CC BY
113
Предикторы агрессивного течения дифференцированного рака щитовидной железы. Клинический случай папиллярного рака
щитовидной железы
Р. А. Мурашко1, А.С. Шатохина1, А.И. Стукань2, Д.В. Андреев1, Е.В. Дулина1
1ГБУЗ «Краевой клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края;
Россия, 312510 Краснодар, ул. Димитрова, 146;
2кафедра онкологии с курсом торакальной хирургии ФПК и ППС ФГБОУВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России; Россия, 350029, Краснодар, ул. Российская, 140
Контакты: Анастасия Игоревна Стукань [email protected]
Введение. Дифференцированные формы рака щитовидной железы (РЩЖ) имеют благоприятный прогноз в отношении безрецидивной и общей выживаемости. Тем не менее в практике встречаются случаи агрессивного течения дифференцированных форм РЩЖ с отдаленными метастазами и/или радиойодрефрактерностью. При этом определение гистологических подтипов папиллярного РЩЖ (ПРЩЖ) и выявление генетических мутаций могут иметь прогностическую значимость в течении заболевания и частоте клинического ответа на лечение. Тяжесть заболевания определяют многочисленные клинические характеристики, морфологические и молекулярные особенности опухоли. В литературе описаны гистологические варианты ПРЩЖ, имеющие различную степень злокачественности — от высокодифференцированного подтипа ПРЩЖ до недифференцированной анапластиче-ской карциномы с высоким митотическим индексом, склонностью к рецидивам и радиойодрефрактерностью. В статье представлен клинический случай ПРЩЖу пациента 76лет. Больной самостоятельно обнаружил образование в области шеи, жаловался на нарушение памяти. При обследовании выявлено образование щитовидной железы, метастатическое поражение лёгких, головного мозга, костей. Выполнена тиреоидэктомия, назначен тироксин в супрессивной дозе. По поводу метастазов в головной мозг выполнена стереотаксическая лучевая терапия. Отмечен регресс мелких образований и частичный ответ более крупных метастатических очагов. Радиойодтерапия не проводилась ввиду плохого соматического статуса и значительной распространённости опухолевого процесса. Назначена таргетная терапия сорафенибом 800 мг/сут ежедневно, терапия бисфосфо-натами по поводу костных метастазов. После 2-го курса таргетной терапии доза сорафениба редуцирована на 50 % из-за нежелательных явлений. Пациент в течение 10 мес получал таргетную терапию сорафенибом в дозе 400 мг/сут. При этом после 3-го курса таргетной терапии наблюдалась стабилизация метастатических очагов в легких и в костных структурах. В процессе лечения появились висцеральные метастазы в печень и надпочечник, литический метастаз в нижней челюсти справа, болевой синдром. Проведен курс лучевой терапии на область нижней челюсти на фоне терапии бисфосфонатами. Пациент получал адекватное обезболивание и симптоматическую терапию. Продолжительность жизни от установления диагноза составила 2 года. Результаты. Выявлено, что в некоторых случаях дифференцированный РЩЖ имеет весьма агрессивное течение с быстрым ростом первичного очага и бурным отдалённым метастазированием, в том числе в головной мозг и кости. Пациенты при этом обращаются за медицинской помощью в запущенной стадии заболевания, при которой сложно провести адекватную терапию. В этих случаях возможно применение таргетных препаратов. Возникает потребность в поиске новых мишеней для разработки лекарственной терапии для этой группы пациентов.
Заключение. К наиболее агрессивным формам ПРЩЖ можно отнести диффузно-склерозирующий, высококлеточный и инсулярный варианты. При этом могут выявляться различные генетические поломки, в частности мутация B-RAF. Клинические прогностические факторы, определяющие метастатический потенциал, склонность к рецидивированию и показатели смертности от заболевания, включают возраст пациента до 15 лет и старше 45 лет, мужской пол, наследственный анамнез РЩЖ, воздействие ионизирующей радиации. Таким образом, с учетом этих маркеров в некоторых случаях можно предположить вариант течения РЩЖ и провести адекватное своевременное лечение.
