CC BY
0
Раздел - обзоры, лекци
Рак шейки матки: реалистичный подход к эволюционному развитию лучевой терапии, интеллектуальные и технические возможности. Взгляд эксперта
Титова В.А.
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, г. Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86 Информация об авторе
Титова Вера Алексеевна - д.м.н., профессор, главный научный сотрудник лаборатории лучевой терапии и комплексных методов лечения онкологических заболеваний научно-исследовательского отдела комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, SPIN-код: 9410-6747, Author ID:451290 ORCID: https://orcid.org/ 0000-0001-9927-7832 Контактное лицо
Титова Вера Алексеевна, e-mail: veratitova41@gmail.com Резюме
В связи с низкими показателями ранней диагностики РШМ 0-I стадии и неудовлетворяющими результатами лечения РШМ II-Iva стадии обсуждается целесообразность цифровизации и учета впервые диагностированных пациенток с морфологически подтвержденным РШМ по стадии заболевания, варианту распространения опухоли, степени дифференцировки плоскоклеточного рака, инфицированности ВПЧ. Необходима ПЭТ-КТ диагностика пациенток с инвазивным РШМ с рецидивирующими симптомами вирусной инфекции. Существует возможность использования центров диагностической/ терапевтической телемедицины (городские, региональные, областные) для экспресс-выбора уточняющего диагностического исследования пациенток с РШМ, исключения повторных диагностических процедур и определения реального маршрута
пациенток и учреждений для реализации диагностического и терапевтического алгоритмов в соответствии со стандартами Минздрава России на местах. Необходимо сформулировать на основе обновленных стандартов Минздрава России протоколы радиотерапевтических технологий экстра-класса (облучение протонами, МР/ЛТ и др.) и рекомендуемые для их проведения в рамках ОМС медицинские учреждения. Необходимо также провести оценку лечения РШМ с независимой экспертизой результатов безрецидивной и общей выживаемости пациенток в течение 1 года, 3-х и 5-и лет наблюдения с занесением данных в протокол ракового регистра лечебного учреждения и через структуры Минздрава России в популяционный раковый регистр.
Ключевые слова: рак шейки матки, ВПЧ, опыт телемедицины
Cervical cancer: a realistic approach to the evolutionary development of radiation therapy, intellectual and technical capabilities. An expert's perspective
Titova V.A.
Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86 Author
Titova V.A. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Chief Researcher of the Laboratory of Radiation Therapy and Complex Methods of Treatment of Oncological Diseases of the Research Department of Complex Diagnostics of Diseases and Radiotherapy of FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, SPIN-код: 9410-6747, Author ID:451290 ORCID: https://orcid.org/ 0000-0001-9927-7832 Contact person
Titova Vera Alekseevna, e-mail: veratitova41@gmail.com
Summary
Due to low rates of early diagnosis of stage 0-I cancers and unsatisfactory results of treatment of stage II-Iva cancers, I discuss the expediency of digitization and registration of newly diagnosed patients with morphologically confirmed cancers by disease stage, tumor spread variant, degree of squamous cell cancer differentiation, HPV infection. There is a need for PET-CT diagnosis of patients with invasive cervical cancer with recurrent symptoms of viral infection. There is an opportunity to use diagnostic/therapeutic telemedicine centers (city, regional) for express selection of clarifying diagnostic tests for patients with cervical cancer, eliminating repeated diagnostic procedures and determining the actual route of patients and institutions to implement diagnostic and therapeutic algorithms in accordance with Russian Ministry of Health local standards. It is necessary to formulate protocols for extra-class radiotherapeutic technologies (proton irradiation, MR/LT, etc.) based on updated standards of the Russian Ministry of Health and recommend medical institutions for their implementation within the compulsory health insurance. It is also necessary to evaluate the treatment of cervical cancer with an independent examination of the results of recurrence-free and overall survival of patients during the 1-year, 3-year and 5-year follow-up with data entered into the protocol of the cancer registry of the medical institution and through the structures of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation in the population cancer registry.
