CC BY
10ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА Оригинальные исследования
УДК 616.33-006.04-06:616-018.2-007.17-031.81-036.1
РАК ЖЕЛУДКА У ПАЦИЕНТОВ
С СИСТЕМНОЙ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ: ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И МОРФОЛОГИИ
Л.А. Наумова, О.Н. Осипова, В.Г. Шаталов
Кафедра патофизиологии и общей патологии медицинского института БУ ВО «Сургутский государственный университет», г. Сургут, Россия
Резюме. Выявлены особенности проявлений рака желудка у пациентов с системной недифференцированной дисплазией соединительной ткани, среди которых преобладали стигматизация желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы, а по характеру стигм - кистообразование в различных органах (чаще в почках); также высокая частота гастритического и язвенного анамнеза, сопутствующей патологии мочевыделительной системы и клинических маркеров дис- и гиперэстрогенемии. Отмеченные особенности могут иметь маркерное значение для включения пациентов с дисплазией соединительной ткани в группу риска по развитию рака желудка.
Ключевые слова: рак желудка, системная недифференцированная дисплазия соединительной ткани.
26
о
rN
LT>
rN
5
а
i-
u ф
со
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность проблемы рака желудка (РЖ) определяется высокой заболеваемостью (в структуре онкологической заболеваемости в мире - 4-е место) и смертностью от этого заболевания (2-е место), а также фатальностью течения обусловленной поздней диагностикой (в 70% случаев на III - IV стадии заболевания). В настоящее время РЖ характеризуется высокой одногодичной летальностью (более 50%), отсутствием (кроме Японии) «работающих» скрининговых программ, сложностью первичной профилактики вследствие отсутствия специфического причинного фактора (РЖ - мультифактори-альное заболевание с множественными и гетерогенными молекулярно-генетическими нарушениями), увеличением доли агрессивных гистологических вариантов опухоли и их преобладанием у молодых пациентов (в структуре онкологической заболеваемости в России доля РЖ среди больных в возрасте от 15 до 35 лет составляет 6,5%), в отношении которых у врача нередко отсутствует онкологическая настороженность [1, 2, 3, 4, 5].
В этом контексте интерес может представлять, во-первых, рассмотрение желудочного канцерогенеза с позиций концепции пограничных эпителиев [6], согласно которой строение, функционирование и реагирование эпителиев базируется на эпителио-стро-мальных отношениях (рис.1), в которых состояние системы соединительной ткани (СТ), обладающей пластической, морфогенетической и защитной функциями, играет определяющую роль; во-вторых - поиск клинических и структурно-функциональных маркеров опухолевого риска, например, при анализе особенностей коморбидного фона у больных РЖ.
Особое внимание при этом обращают на себя пациенты с системной недифференцированной дисплазией соединительной ткани (ДСТ), у которых в силу генетически детерминированной или врожденной аномалии структуры и функции СТ, изначально эпителиальные выстилки имеют иной характер «подложки». Так, хорошо известны высокая частота и особенности течения (разнообразные иммунные нарушения,
GASTRIC CANCER IN PATIENTS WITH SYSTEMIC NOT-DIFFERENTIATED DYSPLASIA OF CONNECTIVE TISSUE: FEATURES OF CLINIC AND MORPHOLOGY
L.A. Naumova, O.N. Osipova, V.G. Shatalov
Pathological physiology and general pathology Department of medical institute at Surgut State University, Surgut, RUS
Summary. The features of the manifestations of gastric cancer in patients with systemic not-differentiated dysplasia of connective tissue were identified. The stigmatization of the gastrointestinal tract and genitourinary system and the cystogenesis in different organs (mostly in the kidneys) prevailed among them. Also the high frequency of gastric and ulcerous anamnesis and accompanying pathology of the urinary system and clinical markers of dis- and hyperestrogenemia were marked. These features can have a marker value for the inclusion of patients with systemic dysplasia of connective tissue in group of the risk of development of gastric cancer.
Key words: gastric cancer, systemic not-differentiated dysplasia of connective tissue.
наклонность к эрозированию и язвообразованию, развитию фиброза и атрофии) заболеваний желудочно-кишечного тракта у пациентов с ДСТ [6]. С измене-
нием стромального компартмента слизистой оболочки желудка (СОЖ) ассоциируется, в частности, патогенез (рис. 2) диффузного типа РЖ [8, 9].