Ключевые слова: папиллярный рак щитовидной железы, агрессивное течение, мутация B-RAF, метастазы в головной мозг, диф-фузно-склерозирующий, высококлеточный, инсулярный папиллярный рак щитовидной железы
DOI: 10.17650/2222-1468-2017-7-3-121-126
Predictors of aggressive differentiated thyroid cancer. A report of a case of papillary thyroid cancer R.A. Murashko1, A.S. Shatokhina1, A.I. Stukan2, D. V. Andreev1, E. V. Dulina1
'Regional Clinical Oncology Dispensary No. 1, Ministry of Health of Krasnodar Region; 146 Dimitrova St., Krasnodar, 312510, Russia;
2Department of Oncology with a course of Thoracic Surgery, Kuban State Medical University, Ministry of Health of Russia;
140Rossiyskaya St., Krasnodar, 350029, Russia
Background. Differentiated thyroid cancer has a favorable prognosis in terms of relapse-free and overall survival. However, some cases of differentiated thyroid cancer (TC) are characterized by aggressive course with distant metastases and/or radioiodine refractoriness. Identification of histological subtypes of papillary thyroid cancer (PTC) and detection of specific mutations may have some prognostic value in the prediction of the disease course and clinical re.spon.se to treatment. The severity of the disease depends on multiple clinical characteristics, morphological and molecular features of the tumor. Several histological variants of PTC with varying degrees of malignancy have been described so far: from well-differentiated PTC to radioiodine refractory undifferentiated anaplastic carcinoma with a high mitotic index and high probability of relapses.
In this article, we present a case of PTC in a 76-year-old patient. The patient found a formation on the neck and complained of memory impairment. Upon examination, the patient was found to have a thyroid tumor with metastases in lungs, brain, and bones. The patient underwent thyroidectomy and started to receive suppressive doses of thyroxine. Stereotactic radiotherapy was performed to treat brain metastases. We observed a regression of small formations and partial response of larger metastatic foci. The patient received no radioiodine therapy due to his poor somatic status and extensive tumor spread. The patient received target therapy with sorafenib (800 mg/day) and bisphospho-nates (BFT) for treatment of bone metastases. After the second cycle of target therapy, the dose of sorafenib was reduced by 50 % due to adverse events; during the next 10 month the patient received sorafenib at a dose of400 mg/day. After the third cycle of target therapy we observed a stabilization of metastatic foci in the lungs and bones. However, during the treatment, the patient developed visceral metastases to the liver and the adrenal gland, a lytic metastasis in the right side of the mandible, and pain syndrome. A course of radiotherapy to the mandible was conducted along with BFT treatment. The patient received adequate analgesia and symptomatic therapy. The survival from the moment of diagnosis was 2 years.
Results. We found that in some cases of differentiated TC, the disease has quite aggressive course with a rapid growth of the primary tumor and metastases into the brain and bones. Patients usually seek medical assistance at the advanced stages of the disease, when it is problematic to provide adequate therapy. The use of target therapy should be considered in such cases. There is a need to find new targets for the development of novel drugs for these patients.
Conclusion. The most aggressive forms of PTC include diffuse sclerosing, tall cell, and insular variants of PTC. Various genetic abnormalities, such as BRAF mutation, can be detected in this case. The following clinical prognostic factors are used to determine metastatic potential, probability of relapse, and mortality: age under 15 years or over 45 years, male gender, family history of TC, and exposure to ionizing radiation. Thus, in some cases these markers can help to predict the course of TC and to provide adequate and timely treatment.
Key words: papillary thyroid cancer, aggressive course, BRAF mutation, brain metastases, diffuse sclerosing, tall cell, insular papillary thyroid cancer
Введение
За последние 30 лет в мире отмечается тенденция к значительному росту заболеваемости раком щитовидной железы (РЩЖ), особенно у женщин [1]. В России также неуклонно растет число больных РЩЖ. В структуре заболеваемости женского населения страны в 2014 г. РЩЖ составил 2,8 %. Динамика стандартизованных показателей заболеваемости РЩЖ в России характеризуется приростом на 13,11 % за 10 лет (с 2004 по 2014 г.). При этом значительный прирост наблюдается у мужского населения — 29,02 %, у женщин он значительно ниже — 10,7 % [2].
В Краснодарском крае с 2004 по 2014 г. показатели заболеваемости РЩЖ стабильны, отмечена тенденция к снижению. Стандартизованный показатель заболеваемости РЩЖ на 100 тыс. населения в крае составил 10,71 в 2007 г. [3] и 9,28 в 2014-м [2].
