of NY-ESO-1 and LAGE-1 expression in bladder cancer and evidence of a new NY-ESO-1 T-cell epitope in a patient with bladder cancer // Cancer Immun. - 2003. - 3. - P. 19.
83. Sigalotti L., Fratta E., Coral S. et al. Intratumor heterogeneity of cancer/testis antigens expression in human cutaneous melanoma is methylation-regulated and functionally reverted by 5-aza-2'-deoxycytidine //Cancer Res. - 2004. - 64(24).
- P. 9167-71.
84. Silva W.A. Jr, Gnjatic S., Ritter E. et al. PLAC1, a trophoblast-specific cell surface protein, is expressed in a range of human tumors and elicits spontaneous antibody responses // Cancer Immun. - 2007. - 7. - P. 18.
85. Simpson A.J., Caballero O.L., Jungbluth A. et al. Cancer/testis antigens, gametogenesis and cancer // Nat Rev Cancer. -2005. - 5(8). - P. 615-25.
86. Takimoto M., Wei G., Dosaka-Akita H. et al. Frequent expression of new cancer/testis gene D40/AF15q14 in lung cancers of smokers // Br J Cancer. - 2002. - 86. - P. 1757-62.
87. Tan K., Shaw A.L., Madsen B. et al. Human PLU-1 Has transcription repression properties and interact with the developmental transcription factors BF-1 and PAX-9 // J. Biol. Chem. - 2003. - 278. - P. 20507-13.
88. Tbreci O., Sahin U., Koslowski M. et al. A novel tumour associated leucine zipper protein targeting to sites of gene transcription and splicing // Oncogene. - 2002. - 21. - P. 3879-88.
89. Tureci O., Sahin U., Zwick C. et al. Identification of a meiosis-specific protein as a member of the class of cancer/testis antigens // Proc Natl Acad Sci USA. - 1998. - 95. - P. 5211-6.
90. Van den Eynde B, Brichard V.G. New tumor antigens recognized by T cells // Curr Opin Immunol. - 1995. - 7(5). - P. 674-81.
91. Van den Eynde B.J., van der Bruggen P. T cell defined tumor antigens//Curr Opin Immunol. - 1997. - 9. - P. 684-93.
92. van der Bruggen P., Traversari C., Chomez P. et al. A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma // Science. - 1991. - 254(5038). - P. 1643-7.
93. Wang R.F., Rosenberg S.A. Human tumor antigens recognized by T lymphocytes: implications for cancer therapy // J Leukoc Biol. - 1996. - 60(3). - P. 296-309.
94. Wang Y., Han K.J., Pang X.W. et al. Large scale identification of human hepatocellular carcinoma-associated antigens by autoantibodies // J Immunol. - 2002. - 169. - P. 1102-9.
95. Weber J., Salgaller M., Samid D. et al. Expression of the MAGE-1 tumor antigen is up-regulated by the demethylating agent 5-aza-2'-deoxycytidine // Cancer Res. - 1994. - 54(7). - P. 1766-71.
96. Yang B, O'Herrin S.M., Wu J. et al. MAGE-A, mMage-b, and MAGE-C proteins form complexes with KAP1 and suppress p53-dependent apoptosis in MAGE-positive cell lines//Cancer Res. - 2007. - 67(20). - P. 9954-62.
97. Yuan J, Gnjatic S., Li H. et al. CTLA-4 blockade enhances polyfunctional NY-ESO-1 specific T cell responses in metastatic melanoma patients with clinical benefit//Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. - 105(51). - P. 20410-5.
98. Yuan L., Shan J., De Risi D. et al. Isolation of a novel gene, TSP50, by a hypomethylated DNA fragment in human breast cancer // Cancer Res. - 1999. - 59. - P. 3215-21.
99. Yuasa T., Okamoto K., Kawakami T. et al. Expression patterns of cancer testis antigens in testicular germ cell tumors and adjacent testicular tissue // J Urol. - 2001. - 165. - P. 1790-4.
100. Zendman A.J., Cornelissen I.M., Weidle U.H. et al. CTp11, a novel member of the family of human cancer/testis antigens // Cancer Res. - 1999. - 59. - P. 6223-9.
101. Zendman A.J., de Wit N.J., van Kraats A.A. et al. Expression profile of genes coding for melanoma differentiation antigens and cancer/testis antigens in metastatic lesions of human cutaneous melanoma // Melanoma Res. - 2001. - 11(5). -P. 451-9.
102. Zendman A.J., van Kraats A.A., den Hollander A.I. et al. Characterization of XAGE-1b, a short major transcript of cancer/testis-associated gene XAGE-1, induced in melanoma metastasis // Int J Cancer. - 2002. - 97(2). - P. 195-204.
103. Zendman A.J., Van Kraats A.A., Weidle U.H. et al. The XAGE family of cancer/testis-associated genes: alignment and expression profile in normal tissues, melanoma lesions and Ewing's sarcoma // Int J Cancer. - 2002. - 99. - P. 361-9.