компартмент
Стромальный компартмент
Покровно-ямочныый эпителий ^ в
Железисты эпителий
Базальныый слой с
Собственная пластинка -клеточныю элементы! б (фобрoТлаcны, акрофаги, лимфоциты
_ Сосуды микроцирку-ляторного русла (эндотел иоциты1, перициты)
Рис. 1. Схема компартментации слизистой оболочки желудка
Ступенчатия теория Соггеа [7]
Хронический атрофический гастрит
Метаплазия
Дисплазия
РЖ кишечного типа
Изменение стромы, или пето к системы СТ и состава ЭЦМ
X
Изменение белков бйзальной мембраны (коллагена IV типа, фибро-нектина, ламйийиа), овотеинов 2оеы!а асЖегепБ - Е-кадгерина и ыазтйчны1х катенинов.
Нарушение диф^фр^рэ^нцйроЕвкй эайнелйoцйнoв СОЖ (возможло, стволовой клетки СОЖ)
1
РЖ дйффозиoгo типа
27
о
гм
гм
5
а
£
Рис. 2. Схема, отражающая теории патогенеза кишечного и диффузного типов рака желудка
I-
и ф
00
Настоящее исследование проведено с целью выявления у пациентов с системной недифференцированной ДСТ особенностей РЖ, которые могли бы стать маркерными для формирования групп риска по развитию этого заболевания.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проведен сравнительный анализ клинико-ана-мнестических данных и морфологическое исследование операционного материала у 110 больных РЖ в возрасте 29-79 лет, находившихся на лечении в онкологическом отделении Сургутской окружной клинической больницы в 2011-2015 гг. Из их числа 63 (57,3%) больных (41 мужчина и 22 женщины, средний возраст 56,6±3,7 лет) с висцеральными признаками системной недифференцированной ДСТ составили 1-ю группу, 47 (29 мужчин и 18 женщин, средний
возраст 57,3±2,6 лет) пациентов без признаков ДСТ вошли во вторую группу. Во всех случаях получено добровольное информированное согласие больных на использование в работе результатов их обследования в клинике.
Так как по принципу формирования групп исследование было ретроспективным, а внешние феноти-пические проявления ДСТ в историях болезни отмечены не всегда, при анализе признаков ДСТ учитывались, прежде всего, висцеральные признаки (табл.1), наличие которых было документировано данными инструментальных методов исследования. Стигматизация одной системы (при наличии нескольких стигм) у пациентов 1-й группы отмечена в 32 (50,8%) случаях, двух систем - в 22 (34,9%), относящаяся к генерализованным формам ДСТ стигматизация трех и более систем выявлена в 9 (14,3%) случаях.
ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ МЕДИЦИНА Оригинальные исследования
Таблица 1
Частота основных висцеральных признаков системной недифференцированной дисплазии соединительной ткани у пациентов 1-й группы (%)
Висцеральные признаки дисплазии соединительной ткани 1-я группа, n=63
Мочеполовая система, в том числе: 27 (42,9)
- кисты почек 24 (38,1)
- нефроптоз 1 (1,6)
- удвоение чашечно-лоханочной системы почек 1 (1,6)
- гипоплазия матки 1 (1,6)
Желудочно-кишечный тракт, в том числе: 30 (47,6)
- перегиб шейки желчного пузыря 10 (15,9)
- грыжи пищеводного отверстия диафрагмы 9 (14,3)
- дивертикулы пищевода, 12-типерстной кишки 10 (15,9)
Сердечно-сосудистая система, в том числе: 24 (38,1)
- добавочная хорда 3 (4,8)
- врожденный порок, аневризма межпредсердной перегородки 2 (3,2)
- сосудистые аневризмы, варикозное расширение вен 8 (12,7)
- гемангиомы, ангиолипомы 10 (15,9)
Феномен кистообразования (всего случаев), в том числе в: 41 (65,1)
- почках 24 (38,1)
- печени 7 (11,1)
- других органах (поджелудочная железа, селезенка и др.) 17 (27,0)
Множественные (2 и более) кисты различной органной локализации (количество случаев) 9 (14,3)
