CC BY
8
■ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ
Рак щитовидной железы в сочетании с токсическим зобом
ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ
Рябченко Евгений Викторович -кандидат медицинских наук, врач-хирург, заведующий хирургическим отделением № 2 Межтерриториального центра эндокринной хирургии ГБУЗ ККБ № 2 (Краснодар, Российская Федерация) E-mail: rev7512@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-4045-5053
Ключевые слова:
болезнь Грейвса; рак щитовидной железы; узел щитовидной железы
Рябченко Е.В.
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Краевая клиническая больница № 2», 350012, г. Краснодар, Российская Федерация
В последнее время очень часто выявляется рак щитовидной железы (РЩЖ) у пациентов, оперированных по поводу болезни Грейвса (БГ). Однако четких данных о частоте и факторах риска развития РЩЖ у оперированных пациентов с БГ нет.
Цель данного исследования - оценка риска развития РЩЖ у пациентов с БГ после оперативного лечения.
Материал и методы. Ретроспективно дана оценка 121 пациенту с БГ после тиреоидэкто-мии в Межтерриториальном центре эндокринной хирургии г. Краснодара в период с 2015 по 2020 г. Диагноз РЩЖ был подтвержден результатами патологоанатомического исследования. РЩЖ был выявлен после тиреоидэктомии у 34 пациентов, оперированных по поводу БГ (28,1%). При предоперационном ультразвуковом исследовании (УЗИ) щитовидной железы диагностированы узлы у 62 (51,2%) пациентов. Узловые образования не были обнаружены у остальных 59 (48,8%) пациентов с БГ.
Результаты. Частота РЩЖ железы была достоверно выше у пациентов с узловыми образованиями (38 против 16%; р=0,009). У 32 из 34 пациентов выявлен папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ), а у остальных 2 - фолликулярный рак щитовидной железы. Из 32 пациентов с ПРЩЖ у 28 отмечался классический тип, у 2 пациентов - фолликулярный вариант папиллярного рака, у 1 - онкоцитарный и у 1 - столбчато-клеточный вариант ПРЩЖ. Заключение. Риск малигнизации был выше у пациентов с БГ с узлообразованием. В дополнение к основному обследованию пациентов с БГ выполнялось УЗИ регионарных лимфоузлов с дальнейшим определением хирургической тактики.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Рябченко Е.В. Рак щитовидной железы в сочетании с токсическим зобом // Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. 2023. Т. 11, № 1. С. 64-69. 001: ИИрБ://^. огд/10.33029/2308-1198-2023-11-1-64-69
Статья поступила в редакцию 20.10.2022. Принята в печать 30.01.2023.
Thyroid cancer with toxic goiter
CORRESPONDENCE
Evgeny V. Ryabchenko -MD, Surgeon, Head of the Surgical Department # 2, Interterritorial Center for Endocrine Surgery, Regional Clinical Hospital # 2 (Krasnodar, Russian Federation) E-mail: rev7512@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-4045-5053
Keywords:
Graves' disease; thyroid cancer; thyroid node
Ryabchenko E.V.
Regional Clinical Hospital # 2, 350012, Krasnodar, Russian Federation
Recently, thyroid cancer (TC) has been very often detected in patients operated on for Graves' disease (GD). There is no clear data on the frequency and risk factors for the development of thyroid cancer in operated patients with GD.
Aim of this study is to assess the risk of developing thyroid cancer in patients with GD after surgical treatment.
Material and methods. The data of 121 patients with GD, after thyreoidectomy at the center of endocrine Surgery in Krasnodar in the period from 2015 to 2020, was evaluated retrospectively. The diagnosis of thyroid cancer was confirmed by the results of a pathoanatomic study.
Thyroid cancer was detected after thyroidectomy in 34 patients operated for GD (28.1%). During preoperative ultrasound examination of the thyroid gland (ultrasound), nodular goiter was diagnosed in 62 (51.2%) patients. Nodular formations were not found in other 59 (48.8%) patients with GD.
Results. The frequency of thyroid cancer was significantly higher in patients with nodular formations (38 vs 16%; p=0.009). In 32 of 34 cases, papillary thyroid cancer (PTC) was detected, and in the remaining two cases follicular thyroid cancer. Of the 32 patients with PTC, 28 were of the classical type, and 2 patients had a follicular variant of papillary cancer, 1 - oncocytic and 1 - columnar cell variant of PTC.