Наиболее часто встречающаяся форма РЩЖ — дифференцированная (ДРЩЖ), возникает из фолликулярных клеток щитовидной железы (ЩЖ) [4]. ДРЩЖ включает папиллярный, фолликулярный и низкодиф-ференцированный гистологические подтипы [1]. В большинстве случаев пациенты излечиваются от этой патологии либо заболевание имеет индолентное течение. Небольшой процент больных имеет метастазы (МТС), не отвечающие на терапию радиоактивным йодом или тироксином [4].
Хороший прогноз в отношении показателей смертности и рецидивов наблюдается у пациентов моложе 60 лет. У них, как привило, не бывает отдаленных МТС и не отмечено локального роста образований. В 85 % случаев эти больные преодолевают порог 10-летней выживаемости [5, 6]. Несмотря на благоприятный прогноз этих опухолей, частота локорегионарного и отдаленного метастазирования составляет 5,9 и 1,5 % соответственно. Манифестация заболевания различна — либо не имеется никаких клинических проявлений, либо заболевание проявляется агрессивным течением с отдаленным мета-стазированием. Тяжесть РЩЖ определяют многочисленные клинические характеристики, морфологические и молекулярные особенности опухоли [7]. Клинические прогностические факторы, определяющие метастатический потенциал, склонность к рецидивированию и показатели смертности от заболевания, включают возраст пациента до 15 лет и старше 45 лет, мужской пол, наследственный РЩЖ в анамнезе, воздействие ионизирующей радиации [8]. В литературе описаны гистологические варианты папиллярного РЩЖ (ПРЩЖ), имеющие различную степень злокачественности — от высокодиф-ференцированного подтипа ПРЩЖ до недифференцированной анапластической карциномы с высоким митотическим индексом, склонностью к рецидивам и радиойодрефрактерностью. Наиболее агрессивные типы включают диффузно-склерозирующий, высоко-
клеточный, инсулярный варианты. Что касается молекулярных маркеров агрессивного течения ПРЩЖ, то наличие мутации Б-ВЛГ (У600Е) является плохим прогностическим признаком. Наличие мутации ассоциировано с прогрессированием и рецидивом ПРЩЖ. Мутация Б-ВЛВ распространена при диффузно-скле-розирующем и высококлеточном типах [9].
Мутации в гене Б-ВЛГ (У600Е) обнаружены у 30— 70 % пациентов с папиллярным РЩЖ. Большинство исследований указывает на то, что опухоли с этой мутацией чаще распространяются за пределы ЩЖ, мета-стазируют в лимфоузлы, чаще рецидивируют и меньше отвечают на терапию радиоактивным йодом. Также установлено, что мутация Б-ВЛВ может присутствовать в различных участках опухоли [4]. Отдаленные МТС нетипичны для ПРЩЖ и наблюдаются в 1—5 % случаев. Имеются данные метаанализа, где установлено, что отдаленные МТС выявляются у 8 % больных ПРЩЖ с мутацией Б-ВЛГ и в 7,9 % случаев при ее отсутствии, что статистически незначимо [9].
Метастазирование РЩЖ в головной мозг (ГМ) наблюдается в 0,15—1,3 % случаев [10]. Поведение таких МТС обычно агрессивное, что определяет плохой прогноз заболевания у пациентов с РЩЖ. Диагностика и лечение этих очагов при ДРЩЖ, ввиду редкого их развития, представляют некоторые трудности для клиницистов. Необходимо более раннее выявление подобных МТС по причине того, что интракраниаль-ные очаги могут представлять угрозу для жизни больного. Описанная выживаемость после выявления очагов в ГМ не превышает года. Отмечено избирательное метастазирование в зависимости от гистологической характеристики РЩЖ [11]. Так, в нескольких исследованиях установлено, что при фолликулярном раке МТС локализуются в костях черепа, а при папиллярном — только в веществе ГМ [12].
Представляем клинический случай агрессивного варианта течения ПРЩЖ с бурным отдаленным мета-стазированием у пациента 76 лет. В этом случае назначить оптимальную терапию было невозможно по причине значительной распространенности опухолевого процесса и неудовлетворительного общесоматического статуса пациента. Назначена таргетная терапия мультикиназным ингибитором (сорафениб). Продолжительность жизни составила 2 года с момента установления диагноза.