Грыжи различной локализации 10 (15,9)
28
о
rN
LT>
rN
5
а
i-
u ф
со
Сравнительный статистический анализ выполняли с использованием программы Statistica 6.0 (StatSoft) -параметрических (критерий Стъюдента) и непараметрических методов (х2-критерий, в том числе с поправкой Йетса, и точный критерий Фишера). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез был принят равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Анализируемые группы статистически значимо не различались по структуре гистотипов РЖ: кишечный рак желудка (КРЖ) был диагностирован в 1-й группе в 47,6%, во второй - в 40,4% случаев, диффузный (ДРЖ) - соответственно в 34,9 и 34,0% и смешанный
рак (СРЖ) - в 17,5 и 25,5% случаев. Частота встречаемости висцеральных признаков системной недифференцированной ДСТ при различных гистотипах РЖ не имела статистически значимых различий: среди больных с КРЖ она составила 61,2%, с ДРЖ - 57,9% и среди больных с СРЖ - 47,8% случаев. Среди больных РЖ в целом почти треть составили пациенты в возрасте до 50 лет (27,6%), по группам соответственно - 25,4 и 31,9% случаев, с преобладанием у них диффузного типа РЖ (суммарно ДРЖ и СРЖ составили 55,5% случаев). Обращают на себя внимание особенности локализации опухолевого процесса - в 1-й группе его преобладание в теле, во второй - в кардиальном отделе желудка.
Таблица 2
Особенности локализации опухолевого процесса у больных раком желудка (%)
Локализация процесса 1-я группа, n=63 2-я группа, n=47
Кардиальный отдел желудка 6 (9,5) 14 (29,8)* 0,0112
Тело желудка 36 (57,1)* 17 (36,2) 0, 0350
Пилороантральный отдел 15 (23,8) 12 (26,8) 1,000
Субтотальное поражение желудка 7 (11,1) 4 (8,5) 0,7555
Примечание: * - различия между 1-й и 2-й группами статистически значимы (р<0,05).
По частоте признаков ДСТ (табл. 1) у пациентов 1-й группы преобладали стигматизация мочеполовой системы и желудочно-кишечного тракта, по характеру стигм - кистообразование в различных органах, но чаще в почках - 38,1% случаев, из числа которых у 3-х
больных в анамнезе имели место метахронные опухоли почек.
Интересно, что характер стигм у больных РЖ и признаками ДСТ (1-я группа), по результатам наших собственных исследований [6], отличался от таково-
го у больных с атрофией СОЖ (хроническим атро-фическим гастритом и атрофической гастропатией), ассоциированной с ДСТ. Для последних также были характерны высокая частота стигматизации желудочно-кишечного тракта (79,6%) и мочеполовой системы (55,1%), среди стигм которой преобладал нефроптоз (43,5%), кисты в почках были выявлены лишь в 6,5% случаях. Феномен кистообразования обращает на себя особое внимание как, безусловно, маркерный. Он может быть как стигмой дизэмбриогенеза и относиться к проявлениям врожденной ДСТ, так и отражать развитие приобретенной дисплазии СТ, когда кистоз-ная трансформация органа становится закономерным исходом хронического процесса (чаще воспаления). Органные закономерности кистообразования сходны и ассоциируются с нарушением эпителио-стромаль-ных отношений, соотношения процессов пролиферации и апоптоза, клеточной полярности, изменением содержания в базальной мембране ламинина, фибро-нектина, коллагена IV типа, гепаран сульфата и другими нарушениями; многофункциональные цитокины, вырабатываемые в кистах, могут стимулировать рост новых кист и ангиогенез; кистообразование, в частности поликистоз почек, нередко сочетается с полиорганной патологией и в целом - с повышенным риском развития рака [10,11].