Conclusion. Risk of cancer was higher in patients with GD with nodule. In addition to the main examination of patients with GD, ultrasound examination was performed with examination of regional lymph nodes with further determination of surgical tactics.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
For citation: Ryabchenko E.V. Thyroid cancer with toxic goiter. Clinical and Experimental Surgery. Petrovsky Journal. 2023; 11 (1): 64-9. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-1198-2023-11-1-64-69 (in Russian) Received 20.10.2022. Accepted 30.01.2023.
Болезнь Грейвса (БГ) - аутоиммунное заболевание, характеризующееся диффузной гиперплазией фолликулярных клеток и избыточной продукцией тиреоидного гормона [1]. БГ лечится антитиреоидными препаратами, радио-йодтерапией и хирургическим вмешательством. Показанием к хирургическому вмешательству при БГ является невосприимчивость к медикаментозной или радиоаблативной терапии, большой зоб с компрессионным синдромом и прогрессирующей офтальмопатией. Количество узлов щитовидной железы (ЩЖ) составляет 5% в популяции и 15% у пациентов с БГ [2, 3]. Ультразвуковое исследование (УЗИ) ЩЖ является наиболее надежным методом диагностики узловых образований, и с улучшением методов визуализации оно все чаще используется у пациентов с БГ. Узловые образования могут быть визуализированы в предоперационном периоде. Потенциальный риск злокачественности узлов ЩЖ и прогностические факторы развития случайного РЩЖ при БГ остаются неизвестными. В предыдущих исследованиях сообщалось, что частота РЩЖ у пациентов с БГ находится в диапазоне 2-17% [4-11]. Недавно G. Boutzios и соавт. и S. Wei и со-авт. сообщили о 33,7 и 32% случаев РЩЖ у пациентов с БГ [12, 13]. Несмотря на то что этот вопрос все еще остается спорным, данные и более ранние исследования предполагают повышенный риск развития РЩЖ у пациентов с БГ, причем в большинстве случаев верифицируется микропапиллярный РЩЖ. Кроме того, G. PeLLegriti и соавт. показали, что клиническое течение РЩЖ более агрессивно у пациентов с БГ, чем у пациентов в эутиреоидном состоянии [3]. Механизмы, ответственные за увеличение заболеваемости РЩЖ у пациентов в соче-
тании с БГ, до сих пор не изучены. Считается, что тиреотропные антитела отвечают за клиническое течение [14, 15].
Цели данного исследования - оценка риска развития РЩЖ у пациентов с БГ после оперативного лечения.
Материал и методы
Исследование выполнено ретроспективно в отделении эндокринной хирургии Межтерриториального эндокринологического центра г. Краснодара. Из 2105 пациентов с диагнозом БГ был отобран 121 после тиреоидэктомии с центральной лимфо-диссекцией VI зоны или без нее в 2015-2020 гг. (см. рисунок). Демографические данные, лабораторные показатели, результаты предоперационного
Группы пациентов, включенных для исследования
Groups of patients included for the study
Таблица 1. Клинико-патологическая характеристика пациентов
Показатель Пациенты, n=121 (%) БГ с диффузным зобом (n=59) БГ с узловыми образованиями (n=62) Р
Мужчины 90 (74,4%) 40 (67,8%) 50 (80,6%) 0,14
Женщины 31 (25,6%) 19 (32,2%) 12 (19,4%)
Возраст, годы 39 (17-79) 34 (17-67) 45(19-79) <0,001
Тиреотропный гормон, среднее, мМЕ/л 0,006 (0,001-0,665) 0,005 (0,001-0,043) 0,007 (0,001-0,665) 0,86
сТ4, среднее, нмоль/л 32,5 (7,9-100) 30,7 (15,6-100) 32,6 (7,9-100) 0,27
сТ3, среднее, нмоль/л 13,1 (4,3-43) 13,1 (6-38,5) 13 (4,3-43) 0,52
Антитела крТТГ среднее, ед./л 47 (11-675) 49,8 (11,9-675) 43,5 (11,2-675) 0,19
Ат-ТПО среднее, ед./мл 109 (0,3-3385) 139.6 (0,9-385) 84.2 (0,3-2550) 0,27
Рак щитовидной железы 34 (28%) 10 (16%) 24 (38%) 0,009
Здесь и в табл. 2-4: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
УЗИ ЩЖ, аутоантитела ЩЖ, тонкоигольная аспира-ционная биопсия (ТАБ) и результаты послеоперационной гистологии оценивались ретроспективно.
