CC BY
2©В.Г Туркевич,2014 Вопросы онкологии, 2014. Том 60, № 3
УДК618.12-006.6-085.849.19
В.Г.Туркевич
клиническая оценка эффективности лучевого лечения рака шейки матки
ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
В основу настоящей работы положены данные о 1756 больных раком шейки матки (рШМ), получавших как сочетанное (дистанционная + контактная), так и только контактное облучение с низкой (нМД), средней (сМД), и высокой мощностью дозы (ВМД). Для сравнительной радиобиологической оценки реакций облучаемых тканей использовали следующие радиобиологические модели: фактор время-доза-фракционирование, кумулятивный радиационный эффект, линейно-квадратичная модель в варианте биологически эффективной дозы. Выживаемость больных рШМ, подвергнутых сочетан-ному лучевому лечению определяется стадией заболевания. В частности выживаемость больных рШМ при IB стадии существенно (p<0,05) больше чем при IIB и IIIB стадиях, а при IIB достоверно (p<0,05) больше чем при IIIB стадии. отдаленные результаты лучевого лечения пациенток с IB1(T1b1N0M0) и IIB(T2bN0M0) стадиями рШМ не зависят от того, осуществляется ли сочетанное или только контактное радиационное воздействие. наиболее предпочтительным вну-триполостным компонентом радиотерапии женщин, страдающих рШМ, является бра-хитерапия с ВМД.
ключевые слова: рак шейки матки, радиотерапия.
По данным Международного агентства по изучению рака (IARC) рак шейки матки (РШМ) является наиболее часто встречающимся заболеванием и занимает третье место после рака молочной железы и колоректального рака [8]. Ежегодно в мире появляется 529 000 новых случаев и умирает около 275 000 больных РШМ. В России ежегодно регистрируется впервые 14 351 пациентов и умирает более 6000 женщин страдающих раком шейки матки [7]. Частота применения лучевой терапии в качестве самостоятельного метода или в сочетании с операцией при инвазивном раке шейки составляет 70 % [1]. Большинство пациенток с Ib2-IY стадией заболевания подвергается только сочетанной радиотерапии, синхронной комбинации контактного и дистанционного лучевого лечения [12].
Отдаленные результаты лучевого лечения рака шейки матки по данным литературы представлены в табл. 1.
Общая 5-летняя выживаемость у больных РШМ I стадии колеблется в пределах 83 %-93 % по данным российских авторов и 70 %-94 % в публикациях зарубежных исследователей. При II и III стадии общая выживаемость варьировала в пределах 62 %-83 % и 43 %-67 % в России и 46 %-74 % и 8 %-52 % в других странах соответственно. Если радиотерапия РШМ первой стадии заболевания в настоящее время довольно успешна, то результаты лучевого лечения второй и третьей стадии по-прежнему не всегда удовлетворительны. Кроме того отдаленные результаты лечения с использованием средней и высокой мощности брахитерапии заметно отличаются друг от друга в публикациях различных авторов. Практически не встречаются в обзорах литературы данные о эффективности лечения больных раком шейки матки с использованием только брахитерапии.
Материал и методы
Нами изучены данные о 1756 больных РШМ (табл.2), получавших лучевое лечение в ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России (Санкт-Петербург) в период с 1 января 1970 г. по 31 декабря 2005 г. Стадирование процесса производилось согласно пятому пересмотру классификации TNM [25]. Для сравнительной радиобиологической оценки реакций облучаемых тканей нами использовались следующие радиобиологические модели (РМ): фактор [18] время-доза-фракционирование (ВДФ), кумулятивный [14] радиационный эффект (КРЭ), линейно-квадратичная модель (ЛКМ) в варианте биологически эффективной дозы (БЭД). Особенностью БЭД [10] является наличие коэффициентов для рано (БЭДр) и поздно (БЭДп) реагирующих тканей. Для лечения РШМ использовалась как сочетанная (дистанционная + контактная), так и только контактная радиотерапия. Контактное облучение производилось с различной мощностью дозы: низкая мощность дозы (НМД) — до 2 Гр/ч, средняя мощность дозы (СМД) — 2-12 Гр/час и высокая мощность дозы (ВМД) — более 12 Гр/час. Контактное воздействие с НМД у 235 больных осуществлялось источниками Со-60 низкой активности, устанавливаемых так называемым ручным методом. Для внутриполостного лечения с СМД и ВМД у 189 женщин применен аппарат «АГАТ-В» с источниками Со-60. У 469 больных брахите-рапия с СМД проведена на аппарате «Селектрон НМД/ СМД» фирмы «Нуклетрон» (Нидерланды) с источниками Cs-137. На аппарате этой же фирмы — «микроСелектрон ВМД» с шагающим источником Ir-192 пролечены с ВМД 863 пациентки.