Одним из общих патогенетических механизмов кистообразования и желудочного канцерогенеза могут быть нарушения на различных участках Wnt-сиг-нального пути [12,13,14,15], который регулирует многие биологические процессы: полярность, адгезию
и рост клеток. Wnt-сигнальный путь делится в свою очередь на два: первый связан со стабилизацией Р-катенина, который играет важную роль в инвазии и метастазировании РЖ и может быть индикатором биологического поведения опухоли, второй путь не связан с р-катенином, но участвует в эмбриональном развитии, формировании клеточной полярности и ассоциируется как с кистогенезом, так и развитием РЖ. Механизмы нарушения Wnt-сигнального пути разнообразны, но преимущественно ведут к подавлению экспрессии р21 - важнейшего белка-онкосупрессора [13,15]. На наш взгляд, связь между кистообразовани-ем, желудочным канцерогенезом и системной недифференцированной ДСТ (последняя из которых определяется разнообразными дефектами ферментов синтеза и распада экстрацеллюлярного матрикса, морфо-генетических белков СТ, многочисленных факторов роста, их рецепторов и антагонистов, представленных преимущественно молекулами адгезивного комплекса) может объясняться через общий характер нарушений в различных сигнальных путях клетки, в частности Wnt-сигнальном пути, TGF-пути и нарушения экспрессии ряда общих генов, например, факторов роста семейства TGF, в частности костного морфоге-нетического белка (ВМР), изменения экспрессии которого ассоциируются с различными аномалиями почек и другими мезенхимальными дизморфиями, а также желудочным канцерогенезом [16].
При сравнительном анализе групп (табл. 3) среди особенностей отмечены также высокая частота гастри-тического и язвенного анамнеза у больных 1-й группы.
Таблица 3
29
Характер и частота сопутствующей патологии у больных раком желудка
Характер сопутствующей патологии 1-я группа, n=63 2-я группа, n=47 В целом, n=110 Р1-2
Гастритический и язвенный анамнез, в том числе: 52 (82,5)* 23 (48,9) 75 (68,2) 0,0004
- язвенная болезнь 28 (44,4)* 9 (19,1) 37 (33,6) 0,0077
- полипы желудка 7 (11,1) 4 (8,5) 11 (10,0) 0,7555
Хроническая патология гепато-панкреато-дуоденальной зоны, в том числе: 40 (63,5) 34 (72,3) 74 (67,3) 0,4123
- ЖКБ 10 (15,8) 12 (25,5) 22 (20,0) 0,2354
Системность поражения пограничных эпителиев, в том числе: 47 (74,6)* 13 (27,7) 60 (54,5) 0,0000
- СОЖ и толстой кишки (колиты, полипы, КРР) 14 (22,2) 5 (10,6) 19 (17,3) 0,1322
- СОЖ и мочевыделительного тракта (тубулоинтерстици-альные заболевания, кисты) 30 (47,6)* 3 (6,4) 33 (30,0) 0,0000
- СОЖ и респираторного тракта (ХОБ, БА, кисты, РЛ) 11 (17,5) 7 (14,9) 18 (16,4) 0,7985
Мочекаменная болезнь 8 (12,7) 3 (6,4) 11 (10,0) 0,2228
Заболевания сердечно-сосудистой системы 33 (52,4) 25 (53,2) 58 (52,7) 1,0000
Клинические маркеры гиперэстрогенемии (женщины) 14 (63,6) (n=22) 12 (66,6) (n=18) 26 (65,0) (n=33) 1,0000
Полинеоплазии 12 (19,0) 5 (10,6) 17 (15,4) 0,1740
о
rN
LT>
rN
5
а
i-
u ф
00
Примечание: ЖКБ - желчнокаменная болезнь, КРР -ный бронхит, БА - бронхиальная астма, РЛ - рак легких; значимы (р<0,05).
колоректальный рак, ХОБ -* - различия между 1-й и 2-
хронический обструктив-й группами статистически
30
о
rN
LT)
rN
5
а
i-
u ф
со
В целом язвенная болезнь чаще встречалась в анамнезе больных ДРЖ - 39,5% случаев, при КРЖ и ДРЖ - соответственно у 34,7% и 21,7% больных, но в 1-й группе она преобладала у больных КРЖ - 50,0%, при КРЖ во второй группе она отмечена лишь в 10,5% случаев.
Среди сопутствующей патологии у больных 1-й группы преобладали хронические заболевания моче-выделительной системы. Высокая частота сочетанно-го поражения органов желудочно-кишечного тракта и мочевыделительной системы отмечается многими авторами и может объясняться общностью происхождения, закономерностей строения и функционирования эпителиальных выстилок и, в частности, особенностями «подложки» у пациентов с ДСТ. В этом контексте особое внимание обращает на себя системность патологии, которой представлен коморбидный фон у пациентов 1-й группы. Это уже отмеченная высокая частота сочетанного поражения СОЖ и мочевыдели-тельного тракта; СОЖ и слизистой оболочки толстой кишки (атрофические колиты, аденоматозные полипы, в двух случаях - мета- и синхронный колоректальный рак) - в 2 раза чаще у больных 1-й группы (табл. 3).