Клиническое наблюдение
Пациент К.,76 лет. Диагноз: РЩЖ IV стадии (рГ3Ы0И1) (МТС в легкие, кости, ГМ).
Обратился за медицинской помощью в ГБУЗ «Краевой клинический онкологический диспансер № 1» Минздрава Краснодарского края по поводу образования в правой доле ЩЖ, нарушения речи, памяти. По результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) от 20.06.14 г. в мяг-
ких тканях шеи справа определяется кистозно-солидное объемное образование размером не более 9,0 х 5,5х 12,0 см, компримирующее окружающие структуры, оттесняющее трахею, гортань и пищевод влево, исходящее, вероятно, из ЩЖ. В ГМ — объемные образования числом не менее 5, размером от 0,5 до 3,0 см, окруженные зонами перифокального отека. Срединные структуры смещены вправо (МР-картина может соответствовать бласто-ме ЩЖ с МТС в ГМ). При цитологическом исследовании (тонкоигольная аспирационная биопсия) образования правой доли ЩЖ от 25.06.14 г. выявлены единичные комплексы клеток, подозрительные по принадлежности к РЩЖ, папиллярный рак, кистозный вариант. На компьютерной томограмме (КТ) грудной клетки, брюшной полости, малого таза от 02.07.14г. в правой доле ЩЖ— образование размером 83 х 79 х 110 мм, богато васкуля-ризованное, с центральным распадом. КТ-картина: множественное вторичное поражение паренхимы легких. Костные структуры просмотрены в специальном окне. В позвонках нечеткие очаги разряжения. В крыле правой кости остеолитический, с нарушением целостности за-мыкательных пластин, очаг 14 мм.
08.07.2014 г. выполнено оперативное лечение — ти-реоидэктомия. При патогистологическом исследовании левой доли ЩЖ выявлен коллоидный зоб, правой доли (от 14.07.14 г.) — ПРЩЖ с инвазией в тиреоидную ткань, сосуды и капсулу ЩЖ. В послеоперационном периоде назначен Ь-тироксин в дозе 100 мкг/сут.
По данным МРТ от 29.07.2014 г. в левой теменно-ви-сочной области определяется кистозно-солидное образование размером 3,3 х 3,1 х 2,6 см, окруженное массивной зоной перифокального отека, распространяющееся на лобную, височную и теменную доли, зону базальта ядер слева, на левую ножку мозга. В полюсно-медиальном и перивен-трикулярном отделах правой височной доли, в базальном отделе левой височно-затылочной области визуализируются солидные объемные образования размером от 1,2 х 1,5 до 2,3 х 1,8 х 1,5 см, окруженные зонами перифокаль-ного отека. С 22.08.14 по 28.08.14 г. проведено 3 сеанса стереотаксической лучевой терапии на аппарате Су-ЬвгКт/в 04 (Лссигау, США), предписанная доза облучения составила 2400 Гр за 3 фракции, предписанная изодоза — 80 %. При выполнении МРТ ГМ от 11.10.2014 г. отмечен частичный регресс крупных образований, стабильные размеры мелких.
Данные исследований (16.12.2014 г.): тиреотропный гормон 0,13 мкМЕ/мл, свободные тироксины (свТ): свТ4 — выше 1,24 нг/дл, Т3 — не выше 2,78пг/мл.