Примечание — НМД — облучения с низкой, СМД — средней и ВМД — высокой мощностью дозы излучения.
Таблица 2. Количество больных РШМ
Таблица 1.
Отдаленные результаты лучевого лечения РШМ
Авторы Год публикации Мощность дозы Стадия заболевания Общее число 5-летняя выживаемость
брахитерапии пациентов ( %)
Киселева В.Н. и др. [3] 2004 ВМД I 208 86
II 68
III 43
СМД I 96 86
II 62
III 58
Кравец О.А. и др. [4] 2009 ВМД IIB 33 83
IIIB 78 52
Крикунова Л.И. и др. [6] 2002, 2010 ВМД I 133 93
II 69
III 53
СМД I 124 83
II 78
III 67
Ferrigno R. и др. [9] 2005 ВМД IB-III 118 55
НМД IB-III 190 69
Joslin CAF [13] 2001 ВМД I 95 94
II 170 62
III 106 38
Hareyama M. и др. [11] 2002 ВМД IB-II 61 69
НМД IB-II 61 87
Kucera H. и др. [15] 2001 ВМД III 78 54
НМД III 212 37
Lertsanguansinchai P. и 2004 ВМД IB-III 112 69
др. [16] НМД IB-II 109 69
Perez CA. и др. [20, 21] 1984,1991 НМД IB 384 85
IIB 353 72
III 293 52
Pernot M. и др. [22] 1995 НМД IIB 173 74
III 107 42
Petereit DG. и др. []23 1999 ВМД IB 59 86
II 64 65
IIIB 50 33
P tter R. и др. [19] 2000 ВМД IB 42 85
IIB 124 69
IIIB 78 48
Lorvidhaya et al. [17] 2000 ВМД IB 211 70
IIB 902 46
IIIB 675 8
Стадия заболевания Число больных при сочетанном облучении Число больных при контактном облучении Общее число больных
IB1(T1b1N0M0) 197 70 267
IIB(T2bN0M0) 750 48 798
IIIB(T3bN1M0) 691 0 691
Все стадии 1638 118 1756
Примечание — N — число больных. НМД — облучения с низкой, СМД — средней и ВМД — высокой мощностью дозы излучения.
В лечении 1638 больных РШМ использовалась сочетан-ная (дистанционная + контактная) радиотерапия (СЛТ) и только брахитерапия проводилась 118 пациенткам (табл.2). Дистанционное радиационное воздействие проводилось на линейных ускорителях электронов ЛУЭВ-15М1 (Ех=15МэВ) и ЛУЭ-25 (Ех=25 МэВ), SL-75M (Ех=6МэВ) для лечения 838 больных и телегамматерапия на установках "РОКУС" Со-60 (Еэф=1.25МэВ) — 800 пациенток. Равномерное облучение малого таза осуществлялось с 2 противолежащих полей размером 15х15 или 16х16 см в режиме обычного фракционирования суммарной (СоД) очаговой дозы и разовой очаговой дозы (РОД=2Гр) X 5 раз в неделю. У больных РШМ открытым полем на очаг при IB, IIB, IIIB стадиях подводились дозы 20Гр (ВДФ=33;КРЭ=860;БЭДр=24Гр, БЭДп=36Гр), 26Гр (ВДФ=43; КРЭ=1027; БЭДр=31Гр, БЭДп=47Гр) и 30Гр (ВДФ=49;КРЭ=1120; БЭДр=36Гр, БЭДп=54Гр) соответствен-
но. Затем устанавливался центральный экранирующий блок и доза на лимфатические узлы таза доводилась до СОД=40Гр при 1В стадии (ВДФ=65;КРЭ=1350;БЭДр=48Гр, БЭДп=72Гр) и до СОД=46Гр при ПВ-ШВ (ВДФ=76;КРЭ=1486;БЭДр=55Гр, БЭДп=83Гр).
