CC BY
36
Раздел - клинические наблюдения
Лечение распространенного радиойод-рефрактерного фолликулярного рака щитовидной железы препаратом ленватиниб: клинический случай
Бычков Ю.М., Большакова С.А.
ФГБУ « Российский научный центр рентгенорадиологии», г. Москва 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная 86 Информация об авторах
Бычков Юрий Маркович - к.м.н., заведующий дневным стационаром ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ. Телефон: +7 (495) 334-19-41, e-mail: bychkovy@rambler.ru. Большакова Светлана Алексеевна - к.м.н., с.н.с. группы противоопухолевой лекарственной терапии научно-исследовательского отдела инновационных технологий радиотерапии и химиолучевого лечения злокачественных новообразований ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ. Телефон: +7 (495) 333-93-60, e-mail: bolshakovasvetlana@rambler.ru. Резюме
При дифференцированном раке щитовидной железы менее чем у 10% пациентов выявляются отдаленные метастазы. Приблизительно у 2/3 пациентов заболевание становится радиойод-рефрактерным, при этом уровень 10-тилетней выживаемости равен 10%, а средняя ожидаемая продолжительность жизни составляет 3 -5 лет. Системная химиотерапия малоэффективна в данной ситуации, уровень ее токсичности достаточно высок. Мультикиназные ингибиторы, на сегодняшний день, являются наиболее изучаемыми препаратами при радиойод-рефрактерном дифференцированном раке щитовидной железы. Объективный ответ и достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования отмечены при лечении ленватинибом и сорафенибом. Ключевые слова: дифференцированный рак щитовидной железы, радиойод-рефрактерный рак щитовидной железы, ингибиторы тирозинкиназ
Treatment of advanced radioactive iodine refractory follicular thyroid cancer with multy kinase inhibitor lenvatinib: a сase ^port
Bychkov Y.M., Bolshakova S.A.
Russian Scientific Center of Roentgenoradiology, Moscow, Russia
117997, Moscow, Profsoyuznaya Street, 86
Abstract
Only a few patients with differentiated thyroid cancer (less than 10% of patients with clinical disease) develop distant metastases. Two third of these patients become refractory to the treatment with radioactive iodine (RAI). After the discovery of advanced RAI-refractory disease, the 10-year survival rate is usually less than 10% and the mean life expectancy is 3-5 years.
Systemic chemotherapy has a limited efficacy with a high toxicity rate. Multikinase inhibitors are being studied the most extensively in relation to advanced RAI-refractory disease. Two of multikinase inhibitors, lenvatinib and sorafenib have shown an objective response rate and have significantly improved the progression-free survival rates.
Key words: differentiated thyroid cancer, radioactive iodine refractory thyroid cancer, tyrosine
kinase inhibitors
Введение
Рак щитовидной железы является наиболее часто встречающимся эндокринным раком и составляет около 4% от всех онкологических заболеваний [14]. Клеточное происхождение опухоли играет важную роль в планировании лечения. Приблизительно в 10% случаев заболевание диагностируется в распространенной стадии с регионарным и отдаленным метастазированием: легкие (50%), кости (25%), легкие и кости (20%), другие локализации (5%). В 1/3 случаев при распространенной форме рака метастазы дифференцированного рака щитовидной железы имеют низкую чувствительность к препаратам йода на момент диагностики, и радиойодтерапия в этом случае неэффективна.