Key words: cervical cancer, HPV, telemedicine experience Введение
Оценка результативности диагностики и различных методов лечения злокачественных опухолей ассоциирована с показателями заболеваемости и смертности по данным популяционных раковых регистров (ПРР). В 1993 г. был создан ПРР Северо-Западного Федерального Округа (СЗФО). В 2019 г. ПРР включал базу данных на 1 млн 350 тыс. наблюдений. Важным показателем эффективности работы онкологических учреждений
считаются показатели одногодичной летальности больных, принятых на учет в лечебных учреждениях.
Рак шейки матки (РШМ) - визуально и морфологически контролируемая опухоль у женщин, которая находится в орбите специалистов многих профилей от гинекологов и репродуктологов до радиотерапевтов, что позволяет считать возможной раннюю диагностику заболевания и применение современных высокоэффективных технологий хирургического, лучевого и фармакологического лечения. Констатирована тенденция к снижению летальности от РШМ в течение одногодичного и пятилетнего сроков наблюдения, однако, эти улучшения имеют длительные временные рамки.
Современные тенденции к персонализации терапии РШМ с учетом биомаркеров, применения таргетных соединений, иммунотерапии, радиомодификаторов, способствуют достижению 95% -ной эффективности лечения у определенных контингентов пациентов с начальными высоко-дифференцированными формами опухоли, и в меньшей степени высокая эффективность лечения характерна для пациентов с местно-распространенным РШМ [1]. Одногодичная летальность для РШМ в 2018 г. составила по РФ 13,8%; по данным официальной отчетности СЗФО - 14,9% и по базе данных ПРР - 20,8% с приростом по СЗФО - 39,6%. Что касается одногодичной летальности по данным базы пациентов ПРР СЗФО, учтенных в 2020 г. и 2018 г., она составила 25,5% и 20,8%, соответственно, с убылью - 18,43%. При этом для всех видов опухолей у женщин кумулятивная выживаемость по данным базы СЗФО в течение 1-го года повысилась только на 6,2% и 5-и лет наблюдения на 4,8% [1].
Рассматривая результаты лечения социально значимых опухолей, рака предстательной железы (РПЖ) у мужчин и рака шейки матки (РШМ) у женщин, констатируем: - 5-летнее безрецидивное течение РПЖ II стадии достижимо после конформной дистанционной лучевой терапии у 100% и сочетанной лучевой терапии у 90,9% ± 8,6% леченых пациентов (общий показатель 96% ± 3,9%); РПЖ III стадии - 82,6% ± 5,98% и 97,5% ± 2,4% (90% ±
3,36%), соответственно; 5-летняя общая выживаемость пациенток с местно-распространенным РШМ при использовании химиотерапии и конформной лучевой терапии повысилась с 50,3% ± 2,8% до 68,6% ± 2,1%, а безрецидивная - с 36,3% ± 2,7% до 61,6% ± 2,2%. Включение хирургического этапа при этом обеспечило положительный результат у 51,3% ± 7,6% леченых пациентов для местно-распространенного РШМ, который диагностируют и сегодня у 32,5% впервые обратившихся пациенток. Использование в программах комплексного лечения рентгеноэндоваскулярных вмешательств гарантирует продолжительность жизни в течение 3-х лет наблюдения 58,2% леченых пациентов. Пятилетняя общая выживаемость при этом за анализируемый авторами период 2009-2013 гг. составила для РШМ II стадии 71% и III стадии - 43% [2-4].
Мы не можем считать достигнутые результаты лучевой терапии РШМ оптимальными, особенно в условиях продолжающихся «симптомов» возобновляемой популяционной вирусной агрессии.
При этом сегодня для пациентов РШМ созданы чрезвычайно благоприятные условия для персонификации лечения:
1. Достигнут высокий уровень диагностической помощи на базе профилированных диагностических центров и НИИ с использованием возможностей телемедицины [5].
2. Осуществлена модернизация импортных аппаратурных комплексов и медицинских технологий конформной лучевой терапии РШМ в рамках непосредственного их внедрения в работу онкологических диспансеров без предварительной научно-клинической адаптации в НИИ высокого уровня. Показатели 5-летней выживаемости пациентов РШМ IIb-IIIb стадий продемонстрировали при этом существенный рост в условиях полирадиомодификации 75,4% ± 6,4% против 58,6% ± 6,2% (P < 0,05) после сочетанной лучевой терапии [6].