Ввиду отсутствия возможности проведения радио-нуклидной терапии из-за распространенности процесса и неудовлетворительного соматического статуса больного как опция была выбрана таргетная терапия сора-фенибом (800 мг/сут). С 15.12.14 по 29.04.15 г. проведена таргетная терапия. После 2-го курса терапии у пациента наблюдалось развитие нежелательных явлений:
Рис. 1. Магнитно-резонансная томограмма головного мозга (от 24.03.15г.) пациента К., 76лет: метастаз в головной мозг Fig. 1. Patient K., 76 y. o. Magnetic resonance image of the brain (dated 24.03.2015): brain metastasis
Рис. 4. Мягкотканное некротическое образование размером 2,6 см х 2,4 см в правом надпочечнике: метастаз
Fig. 4. Soft tissue necrotic formation (2.6 cm х 2.4 cm) in the right adrenal gland: a metastasis
Рис. 2. Во всех отделах легких диссеминированные очаговые образования размерами от 0,2 см до 1,09 см
Fig. 2. Disseminated focal formations 0.2 to 1.09 cm in size in all parts of the lungs
Рис. 3. Гиперваскулярные метастатические образования в печени, в наивысшем отделе правой доли поддиафрагмально (2,3 см и 2,9 см) Fig. 3. Hypervascular liver metastases located in the right upper lobe under the diaphragm (2.3 cm and 2.9 cm)
гриппоподобный синдром, ладонно-подошвенная эритро-дизэстезия I степени, дерматит I степени, повышение АЛТII степени, повышение АСТII степени. Проведена сопутствующая терапия. Учитывая неудовлетворительный соматический статус, пожилой возраст, развившиеся нежелательные явления, решено редуцировать дозу сорафениба на 50 %. Далее пациент получал сорафениб в дозе 400 мг/сут ежедневно.
Проведено промежуточное обследование. По результатам МРТГМ от 24.03.15 г. выявлен МТС в ГМ (рис. 1).
Рис. 5. Литический метастаз в правой подвздошной кости, позвонке L5 Fig. 5. Lytic metastasis in the right iliac bone and L5 vertebrae
По результатам КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза (30.03.15 г.) — стабилизация метастатического процесса в легких и костных структурах. Прием сорафениба в дозе 400 мг/сут продолжен. При проведении очередного КТ-исследования грудной клетки, брюшной полости, малого таза от 16.06.15 г. выявлены: диссеминированные очаговые образования размерами от 0,2 до 1,09 см во всех отделах легких (рис. 2); гиперваскулярные МТС-образования в печени: в наивысшем отделе правой доли поддиафрагмально (2,3 и 2,9 см) (рис. 3), в 7-м сегменте у заднего ската диафрагмы (1,2 см); мягкотканно-некротическое образование (2,6 см х 2,4 см) в правом надпочечнике (рис. 4). Определяются литические МТС в правом 10-м ребре, правой подвздошной кости, позвонке L5 (рис. 5).
Продолжена таргетная терапия сорафенибом в дозировке 400 мг/сут и терапия бисфосфонатами.
КТ 15.10.15 г.: МТС в левой височной области (рис. 6). Диссеминированные МТС в легких, МТС в правом надпочечнике, литические МТС в правом 10-м ребре, правой подвздошной кости, позвонке L5 — без существенной динамики (рис. 7). Отрицательная динамика МТС в печени. Возникшая в динамике внутригрудная лимфаденопатия. Деструктивный опухолевый процесс нижней челюсти справа с вовлечением дна полости рта и языка.
Рис. 6. Компьютерная томограмма (15.10.15 г.): метастаз в левой височной области
Fig. 6. Computed tomography scan (dated 15.10.2015): metastases in the left temporal area
Рис. 7. Диссеминированные метастазы в легких, метастаз в правом надпочечнике; литические метастазы в правом 10-мребре, правой подвздошной кости, позвонке L5 — без существенной динамики Fig. 7. Disseminated lung metastases, a metastasis in the right adrenal gland, lytic metastases in the right 10th rib, right iliac bone, and L5 vertebrae: without significant dynamics
C 16.11.15 по 03.02.16 г. проведено 3 этапа многократно-расщепленного паллиативного курса дистанционной лучевой терапии на область МТС в угол нижней челюсти справа. Итого 103,8 Ед за 1, 2 и 3-й этапы дистанционной лучевой терапии с учетом перерывов на восстановление ткани (время — доза — фракциониро-
вание), что изоэффективно 64 Гр классического фракционирования. В дальнейшем пациент получал симптоматическую терапию. Умер в августе 2016 г.
Обсуждение
Представленный клинический случай демонстрирует агрессивное течение ДРЩЖ, манифестирующего опухолью в ЩЖ, метастатическим поражением вещества ГМ, костной системы и легких. Подобное течение считается довольно редким явлением. При этом невозможность проведения радионуклидной терапии обусловлена генерализованным метастатическим распространением и соматическим статусом пациента. В этом случае возможно применение лучевой терапии на область МТС, а также выявляется необходимость назначения таргетных препаратов, учитывая молекулярные особенности агрессивных форм ДРЩЖ. Переносимость таргетной терапии при подобном течении заболевания удовлетворительная.