Контактному лучевому лечению с НМД — низкой мощностью дозы (0.5 Гр/ч) подверглись 235 пациенток. Применялось 3 режима фракционирования суммарной очаговой дозы: 1-й — РОД=20Гр, 1 раз в неделю, СОД=80Гр (ВДФ=142, КРЭ=2340, БЭДр=85Гр, БЭДп=139Гр); 2-ой — РОД=20Гр, 1 раз в неделю, СОД=100Гр (ВДФ=178, КРЭ=2747, БЭДр=106Гр, БЭДп=174Гр); 3-й — РОД=20Гр, 1 раз в неделю, СОД=120Гр (ВДФ=213, КРЭ=3122, БЭДр=127Гр, БЭДп=209Гр).
Также 3 режима фракционирования изучались при брахитерапии с СМД (5-10 Гр/ч) — средней (542 боль-
ных) и ВМД (более 12 Гр/ч) — высокой (979 женщин) мощностью дозы: 1-й — РОД=7Гр, 1 раз в неделю, СОД=28Гр (ВДФ=72,КРЭ=1436,БЭДр=48Гр,БЭДп=106Гр); 2-ой — РОД=7Гр, 1 раз в неделю, СОД=35Гр (ВДФ=7 8,КРЭ=Ш6,БЭДр=60Гр,БЭДп=133Гр); 3-й — РОД=7Гр, 1 раз в неделю, СОД=42Гр (ВДФ=106,КРЭ=1848,БЭДр= 71Гр,БЭДп=160Гр). При проведении только контактного облучения пациентов с РШМ использовались вторые и третьи режимы НМД, СМД, ВМД.
Важнейшим критерием оценки эффективности различных видов лечебного воздействия служат показатели общей и безрецидивной выживаемости, полученные с помощью динамического (актуариального) метода. В качестве точки отсчета принимался день начала лучевого лечения. Величина значимости различий между сравниваемыми группами определялась по тесту Mantel-Haenszel (МН) или критерию "логранк" (logrank), который является одним из наиболее чувствительных методов статистического анализа [2].Об-работка клинического материала произведена с использованием пакета программ STATISTICA 6.0 Stat Soft, Inc. 1984-2001.