3. Активный менеджмент иностранных компаний осуществлен по продвижению технологий IGRT (Image-guided brachytherapy; лучевая терапия с визуальным контролем по изображению), VMAT (Volumetric Modulated Arc Therapy; объёмно-модулированная лучевая
терапия) и др. В настоящее время разработаны МРТ/РТ комплексы для дистанционного облучения, ассоциированные с ускорительной техникой для защиты окружающих тканей и применения необходимых терапевтических доз излучения. Они гарантируют и высокий уровень индивидуализации облучения за счет высококачественной визуализации опухоли и прецизионного облучения. Эти позиции рассматриваются как формат адаптивной лучевой терапии в сочетании с возможной поддержкой врачебным сообществом мирового класса, несмотря на сложную политическую ситуацию в мире.
Рак шейки матки, таким образом, является одним из самых распространенных и социально значимых злокачественных новообразований, занимая 4-е место по заболеваемости при достаточно высоком уровне смертности у женщин. При этом ежегодно в мире регистрируется более 600 тыс. больных, из которых почти половина умирает в течение первого года в связи с поздней диагностикой до 46% запущенных форм заболевания. В Российской Федерации наблюдается устойчивая тенденция к увеличению показателей заболеваемости РШМ, в том числе у пациенток репродуктивного возраста, а прирост РШМ за последние 10 лет составляет 24,8%.
Итак, диагностический и радиотерапевтический аппаратурный потенциал достиг максимума. Открыт вопрос о состоянии интеллектуального потенциала. Медицинское сообщество ограничило себя рамками фиксированных стандартов, которые, тем не менее, требуют обновления в связи с быстро растущими инновациями в области онкологии, в том числе подтверждающимися в клинике молекулярными тестами, например, возможностью ИГХ скрининга с определением транслокаций генов NTRK для индивидуального назначения персонифицированной таргетной терапии.
Вопросы оптимального использования ЛТ как метода локо-регионального воздействия в условиях пандемии COVID-19 сегодня имеют не только медицинский и экономический, но и правовой аспект, на который уже обращено внимание общественности. Безусловно, в качестве важнейшего инновационного подхода необходимо рассматривать прогнозирование
клинического исхода РШМ с помощью многофакторного анализа индивидуальных особенностей опухолевого процесса, включая, в частности, молекулярно-генетические параметры ВПЧ-инфекции, как основы для создания алгоритма и индивидуальной оценки эффективности ЛТ [7].
Несмотря на современные диагностические технологии, РШМ на территории России продолжает характеризоваться наличием опухолевого процесса преимущественно Ш-ГУа стадий, который сегодня требует высоко затратного комплексного лечения. Поэтому повышение эффективности лечения, качества жизни пациенток с местно-распространенным РШМ и разработка методических подходов к персонализированной терапии с учетом реальных факторов прогноза, безусловно, является научно актуальной и клинически необходимой задачей государственного уровня.
Рассматривая с точки зрения доказательной медицины результаты ЛТ и химиолучевой
терапии РШМ по данным ФГБУ «НИМЦ радиологии» МЗ РФ (Табл. 1), можно
констатировать, что в прогностическом плане наибольшее негативное влияние на результаты
лечения оказывают такие факторы, как опухолевые инфильтраты в параметральной клетчатке
с двух сторон, особенно в сочетании с ШЬ стадией заболевания и наличием метастазов в
лимфатических узлах. Это снижает эффективность самостоятельной ЛТ до 35,6%-57,1%
против 68,7%-88,9% в случае сочетания ЛТ с неоадьювантной полихимиотерапией [7].
Однако в последнее время в оценке прогноза лечения РШМ внимание обращено и на другие
факторы влияния, в том числе, на роль вируса папилломы человека (ВПЧ).