Диагноз БГ был поставлен на основании типичных симптомов и лабораторных данных, которые включали повышение уровня трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) в сыворотке крови, снижение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) и диффузное накопление фармпрепарата при сцинтиграфии ЩЖ. В большинстве случаев диагноз был подтвержден снижением уровня ТТГ. Ни один из пациентов ранее не имел в анамнезе облучения шеи, РЩЖ в семейном анамнезе или аутоиммунного заболевания ЩЖ. Основными показаниями к операции БГ были длительная терапия антитиреоидными препаратами с развитием побочных эффектов на фоне длительного приема тиреостатиков (n=65, 53%), тяжелая офтальмопатия (n=39, 32,3%), подозрение на злокачественное новообразование при ТАБ ЩЖ (n=13, 10,7%) или зоб с компрессией органов шеи (n=4,33%). Все пациенты были обследованы с использованием УЗИ с высокой разрешающей способностью (аппарат Hitachi EUB 7000 HV с линейным преобразователем 6-13 МГц).
Статистический анализ
Частотное распределение категориальных переменных между подгруппами сравнивалось с помо-
щью критерия х2. Численные переменные сравнивались с помощью непарного ¿-критерия. Статистически значимые результаты, полученные в результате одномерного анализа, были представлены многомерной логистической регрессией. Статистически значимым считалось значение р=0,05. Для статистического анализа использовалось программное обеспечение SPSS версии 22 (IBM).
Результаты
121 пациент был включен в это исследование, 90 пациентов (90/121, 74,4%) - женщины, 31 -мужчина (31/121, 25,6%). Средний возраст на момент постановки диагноза составлял 39 лет (диапазон: 17-79). В предоперационном исследовании при выполнении УЗИ ЩЖ узловой зоб выявлен у 62 (51,2%) пациентов. У остальных 59 (48,8%) пациентов с БГ узловых образований не выявлено. Медиана возраста на момент постановки диагноза была достоверно выше у пациентов с узлами по сравнению с пациентами без узловых образований [45 (19-79) против 34 (17-67; р<0,001)]. Другие параметры (пол, ТТГ, сТ3, сТ4, титры аутоантител) не различались между двумя группами (табл. 1). Процент узлов размером менее 1 см и более 1 см составил 14,5 и 85,5% соответственно.
Таблица 2. Сравнение пациентов с раком щитовидной железы и без рака
Показатель Рак (+) (n=34) Рак (-) (n=87) Р
Возраст, годы 45 (19-79) 37 (17-69) 0,029
Пол (женщины/мужчины) 29/5 61/26 0,10
Узлы (+/-) 24 /10 (70%) 38/49 (43%) 0,009
ТТГ, мМЕ/л 0,063 (0,001-0,33) 0,006 (0,001-0,665) 0,59
сТ4, нмоль/л 30,5 (7,9-76) 32,6 (14,6-100) 0,57
сТ3, нмоль/л 11,6 (4,3-25) 13,4 (5,5-43) 0,11
Антитела к рТТГ, ед./л 30 (11,9-300) 51 (11,2-675) 0,002
АТ-ТПО, ед./мл 53,7 (0,3-1719) 159 (0,4-3385) 0,004
РЩЖ подтвержден после операции у 34 (28,1%) пациентов. Частота РЩЖ была достоверно выше у пациентов с узлами по сравнению с пациентами без узлов (38 против 16%; р=0,009). Пациенты с РЩЖ были старше пациентов без РЩЖ [45 (19-79) против 37 (17-69); р=0,029]). Не было статистически значимой разницы в заболеваемости РЩЖ у мужчин и женщин (5/31, 16% против 29/90, 32%; р=0,086). Титры антител к рецепторам ТТГ и антител к пероксидазе ЩЖ (Ат-ТПО) были значительно ниже у пациентов с РЩЖ (табл. 2).