результаты и обсуждение
В целом по всем стадиям полученные нами показатели общей (74±1 %) и безрецидивной (73±1 %) выживаемости при лучевом лечении РШМ выше (табл.3), чем представленные в литературе (табл.1). Общая пятилетняя выживаемость (ОВ) больных с I стадией РШМ
оказалась равной — 90±2 %, II — 80±1 %, III — 61±2 %. Безрецидивная 5-летняя выживаемость (БВ) составила 90±2%, 80±1% и 60±2 %, соответственно. Необходимо отметить, что показатели общей и безрецидивной выживаемости, у больных подвергавшихся СЛТ при первой стадии РШМ достоверно выше (р<0,05), чем при второй и третьей. Аналогично достоверно выше (р<0,05) выживаемость при второй стадии по сравнению с третьей. Достоверных изменений в выживаемости женщин с разными стадиями РШМ в тех случаях, когда применялась одна брахитерапия (89±3 %) или использовалось сочетанное радиационное воздействие (73±1 %) обнаружить не удалось (табл.3). Однако у пациенток, получавших только контактное облучение отмечены довольно высокие отдаленные результаты при первой стадии — 93±3 % и при второй — 83±5 %. Если при первой стадии РШМ в настоящее время допустимо проведение только брахитерапии у пожилых и ослабленных женщин, то большинство авторов не рекомендуют проведение одной кюритерапии при второй стадии заболевания. В нашем случае 48 возрастных пациенток с ПВ(Т2Ь^М0), с тяжелой сопутствующей патологией, успешно пролечены с использованием только контактно-
Таблица 3. Результаты лучевого лечения РШМ
Стадия заболевания Выживаемость 5-летняя выживаемость при сочетанном облучении ( %) N 5-летняя выживаемость при контактном облучении ( %) N
IB1(T1b1N0M0) Общая Безрецидивная 2 2 +i +i СП со со со 197 99 СО СО 1+ 1+ сосо 70
IIB(T2bN0M0) Общая Безрецидивная 80±1 *,** 79±1 *,** 750 55 ±± 33 88 48
IIIB(T3bN1M0) Общая Безрецидивная 61±2 **,*** 60±2 **,*** 691 0
Все стадии Общая Безрецидивная 73±1 72±1 1638 89±3 89±3 118
Стадия Выжива- 5-летняя выживаемость 5-летняя выживаемость при
заболевания емость при сочетанном облуче- контактном облучении ( %)
нии ( %)
N НМД N СМД N ВМД N НМД N СМД N ВМД
IB1(T1b1N0M0) 34 71 92 13 25 32
Общая 76±7 90 ±4 92 ±3 92±7 88±6 97±3
Безрецидивная 76>±7 90±4 92 ±3 92±8 88±6 97±3
IIB(T2bN0M0) 99 227 424 1 9 38
Общая 65±5 85±2 9 81±2 - 89±10 84±6
Безрецидивная 6£>±5 8 4±2 80±2 - 89±10 84±6
IIIB(T3bN1M0) 88 210 393 0 0 0
Общая 32±5 59±3 68±2 - - -
Безрецидивная 31 ±5 58±3 67±2 - - -
Все стадии 221 508 909 14 34 70
Общая 54±3 75±2 9 76±1 86±9 88±6 90±4
Безрецидивная 5Gi=t3 94±2 75±1 85±10 88±6 90±4
Примечание — N — число больных. НМД — облучения с низкой, СМД — средней и ВМД — высокой мощностью дозы излучения. *,**,*** Различие статистически достоверно (р<0,05)
Примечание — N — число больных. *,**,*** Различие статистически достоверно (р<0,05)
Таблица 4.
Эффективность лучевого лечения РШМ при брахитерапии с различной мощностью дозы
го облучения. Поэтому при этой стадии РШМ возможно рекомендовать вышеназванной группе больных проведение только брахитерапии с СМД и ВМД.
Мы сочли необходимым, также попытаться выяснить зависит ли эффективность лучевого лечения от мощности дозы брахитерапии. Оказалось, что в целом по всем стадиям РШМ длительность жизни у пациенток, которым назначалось СЛТ,
существенно больше (р<0,05), если оно проводилось с ВМД, чем с НМД (табл.4). Аналогичное преимущество установлено для СМД по сравнению с НМД.
В каждой стадии РШМ общая и безрецидивная 5-летняя выживаемость больных, подвергавшихся СЛТ, достоверно (р<0,05) выше, если они облучались с ВМД и СМД, а не с НМД. Кроме того выявлены существенные различия (р<0,05) в выживаемости женщин с 111В стадией при использовании брахитерапии с ВМД (68±2 %) по сравнению с СМД (59±3 %).
Клинические преимущества применения высокой и средней мощности дозы при контактной радиотерапии очевидны: возможность амбулаторного проведения облучения, позиция источника высоко воспроизводима и при необходимости относительно легко визуально контролируется во время всего сеанса лечения, пациентка неподвижна в течение короткого промежутка времени, что уменьшает риск возникновения тромбозов и эмболий. В нашем исследовании доказано статистически достоверное (р<0,05) увеличение продолжительности жизни при сочетанной лучевой терапии РШМ с брахитерапией СМД (ОВ = 75±2 %, БВ = 75±2 %) и ВМД (ОВ = 77±1 %, БВ = 77±1 %) по сравнению с кюритерапией с НМД (ОВ = 56±3 %, БВ = 55±3 %).