Таблица 1. Безрецидивная 5-летняя выживаемость (%) больных РШМ П-Ш стадий в зависимости от варианта распространения опухолевого процесса [7]
Вариант распространения Клинические группы Уровень значимости, Р^а1ие
1 -я группа (СЛТ) 2-я группа (ХЛЛ) 3 -я группа (НАХТ+СЛТ)
Отсутствие параметральной инвазии 88,5±8,3 60,0±2,5 80,0±1,8 > 0,05
Наличие 62,6±5,0 69,6±4,3 69,5±8,5 >0,05
параметральной
инвазии
2-сторонний 35,6±1,1 63,4±6,1 76,9±1,2 <0,05
параметральный
Метастатический 57,1±8,1 61,6±6,0 68,6±9,2 <0,05
T3b + 2-сторонняя 44,4±1,4 42,7±1,6 88,9±1,1 <0,05
параметральная
инвазия+2-сторонние
метастазы в лимфоузлы
В прогностическом плане неблагоприятен прогноз для больных с РШМ II-III стадий с отсутствием (или не выявлением) ВПЧ внутриклеточного распространения или с интегрированной формой ВПЧ 16/18 типов. Ранее была обнаружена взаимосвязь наличия интеграции ДНК ВПЧ с экзофитными формами РШМ, при которых эффективным (по отдаленным результатам) оказалось применение противоопухолевых препаратов, что подтверждает целесообразность и обосновывает проведение химиолучевой терапии именно у этого контингента больных.
Согласно разработанной в ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ прогностической модели, наиболее благоприятный клинический исход имеют ВПЧ-инфицированные больные РШМ II стадии старше 65 лет с эписомальной формой ВПЧ 16/18 типов. Полученные в данном исследовании высокие показатели 5-летней БВ больных РШМ II стадии при проведении стереотаксической ЛТ без ХТ (клиническая группа с высоким удельным весом возрастной категории старше 65 лет), обосновывают также возможность «деэскалации» метода химиолучевой терапии с отказом от применения химиопрепаратов и, как следствие, снижением токсической нагрузки на организм у наиболее благоприятной с позиции онкологического прогноза группы больных, что актуально в условиях рецидивирующей вирусной агрессии [7].
Считая на основе многолетнего клинического опыта ЛТ наиболее целесообразным терапевтическим средством для инвазивного РШМ в рамках комбинированного, радикального и комплексного вариантов радиотерапевтического воздействия, сегодня в условиях «эпидемического и политического состояния напряжения», безусловно, важным
является привлечение научно-технического потенциала к разработке и модернизации отечественных систем радиотерапии и ее обеспечения [8].
В рамках данного направления в АО «НИИТФА» ГК Росатом и ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ создается ЛУЭ-6 МэВ с мультлифколлимацией, системой контроля реализации сеанса облучения конкретного больного и др. [9].
В линейку отечественных инновационных технологий включен модернизированный брахитерапевтический комплекс, который получил российскую сертификацию, современный внешний дизайн, МР-совместимые аппликаторы, систему 3D планирования (Рис.1а). Научно-технические разработки реализованы АО «НИИТФА» ГК Росатом; медицинские - ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ [10].
0
Рис. 1. Модернизированный брахитерапевтический комплекс. (а) Общий вид отечественного аппарата Брахиум для контактной лучевой терапии. (б) Отечественный клинический дозиметр МКБ-04 -б.
УМАТ комплекс включает также систему сопровождения радиотерапии - клинический
дозиметр МКД-04 для прямой регистрации доз т vivo во время сеанса БТ (Рис. 1б), а также
во время лечения на аппаратах дистанционной гамма-терапии в пучке с постоянной
мощностью дозы излучения. Дозиметр сертифицирован в рамках РФ и имеет
369
детализированное многоязычное руководство для пользователей. Обеспечена возможность двойного оконтуривания на базе интегрированных данных КТ и МРТ для конформной дистанционной и контактной лучевой терапии и медицинскими технологиями для использования физических средств радиомодификации (лазерная гипертермия) и иммобилизации эндостатов с комплектацией другими устройствами.
Согласно данным, представленным на конференции Общества специалистов онкологов по опухолям репродуктивной системы (ОСОРС) в 2019 г., в качестве основных методик лучевой терапии РШМ фигурируют:
1. Трехмерная конформная лучевая терапия - 3D-CRT;
2. Модулированная по интенсивности лучевая терапия IMRT (Intensity Modulated Radiation Therapy), в том числе, с использованием электромагнитной навигации;
3. Ротационная радиотерапия с модуляцией интенсивности облучения - VMAT;
4. Трехмерная конформная брахитерапия под визуальным контролем - IGBT.