По данным многофакторного анализа наличие узлов к отношению шансов (ОШ) = 3,00, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,25-7,2 и более низкие уровни антител к рецепторам ТТГ в сыворотке крови были независимыми предикторами РЩЖ у прооперированных с БГ (0Ш=1,01, 95% ДИ 1,0-1,02) (табл. 3). У всех пациентов по данным гистологического исследования верифицировали дифференцированный РЩЖ (ДРЩЖ). Из 34 пациентов у 32 по данным гистологии диагностирован папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ) и у 2 был фолликулярный рак щитовидной железы (ФРЩЖ). У 21 из 34 пациентов с ДРЩЖ (61%) размер опухоли был менее 10 мм в диаметре (микрокарцинома). Из 32 случаев ПРЩЖ у 28 был представлен в классическом варианте, у 2 - фолликулярном, у 1 - онкоцитарном и у 1 - в столбчато-клеточ-ном варианте (табл. 4). Поражение лимфатических узлов наблюдалось у 3 (9%) из 34 пациентов. Из них у 5 пациентов выявлена экстратиреодная инвазия (15%), у 2 - лимфоваскулярная инвазия (6%) и у 19 - капсульная инвазия (56%) (табл. 4).
В 13 (38%) случаях ДРЩЖ представлен множественными опухолевыми образованиями. РЩЖ выявлен у 28% пациентов после тиреоидэктомии, из них у 38% пациентов с узловыми образованиями. У большинства пациентов обнаружена микрокар-
Таблица 3. Предикторы рака щитовидной железы при болезни Грейвса
Фактор ОШ (95% ДИ) Р
Наличие узла 3,00 (1,25-7,2) 0,01
Низкий уровень антител к рТТГ 1,01 (1,00-1,02) 0,04
цинома [8% (10/121)]. У 9 из них выявлен ПРЩЖ и у 1 ФРЩЖ. У 24 пациентов с РЩЖ с узлообразова-нием у 23 - ПРЩЖ и у 1 - ФРЩЖ.
Обсуждение
В данном исследовании РЩЖ часто обнаруживался [28% (34/121)] у пациентов после тиреоидэктомии с БГ, и значительная часть (8%; 10/121) была обнаружена случайно. В большинстве случаях РЩЖ был представлен папиллярной микрокарциномой низкого риска (9/10; 90%). В последние годы растет интерес к сосуществованию РЩЖ и БГ. Во многих случаях РЩЖ выявляется случайно при патологоанатомических исследованиях. В нашем исследовании мы обнаружили, что РЩЖ у пациентов с БГ был выше, чем сообщалось ранее. В обзоре А. BeLfiore и соавт. частота РЩЖ у пациентов с БГ с пальпируемыми узлами ЩЖ варьировала от 2 до 46% [16]. R. Gabriele и соавт. сообщили, что среди 425 пациентов после тиреоидэктомии с тиреотоксикозом только у 7 был РЩЖ. В том же исследовании РЩЖ не был обнаружен ни у одного из 64 пациентов с БГ [14].
Наши результаты аналогичны показателям, сообщенным G. Butzios и соавт. и S. Wei и соавт., которые были в 33,7 и 32% выше, чем показатели, сообщенные M. Ren и соавт. (13,7%) и A.A. Tam и соавт. (8%) [17, 18]. S. Wei и соавт. также сообщили о 69% частоте РЩЖ у пациентов с узловой
Таблица 4. Клиническая и гистологическая картина прооперированных пациентов
Клиническая характеристика Пациенты
всего, n=34 (%) без узлов, n=10 (%) с узлами, n=24 (%)
Размер опухоли - <1 см 21 (61,8) 9 (90) 12 (50)
- >1 см 13 (38,2) 1 (10) 12 (50)
Варианты ПРЩЖ 32 (94) 9 (28) 23 (72)
- классический 28 (87) 9 (100) 19 (82)
- фолликулярный 2 ( 6) - 2 (9)
- онкоцитарный 1 (3) - 1 (4)
- столбчато-клеточный 1 (3) - 1 (4)
Фолликулярный РЩЖ 2 (6) 1 (50) 1 (50)
Мультифокальные поражения 13 (38) 4 ( 40) 9 (37)
Метастазы в лимфатические узлы 3 (9) - 3 (12)
Экстратиреоидная инвазия 5 (15) - 5 (21)
Сосудистая инвазия 2 (6) - 2 (8)
Инвазия в капсулу 19 (56) 5 (50) 14 (58)
формой БГ. В метаанализе частоты РЩЖ при БГ, проведенном J.U. Staniforth и соавт., было обнаружено, что у пациентов с узловым БГ вероятность диагностирования РЩЖ примерно в 5 раз выше, чем у пациентов без узлов [19].