Выводы
1. Выживаемость больных РШМ, подвергнутых сочетанному лучевому лечению определяется стадией заболевания. В частности, выживаемость больных РШМ при 1В стадии существенно (р<0,05) больше, чем при 11В и 111В стадиях, а при 11В достоверно (р<0,05) больше, чем при 111В стадии.
2. Отдаленные результаты лучевого лечения пациенток с 1В1(Т1ЫШМ0) и ПВ(Т2ЬШМ0) стадиями РШМ не зависят от того, осуществляется ли сочетанное или только контактное радиационное воздействие.
3. Наиболее предпочтительным внутрипо-лостным компонентом радиотерапии женщин, страдающих РШМ, является брахитерапия с ВМД.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. — СПб.: Фолиант. — 2002. — 542 с.
2. Двойрин В.В., Клименков А.А. Методика контролируемых клинических испытаний. — М. Медицина. — 1985. — 144 с.
3. Киселева В.Н., Марьина Л.А., Чехонадский В.Н. и др. Сравнительная оценка эффективности облучения рака шейки матки на различных брахитерапевтических аппаратах // Вопр. онкол. — 2004. — Т. 50. — С. 55-60.
4. Кравец О.А., Марьина Л.А., Нечушкин М.И. и др. Результаты лучевой терапии рака шейки матки с использованием иридия-192 для контактного облучения //Опухоли женской репродуктивной системы. — 2009. — № 3-4. — С. 99 — 101.
5. Крикунова Л.И. Лучевая терапия рака шейки матки // Практ. онкол. — Т. 3. — №3. — 2002. — С. 194-199.
6. Крикунова Л.И., Мкртчян Л.С., Шентерева Н.И., Сычен-кова Н.И. Рак шейки матки. Руководство для врачей. / Под ред. Цыба А.Ф., Мардынского Ю.С. — М.,ООО «МК». — 2010. — С. 347-382.
7. Чиссов В.И. Состояние онкологической помощи населению России в 2009 году // Ред. Чиссов В.И., Ста-ринский Г.В., Петрова Г.В. — М. — 2010. -196 с.
8. Arbyn M., Castellsague X., Sanjose S. et al. Worldwide burden of cervical cancer in 2008 //Ann.Oncol. -2011. — Vol. 22. — P. 2675-2686.
9. Ferrigno R, Nishimoto IN, Novaes PE, et al. Comparison of low and high dose rate brachytherapy in the treatment of uterine cervix cancer. Retrospective analysis of two sequential series // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2005. — Vol. 62. — P. 1108 — 1116.
10. Fowler J.F. The radiobiology of brachytherapy. Brachytherapy HDR and LDR. Proceeding Brachytherapy Meeting Remote afterloading: Edited by A.A.Martinez, C.G.Orton, R.F.Mould. Published by: Nucletron Corporation. — 1990. — P. 121-137.
11. Hareyama M, Sakata K, Oouchi A, et al. High dose-rate versus low dose-rate intracavitary therapy for carcinoma of the uterine cervix: a randomized trial // Cancer. — 2002. — Vol. 94. — P. 117-124.
12. Hellebust T.P., Mirza M.R. Radiotherapy for cervical cancer // Textbook of gynaecological oncology. (ESGO) Ed. Ayhan A. at al. — Gunes Publishing. — 2012. — P. 857-862.
13. Joslin CAF. High dose-rate brachytherapy for treating cervix cancer / In Joslin CAF, Flynn A,Hall E (eds) Principles and practice of brachytherapy using afterloading systems. — Arnold. — London. — 2001. — P. 354-372.