Заключение
За последние несколько лет в литературе описано несколько случаев агрессивного течения ДРЩЖ. Вследствие того, что подобное течение ДРЩЖ является весьма редким явлением, прогностические маркеры агрессивного ДРЩЖ на сегодняшний день в клинической практике не разработаны. Тем не менее клинические исследования ведутся в направлении поиска генетических и гистологических предикторов прогноза заболевания. Несомненно, бурное метастазирование этих форм рака диктует необходимость внедрения в практику молекулярных и гистологических маркеров для уточнения степени агрессивности дифференцированных форм РЩЖ, поиска новых мишеней для разработки лекарственной терапии. Подобный подход, в свою очередь, даст возможность онкологам составлять индивидуальный план ведения пациента, учитывая метастатический потенциал опухоли и возможности таргетной терапии.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Jemal A., Bray F., Center M. et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011;61(2):69-90. DOI: 10.3322/caac.20107. PMID: 21296855.
2. Каприн АД., Старинский В.В.,
Петрова ГВ. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году. М., 2016. С. 14-109. [Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Oncological
help to Russian population in year 2014. М., 2016. Р. 14-109 (In Russ)]. 3. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные заболевания в России в 2007 году
(заболеваемость смертность). М., 2009. С. 106. [Tchissov V.I., Starinskiy V.V., Petrova G.V. Malignant diseases in Russia in year 2007 (incidence and mortality). М., 2009. Р. 106 (In Russ.)].
4. Cabanillas M.E., Hu M.I., Durand J.-B. et al. Challenges Associated with Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy for Metastatic Thyroid Cancer. J Thyroid Res, 2011, Article ID 985780, 9 pages, 2011. D0I:10.4061/2011/985780.
5. Hundahl S.A., Fleming I.D., Fremgen A.M. et al. A National Cancer Data Base report on 53,856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S., 1985-1995.
Cancer 1998;83(12):2638-48. PMID: 9874472.
6. Eustatia-Rutten C.F., Corssmit E.P., Bier-masz N.R. et al. Survival and death causes in differentiated thyroid carcinoma. J Clin
Endocrinol Metab 2006;91(1):313-319. DOI: 10.1210/jc.2005-1322.
7. Demirb E., Asik M, Özdemir S. Aggressive Papillary Thyroid Carcinoma without Braf v600e Mutation Acta Medica Anatolia 2014;2(4). Available at: http://www.amto-liamedica.com/jvi.aspx?pdir=actamedica &plng=eng&un=ACTAMED-66376.
8. Tufano R.P. BRAF mutation in papillary thyroid cancer and its value in tailoring initial treatment. A Systematic Review and Meta-Analysis. Medicine 2012;91:274-86. DOI: 10.1097/MD.0b013e31826a9c71. PMID: 22932786.
9. Roman S., Sosa J.A. Aggressive variants of papillary thyroid cancer. Curr Opin Oncol 2013; 25:33-8. DOI: 10.1097/ CCO.0b013e32835b7c6b.
10. Xu Y.H., Song H.J., Qiu Z.L., Luo Q.Y. Brain metastases with exceptional features
from papillary thyroid carcinoma: report of three cases. Hell J Nucl Med 2011;14(1): 56-9. PMID: 21512667.
11. Ehrmann J., Duskova M., Machac J. et al. Solitary intracranial metastasis of follicular carcinoma of the thyroid gland clinically mimicking a meningioma. Cesk Patol 2004;40(2):68-71.
PMID: 15233020.
12. Карахан В.Б., Севян Н.В., Бекяшев А.Х. Черепные и внутричерепные метастазы рака головы и шеи. Опухоли головы и шеи 2013;4:29-32 [Karakhan V.B., Sev-jan N.B., Bekyashev A.H. Cranial and intracranial metastases of head and neck cancer. Opukholi golovy
i shei = Head and Neck Tumors
2013;4:29-32 (In Russ.)].
DOI: 10.17650/2222-1468-2013-0-4-29-32.
Статья поступила: 07.04.2017. Принята в печать: 19.05.2017. Article received: 07.04.2017. Accepted for publication: 19.05.2017.