В соответствии с этими исследованиями наши результаты показали, что наличие узлов является независимым предиктором РЩЖ у пациентов с БГ. При наличии узлов отмечались инвазивные особенности по сравнению с группой без узлов, с точки зрения мультифокальности, метастазиро-вания в лимфатические узлы и лимфоваскулярной инвазии. Частота случайного РЩЖ среди всех случаев в нашем исследовании составила 29%. Аналогично эта частота составила 20% в исследовании, проведенном Y. ErbiL и соавт. при выявлении 67% частоты эпизодического РЩЖ у пациентов с БГ при диагностировании РЩЖ [20].
Благодаря нашему анализу частота узлов и риск РЩЖ может увеличиваться с возрастом при БГ. Эти результаты соответствуют литературе. Также есть исследования, показывающие, что РЩЖ, диагностированный в более молодом возрасте, более агрессивен, но в нашем исследовании таких данных не получено. Не было достоверной разницы в заболеваемости РЩЖ у мужчин по сравнению с женщинами (5/31, 16% против 29/90, 32%; р=0,086). Данное исследование проводилось только для пациентов с БГ, поэтому число женщин в основной группе было значительно выше, чем число мужчин.
У пациентов с папиллярной микрокарциномой отсутствует метастатическое поражение лимфоузлов. Микрометастазирование в лимфатические узлы встречается редко и требует дальнейших исследований [11, 21]. Большинство случаев было представлено микропапиллярным РЩЖ, который не метастазировал в лимфатические узлы и не распространялся за пределы ткани с последующей инвазией. Два предыдущих исследования, выполненные с контрольной группой пациентов в эутиреоидном состоянии, не сопровождались худшим клиническим течением у пациентов с ДРЩЖ и БГ [7, 22]. В отличие от этих исследований, в исследовании, проведенном G. PeLLegriti и соавт. в течение 14-летнего наблюдения было показано, что пациенты с ДРЩЖ и БГ имеют более высокий уровень специфической смертности от заболевания, чем контрольная группа в эути-реоидном состоянии [3]. M. Ren и соавт. идентифицировали 12 пациентов с эпизодическими карциномами ЩЖ из 347 пациентов в сочетании с БГ (4%) и обнаружили отдаленные метастазы у двух из них.
Кроме того, неясно, как будет реализован подход при лечении микрокарциномы. Известно, что микрокарциномы имеют благоприятное течение.
Некоторые авторы утверждают, что расширенные протоколы обследования и лечение микрокарцином являются экономически не выгодными и неэффективными. По мнению некоторых авторов, ранняя тиреоидэктомия является наиболее подходящим выбором для этих пациентов [10]. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ти-реоидэктомия, выполняемая опытными хирургами, будет подходящим методом лечения пациентов с узловыми образованиями в сочетании с БГ. Из-за повышенной частоты случайного РЩЖ при БГ ти-реоидэкомия является хорошей альтернативой у отдельных пациентов. Причинно-следственная связь между БГ и РЩЖ четко не выяснена. Известно, что РЩЖ, наблюдаемый у пациентов с БГ, протекает хуже, чем РЩЖ, наблюдаемый у пациентов с эутиреозом [3, 23]. A. BeLfiore и соавт., G. PeLLegriti и соавт. ранее сообщали, что карциномы ЩЖ, ассоциированные с БГ, более агрессивны, чем у пациентов с эутиреозом и пациентов с аутоиммунным процессом в сочетании с гиперти-реозом [23, 24]. Однако существует ограниченное количество исследований, в которых изучается влияние титров антител к рТТГ на развитие РЩЖ у пациентов с БГ.