14. Kirk J., Grey W., Watson E. Cumulative Radiation Effect. Part 1: Fractionated treatment regimes // Clin. Radiol. -1971. — Vol. 22. — P. 145-155.
15. Kucera H, Potter R, Knocke TH. et al. High dose versus low dose rate brachytherapy in definitive radiotherapy of cervical cancer // Wien Klin. Wochenschr. — 2001. — Vol. 113. — P. 58-62.
16. Lertsanguansinchai P, Lertbutsayanukul C, Shotelersuk K, et al. Phase III randomized trial comparing LDR and HDR brachytherapy in treatment of cervical carcinoma // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2004. — Vol. 59. — P. 1424-1431.
17. Lorvidhaya V, Tonusin A, Changwiwit W. et al. High-dose-rate afterloading brachytherapy in carcinoma of the cervix:
an experience of 1992 patients. — Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2000. — Vol. 46. — P. 1185-1191.
18. Orton C.G.,Cohen L. A Unified approach to dose-effect relationships in radiotherapy: I.Modified TDF and linear quadratic equations // Int. J. Radiation Oncology Biology. Physic. — 1988. — Vol. 14. — P. 549-556.
19. P tter R, Knocke TH, Fellner C. et al. Definitive radiotherapy based on HDR brachytherapy with Iridum-192 in cervix cancer — report on the recent Vienna University Hospital experience (1993-1997) compared to the preceding period, referring to ICRU 38 recommendations // Bull. Cancer Radiother. — 2000. — Vol. 4. — P. 159-172.
20. Perez CA, Breaux S, Bedwinek JM. et al. Radiation therapy alone in the treatment of carcinoma of the uterine cervix. II. Analysis of complications // Cancer. — 1984. — Vol. 54. — P. 235-246.
21. Perez CA, Fox S, Lockett MA, et al. Impact of dose in outcome of irradiation alone in carcinoma of the uterine cervix: analysis of two different methods // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1991. — Vol. 21. — P. 885-898.
22. Pernot M, Hoffstetter S, Peiffert D. et al. Statistical study of a series of 672 cases of carcinoma of the uterine cervix. Results and complications according to age and modalities of treatment / /Bull Cancer. — 1995. — Vol. 82. — P. 568-581.
23. Petereit DG, Sarkaria JN, Potter DM. et al. High-dose-rate versus low-dose-rate brachytherapy in the treatment of cervical cancer: analysis of tumor recurrence—the University of Wisconsin experience // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 1999. — Vol. 45. — P. 1267-1274.
24. Stewart AJ, Viswanathan AN. Current controversies in high-dose-rate versus low-dose-rate brachytherapy for cervical cancer // Cancer (Philad.). — 2006. — Vol. 107. — P. 908-915.
25. TNM Classification of Malignant Tumours, Fifth Edition, UICC, Wiley-Liss, Inc. -1997. — 227 p.
Поступила в редакцию 15.04.2014 г.
V.G.Turkevich
Clinical evaluation of the effectiveness of radiation treatment for cervical cancer
N.N.Petrov Research Institute of Oncology, St. Petersbug
The study is based on data on 1756 patients with cervical cancer treated as combined (remote + contact) and only the contact exposure with low, medium and high dose rate. For comparative radiobiological evaluation of reactions of irradiated tissues there were used the following radiobiological models: factor time-dose-fractionation, the cumulative radiation effect, linear- quadratic model in the variant of biologically effective dose. Survival of cervical cancer patients undergone combined radiation treatment was determined by the stage of disease. In particular, the survival of patients with Stage IB cervical cancer was significantly higher than in Stages IIB and IIIB, while in Stage IIB was significantly higher than in Stage IIIB. Long-term results of radiation treatment of patients with Stage IB1 (T1b1N0M0) and Stage IIB (T2bN0M0) cervical cancer did not depend on whether the contact radiation exposure was combined or single. The most preferred component of radiotherapy in women suffering from cervical cancer was brachytherapy with high dose rate.
Key words: cervical cancer, radiotherapy