Как в целом, так и в каждой из групп особое внимание обращает на себя высокая частота встречаемости клинических маркеров гиперэстрогенемии (пролиферативные процессы в эндо- и миометрии, фиброзно-кистозная мастопатия и др.) среди женщин больных РЖ, преобладающая среди пациенток с ДРЖ, митогенетический и генотоксический эффекты эстрогенов хорошо известны.
Среди морфологических особенностей РЖ необходимо отметить выраженный полиморфизм фоновых изменений, при котором отчетливо прослеживались две тенденции - к атрофии (уменьшение толщины СОЖ и плотности желез, их кистозная трансформация) и очаговой гиперплазии (железистая гиперплазия, формирование полипов). Важнейшие феномены, относящиеся к предопухолевым изменениям СОЖ - кишечная метаплазия и дисплазия эпителия, чаще встречались при КРЖ - соответственно в 70,0% (при СРЖ -
ЛИТЕРАТУРА
1. Жарков В.В., Михайлов И.В. Факторы прогноза при раке желудка // Медицинские новости. 2005. № 9. С. 17-21.
2. Кибарова Г.Р., Камари З.П., Анкудинова С.А., Зареч-нова Н.Н. Клинические особенности и морфофунк-циональные изменения непораженных участков слизистой оболочки при раке желудка у лиц молодого возраста // Вопросы онкологии. 2009. Т. 55. № 6. С. 775-779.
3. Скоропад В.Ю., Бердов Б.А. Предоперационная хи-миолучевая терапия рака желудка // Вопросы онкологии. 2010. Т. 56. № 2. С. 226 - 233.
4. Мерабишвили В.М. Аналитическая эпидемиология рака желудка // Вопросы онкологии. 2013. №5. С. 565-570.
5. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. 250 с.
6. Наумова JI.A. Общепатологические аспекты атрофи-ческого поражения слизистой оболочки желудка:
38,1%, р=0,0329) и 55,0% случаев (при ДРЖ - 21,1%, СРЖ - 28,6%, в обоих случаях р<0,05). Важно, что кишечная метаплазия, обычно описываемая как малохарактерный признак для ДРЖ, нами выявлена при этом гистотипе в 42,1% случаев, вместе с тем отмечена невысокая частота выявления дисплазии эпителия при ДРЖ в целом - 21,1%, при этом только за счет случаев 1-й группы, где она составила 30,0% (во второй - не выявлена). Такие «находки» поднимают вопрос, прежде всего, о необходимости многофокусной биопсии СОЖ у пациентов группы риска, а также, вероятно, использовании других диагностических методов (если иметь в виду раннее выявление диффузного типа РЖ), позволяющих оценивать толщину СОЖ в динамике наблюдения - в частности, УЗИ стенки желудка.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, сравнительный анализ двух рассматриваемых групп позволил выделить следующие особенности РЖ у пациентов с системной недифференцированной ДСТ: преобладание среди проявлений ДСТ стигматизации желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы; высокая частота ассоциированности РЖ с феноменом кистообразования различной органной локализации, но чаще кистами почек (что заслуживает особого внимания, так как является, на наш взгляд, одним из важных клинических маркеров нарушения эпителио-стромальных отношений); высокая частота гастритического и язвенного анамнеза, сопутствующей патологии мочевыделительной системы и клинических маркеров гиперэстрогенемии у женщин. Выявленные особенности, вероятно, могут иметь маркерное значение для включения пациентов с ДСТ в группу риска по развитию РЖ.
Учитывая пластическую, морфогенетическую и защитную функции СТ в норме, особенности эпите-лио-стромальных отношений, местного иммунитета и репаративных процессов в СОЖ при ДСТ, теоретически, нельзя исключить влияния последней на желудочный канцерогенез, что требует продолжения исследования.
особенности клинических и структурно-функциональных проявлений различных морфогенетических вариантов атрофического процесса. // М.: Издательский Дом «Высшее Образование и Наука», 2013. 176 с.