A.B. Ergin и соавт. не обнаружено значимой связи между титрами тиреоглобулина и развитием ДРЩЖ в исследовании 248 пациентов после ти-реоидэктомии в сочетании с БГ [25]. В отличие от более ранних публикаций, более низкий уровень антител к рТТГ был независимым предиктором РЩЖ в нашем исследовании. Это также был самый лучший результат нашего исследования, поскольку в предыдущих исследованиях была выдвинута гипотеза, что уровень титров рТТГ ответствен за повышенную заболеваемость РЩЖ у пациентов с БГ. Мы считаем, что различный характер связывания антител к рТТГ и гетерогенные биологические эффекты на фолликулы ЩЖ могут быть ответственны за этот результат. Возможно, антител-опосредован-ная стимуляция ЩЖ может быть менее эффективной для развития рака, чем ТТГ-опосредованная стимуляция.
В связи с тем что подавление ТТГ более выражено у пациентов с высокими титрами антител, ангиогенный эффект на ЩЖ может иметь меньший эффект. Кроме того, бывают и другие факторы, помимо антител к рТТГ, которые ответственны за развитие рака у пациентов с БГ, такие как титры ат-ТПО и анти-ТГ, а также экологические и генетические факторы. Одним из важных моментов, которые следует подчеркнуть, является то, что мы исследовали риск развития РЩЖ у пациентов после тиреоидэк-томии по поводу БГ. Невозможно обобщить результаты всех пациентов с БГ. G. Butzios и соавт. обнаружили, что 11 из 61 пациента с БГ и ПРЩЖ имели столбчато-клеточный вариант ПРЩЖ (18%) [12].
В отличие от этого исследования, мы обнаружили только у 1 пациента столбчато-клеточный вариант ПРЩЖ из 34 пациентов с ПРЩЖ.
Заключение
Согласно нашим результатам исследования, тщательная оценка всех узловых образований ЩЖ
у пациентов с БГ имеет важное значение, так как у большинства прооперированных пациентов с БГ РЩЖ был обнаружен случайно, даже при отсутствии узлов. Это связано с тем, что мы обнаружили более высокую частоту ДРЩЖ у пациентов после тиреоидэктомии с БГ, что определяет дальнейшую тактику ведения и наблюдения после оперативного вмешательства.
Литература/References
1. Burch H.B., Cooper D.S. Management of Graves' disease: A review. JAMA. 2015; 314: 2544-54. DOI: https://doi. org/10.1001/jama.2015.16535
2. Vander J.B., Gaston E.A., Dawber T.R. The significance of nontoxic thyroid nodules. Final report of a 15-year study of the incidence of thyroid malignancy. Ann Intern Med. 1968; 69: 53740. DOI: https://doi.org/10.7326/0003-4819-69-3-537
3. Pellegriti G., Mannarino C., Russo M., et al. Increased mortality in patients with differentiated thyroid cancer associated with Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 14: 321-5. DOI: https://doi.org/10.1210/jc.2012-2843
4. Pacini F., Elisei R., Di Coscio G.C., et al. Thyroid carcinoma in thyrotoxic patients treated by surgery. J Endocrinol Invest. 1988; 11: 107-12. DOI: https://doi.org/10.1007/BF03350115
5. Gerenova J., Buysschaert M., de Burbure C.Y., Dau-merie C. Prevalence of thyroid cancer in Graves' disease: a retrospective study of a cohort of 103 patients treated surgically. Eur J Intern Med. 2003; 14: 321-5. DOI: https://doi.org/10.1016/ s0953-6205(03)00105-5
6. Ozaki O., Ito K., Kobayashi K., Toshima K., Iwasaki H., Yas-hiro T. Thyroid carcinoma in Graves' disease. World J Surg. 1990; 14: 437-40. DOI: https://doi.org/10.1007/BF01658550
7. Yano Y., Shibuya H., Kitagawa W., et al. Recent outcome of Graves' disease patients with papillary thyroid cancer. Eur J Endocrinol. 2007; 157: 325-9. DOI: https://doi.org/10.1530/EJE-07-0136
8. Tamatea J.A., Tu'akoi K., Conaglen J.V., Elston M.S., Meyer-Rochow G.Y. Thyroid cancer in Graves' disease: is surgery the best treatment for Graves' disease? Aust N Z J Surg. 2014; 84: 231-4. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1445-2197.2012.06233.x