Однако, современные возможности в лечении РШМ не могут быть ограничены рамками даже высокотехнологичных методик ЛТ. Выводы
Располагая национальным пятидесятилетним клиническим опытом, считаю, что сегодня целесообразно принимать следующие интеллектуальные решения для пациенток, прежде всего, с инвазивным РШМ:
1 - обеспечить цифровизацию и учет первично диагностированных пациенток с морфологически подтвержденным РШМ, включающую следующие параметры: стадия заболевания и вариант распространения опухоли, вид и степень дифференцировки плоскоклеточного рака, инфицированность ВПЧ по алгоритму ФГБУ « НМИЦ радиологии» Минздрава России;
2 - рекомендовать проведение первичной ПЭТ-КТ диагностики пациенток с морфологически подтвержденным инвазивным РШМ в условиях периодических «рецидивов» симптомов вирусной агрессии;
3 - организовать центры диагностической/терапевтической телемедицины (городские, региональные, областные) для экспресс-выбора уточняющего диагностического исследования пациенток с РШМ, исключения повторных диагностических процедур и определения реального маршрута пациенток, а также учреждений, реализующих диагностический и терапевтический алгоритм в соответствии со стандартами, утвержденными Минздравом России;
4 - сформулировать на основе обновленных стандартов Минздрава России протоколы лечения и список медицинских учреждений, рекомендуемых для их реализации (НИИ, онкологические диспансеры, специализированные клиники, АО-медицинские центры, оснащенные радиотерапевтическими технологиями экстра класса, включая облучение протонами, МР/ЛТ и др.);
5 - провести оценку результатов лечения РШМ: независимая экспертиза результатов по безрецидивной и общей выживаемости пациенток в течение 0 - 1 года; 3-х лет и 5-и лет наблюдения с занесением данных в протокол ракового регистра лечебного учреждения и через структуры Минздрава РФ в ПРР.
Список литературы
1. Мерабишвили В.М. Состояние онкологической помощи в России. Аналитические
показатели: одногодичная летальность (популяционное исследование на уровне федерального округа). Вопросы онкологии. 2022. Т. 68. № 1. С.38-47.
2. Потапова А.В. Сочетанная лучевая терапия больных раком предстательной железы высокого риска. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М. 2021. 23 с.
3. Крейнина Ю.М. Стратегия и тактика лучевой терапии в многокомпонентном лечении
местно-распространенного рака шейки матки. Автореф дис. ... докт. мед. наук. М. 2011. 43 с.
4. Сабекия И.М., Столярова И.В., Винокуров В.М. Роль рентгеноэндоваскулярных вмешательств в комбинированном лечении больных местнораспространенным раком шейки матки. Вопр. онкол. 2004. Т. 50. № 5. С. 590-594.
5. Нуднов Н.В., Титова В.А. Современные методы визуализации и их роль в планировании
контактной лучевой терапии (брахитерапии). Вестник рентгенологии и радиологии.
2021. Т. 102. № 5. С. 268-275.
6. Кравец О.А., Козлов О.В., Федянина А.А. и др. Методические аспекты контактной лучевой
терапии рака шейки матки с использованием 3D-планирования. Медицинская физика. 2017. № 173. С. 16-24.
7. Мкртчян Л.С., Замулаева И.А., Киселева В.И. и др. Рак шейки матки:
химиолучевая терапия и прогностическая роль вируса папилломы человека. Москва 2022. 181 с. ISBN 978-5-901968-52-9.
8. Титова В.А. Медицинские аспекты отечественных инновационных
технических и технологических возможностей дистанционной и контактной лучевой терапии в онкологии: наука-практическому здравоохранению. Трудный пациент. 2021. Т.19. № 4. С. 60-64.
9. Смирнов В.П., Полихов С.А., Крылова Т.А. и др. Отечественные инновационные медико-
технологические возможности дистанционной лучевой терапии и брахитерапии злокачественных опухолей. Медицинская физика. 2021. Т. 89. № 1. С. 94-98.
10. Брахиум: есть контакт. Комплекс высокодозной брахитерапии для лечения онкологических заболеваний методом контактной лучевой терапии. Вестник Атомпрома.
2022. Т. 3. С. 12-13. Адрес доступа https://atomvestnik.ru/2022/03/30/brahium-est-kontakt/ (дата доступа 02.12.2022).