7. Correa P. Helicobacter pylori and gastric carcinogenesis // American Journal Surgery Pathology. 1995. Vol. 19. P. 37 - 43.
8. Coradini D., Casarsa С., Oriana S. Epithelial cell polarity and tumorigenesis: new perspectives for cancer detection and treatment // Acta Pharmacologica Sinica. 2011. T. 32. № 5. P. 552-564.
9. Forster S., Gretschel S., Jons Т., Yashiro М., Kemmner W. THBS4, a novel stromal molecule of diffuse-type gastric adenocarcinomas, identified by transcrip-tome-wide expression profiling // Modern Pathology. 2011. Vol. 24. № 10. P. 1390-1403.
10. Joly D., Morel V., Hummel A., Ruello A., Nusbaum P., Patey N. a4 Integrin and laminin 5 are aberrant expressed in polycystic kidney disease. Role in increased cell adhesion and migration // Am. J. Pathol. 2003. Vol. 163. P. 1791-1800.
11. Onorib P., Franchitto A., Mancinellia R., Carpinoe G., Alvarof D., Francisc H. et al. Polycystic liver diseases // Digestive and Liver Disease. 2010. Vol. 42. P. 261-271.
12. Наумова Л.А., Осипова О.Н. Современные представления о желудочном канцерогенезе // Вестник СурГУ. Медицина. 2014. №4(22). С. 5-12.
13. Lancaster A., Louie C.M., Silhavy J.L., Sintasath L., DeCambre M., Nigam S.K.,Willert K., Gleeson J.G. Impaired Wnt-p-catenin signaling disrupts adult renal homeostasis and leads to cystic kidney ciliopathy // Nature Medicine. 2009. Vol. 15. P. 1046 - 1054.
14. Dressier G. R. Polarity and Renal Cystogenesis // JASN. 2012. Vol. 23. P. 4-5.
15. Shi J., Qu YP., Hou P. Pathogenetic mechanisms in gastric cancer // World Journal Gastroenterology. 2014. Vol. 20, № 38. P. 13804-13819.
16. Wen X-Z., Akiyama Y., Baylin S. B., Yuasa Y. Frequent epigenetic silencing of the bone morphogenetic protein 2 gene through methylation in gastric carcinomas // Oncogene. 2006. №25. P. 2666-2673.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Наумова Людмила Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры патофизиологии и общей патологии БУ ВО «Сургутский государственный университет». 628412, пр. Ленина, 1, г. Сургут, Ханты-Мансийский автономный округ-Югра. Тел. + 7 (3462) 763059; е-mail: [email protected]
Осипова Ольга Николаевна - аспирант кафедры патофизиологии и общей патологии БУ ВО «Сургутский государственный университет». 628412, пр. Ленина, 1, г. Сургут, Ханты-Мансийский автономный округ-Югра. Тел. + 7 (3462) 763059; e-mail: [email protected]
Шаталов Виталий Геннадьевич - старший преподаватель кафедры патофизиологии и общей патологии БУ ВО «Сургутский государственный университет». 628412, пр. Ленина, 1, г. Сургут, Ханты-Мансийский автономный округ-Югра. Тел. + 7 (3462) 763059; е-mail: [email protected]
ABOUT AUTHORS
Naumova Lyudmila Alekseevna - doctor of medical sciences, professor of pathological physiology and general pathology Department of medical institute at Surgut State University. 628412, Lenin av. 1, Surgut, KHMAO-Ugra. Ph. + 7 (3462) 763059; е-mail: [email protected]
Osipova Olga Nikolaevna - postgraduate student of pathological physiology and general pathology Department of medical institute at Surgut State University. 628412, Lenin av. 1, Sugut, KHMAO-Yugra. Ph. + 7 (3462) 763059; е-mail: [email protected]
Shatalov Vitaliy Gennadievich - teacher of pathological physiology and general pathology Department of medical institute at Surgut State University. 628412, Lenin av. 1, Surgut, KHMAO-Ugra. Ph. + 7 (3462) 763059; е-mail: [email protected]
Статья поступила в редакцию 17.07.2015, принята в печать 21.09.2015
31
о
rN
LT)
rN
5
а
i-
u ф
со