9. Chao T.C., Lin J.D., Chen M.F. Surgical treatment of thyroid cancers with concurrent Graves' disease. Ann Surg Oncol. 2004; 11: 407-12. DOI: https://doi.org/10.1245/ASO.2004.06.011
10. Weber K.J., Solorzano C.C., Lee J.K., Gaffud M.J., Prinz R.A. Thyroidectomy remains an effective treatment option for Graves' disease. Am J Surg. 2006; 191: 400-5. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.amjsurg.2005.10.043
11. Phitayakorn R., McHenry C.R. Incidental thyroid carcinoma in patients with Graves' disease. Am J Surg. 2008; 195: 292-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjsurg.2007.12.006
12. Boutzios G., Vasileiadis I., Zapanti E., et al. Higher incidence of tall cell variant of papillary thyroid carcinoma in Graves' disease. Thyroid. 2014; 24: 347-54. DOI: https://doi. org/10.1089/thy.2013.0133
13. Wei S., Baloch Z.W., LiVolsi V.A. Thyroid carcinoma in patients with Graves' disease: an institutional experience. Endocr Pathol. 2015; 26: 48-53. DOI: https://doi.org/10.1007/s12022-014-9343-6
14. Gabriele R., Letlzla C., Borghese M., et al. Thyroid cancer In patients with hyperthyroidism. Horm Res. 2003; 60: 79-83. DOI: https://doi.org/10.1159/000071875
15. Filetti S., Belfiore A., Amir S.M., et al. The role of thyroid-stimulating antibodies of Graves' disease in differentiated thyroid cancer. N Engl J Med. 1988; 318: 753-9. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJM198803243181206
16. Belfiore A., Russo D., Vigneri R., Filetti S. Graves' disease, thyroid nodules and thyroid cancer. Clin Endocri-nol. 2001; 55: 711-8. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1365-2265.2001.01415.x
17. Tam A.A., Kaya C., Kilic F.B., Ersoy R., Cakir B. Thyroid nodules and thyroid cancer in Graves' disease. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014; 58: 933-8. DOI: https://doi.org/10.1590/0004-2730000003569
18. Ren M., Wu M.C., Shang C.Z., et al. Predictive factors of thyroid cancer in patients with Graves' disease. World J Surg. 2014; 38: 80-7. DOI: https://doi.org/10.1007/s00268-013-2287-z
19. Staniforth J.U., Erdirimanne S., Eslick G.D. Thyroid carcinoma in Graves' disease: A meta-analysis. Int J Surg. 2016; 27: 118-25. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2015.11.027
20. Erbil Y., Barbaros U., Ozbey N., et al. Graves' disease, with and without nodules, and the risk of thyroid carcinoma. J Laryngol Otol. 2008; 122: 291-5. DOI: https://doi.org/10.1017/ S0022215107000448
21. Kaczka K.A., Pomorski L. One-step nucleic acid amplification analysis of sentinel lymph nodes in papillary thyroid cancer patients. Arch Med Sci. 2017; 13: 1416-26. DOI: https://doi. org/10.5114/aoms.2017.65466
22. Hales I.B., McElduff A., Crummer P., et al. Does Graves' disease or thyrotoxicosis affect the prognosis of thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 75: 886-9. DOI: https://doi. org/10.1210/jcem.75.3.1517381
23. Belfiore A., Garofalo M.R., Giuffrida D., et al. Increased aggressiveness of thyroid cancer in patients with Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 70: 830-5. DOI: https://doi. org/10.1210/jcem-70-4-830
24. Pellegriti G., Belfiore A., Giuffrida D., Lupo L., Vigneri R. Outcome of differentiated thyroid cancer in Graves' patients. J Clin Endocrinol Metabol. 1998; 83: 2805-9. DOI: https://doi. org/10.1210/jcem.83.8.4997
25. Ergin A.B., Saralaya S., Olansky L. Incidental papillary thyroid carcinoma: clinical characteristics and prognostic factors among patients with Graves' disease and euthyroid goiter, Cleveland Clinic experience. Am J Otolaryngol. 2014; 35: 784-90. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjoto.2014.04.013