До недавнего времени эффективного лечения любого типа распространенного радиойод-рефрактерного рака щитовидной железы не было. Лучевая терапия носит, как правило, паллиативный характер, химиотерапия не оправдывает надежд. В исследованиях было показано, что уровень эффективности химиотерапии составляет 10-20%, при этом увеличения выживаемости не отмечено [17, 23]. В последние десятилетия выявлены новые механизмы канцерогенеза рака щитовидной железы и обнаружены вещества, способные блокировать каталитическую активность тирозинкиназных рецепторов, что приводит к появлению антипролиферативного эффекта. Так была открыта эра таргетной терапии, которая стала важной терапевтической опцией [5]. Описание случая
Пациентке 60-ти лет в октябре 2014 г. выполнена тиреоидэктомия по поводу рака щитовидной железы T3N0M0. Гистология: микрофолликулярный рак, метастазы опухоли в кровеносных сосудах. В январе 2015 г. проведена радиойодтерапия. Прогрессирование заболевания выявлено в марте 2015 г. в виде метастатического поражения паратрахеальных лимфатических узлов с двух сторон. Выполнена паратрахеальная лимфаденэктомия с двух сторон. Гистология: метастазы фолликулярного рака. В послеоперационном периоде проведена лучевая терапия на область паратрахеальных лимфатических узлов РОД 2 Гр, СОД 36 Гр. При обследовании в августе 2015 г. по данным ПЭТ КТ диагностирован рецидив в ложе удаленной щитовидной железы и метастатическое поражение легких. С декабря 2015 г. по январь 2017 г. проводилась
терапия ленватинибом в дозе 24 мг в сутки. При КТ органов грудной клетки от 30.09.2015 г. до начала таргетной терапии сумма максимальных размеров метастатических контрольных очагов в легких составляла 142 мм; также по данным КТ имел место рецидив в ложе удаленной опухоли. На КТ органов грудной клетки и мягких тканей шеи от 12.04.2016 г. отмечена полная регрессия (ПР) рецидива в области ложа удаленной щитовидной железы (рисунок 1) и частичная регрессия (ЧР) метастазов в легких - сумма максимальных размеров метастатических очагов в легких составила 61 мм (рисунок 2). Переносимость лечения можно считать удовлетворительной. Отмечены следующие токсические реакции: повышение артериального давления, слабость, утомляемость, снижение аппетита, диарея, снижение массы тела, которые купировались проведением симптоматической терапии. Все побочные реакции имели 1 - 2 ст.
Рисунок 1. Сравнение данных КТ мягких тканей шеи в процессе терапии ленватинибом: а) 30.09.2015; б) 12.04.2016.
При контрольном обследовании в январе 2017 г. выявлена стабилизация заболевания в метастатических очагах в легких и в зоне рецидива опухоли, и прогрессирование заболевания в виде метастатического поражения селезенки. Выполнена пункция данного образования. При гистологическом и иммуногистохимическом исследованиях - метастаз рака щитовидной железы. В феврале 2017 выполнена спленэктомия. Гистология: метастаз фолликулярного рака щитовидной железы.
Пациентка продолжает принимать ленватиниб в дозе 24 мг в сутки по настоящее
время.
Рисунок 2. Сравнение данных КТ органов грудной клетки: а, б) 30.09.2015; в, г)
12.04.2016 Обсуждение
В большинстве случаев (85-90%) рак щитовидной железы является дифференцированным, растет из фолликулярных клеток и в дальнейшем именуется папиллярный (75-80%) или фолликулярный (5-10%). В последние три десятилетия несколько молекулярных альтераций было выявлено в опухолях, выросших из фолликулярных и парафолликулярных клеток. Онкогеном интереса стал RET (Ret Proto-Oncogene), располагающийся на 10-ой хромосоме, он обычно вовлекается в процессы клеточной пролиферации и опухолевой трансформации посредством митоген инактивирующего киназный белок пути патогенеза (MAPK) [12].
Мутации в генах RAS семейства H-, N-, и KRAS, наиболее часто в кодонах 12, 13 (KRAS) и 61 (NRAS), также выявляется в клетках рака щитовидной железы, особенно при его фолликулярном варианте [6]. К другим часто встречающимся генетическим альтерациям при фолликулярном раке щитовидной железы относят делецию / мутацию гена PTEN, перестройку с образованием гибридного гена PAX8/PPARq, а также мутации в генах PIK3CA и IDH1. Появилось предположение, что гиперэкспрессия генов HGF, MET
и VEGF может играть важную роль в патогенезе, прогрессировании и рецидиве заболевания [24, 21, 15].
Эпигенетические аномалии также играют важную роль в туморогенезе при раке щитовидной железы, дифференцировке и пролиферации клеток [8]. Онкогены и аномальная активация путей патогенеза, вовлеченных в туморогенез при раке щитовидной железы, вызывают абберантное метилирование тироидспецифичных генов, вовлеченных в метаболизм йода, и/или опухолевых супрессорных генов, что приводит к потере чувствительности к радиоактивному йоду и усилению роста опухоли, увеличению процессов инвазии и метастазирования.
Другим важным путем патогенеза, который связан с туморогенезом при раке щитовидной железы является путь патогенеза ядерного фактора каппа в (NF-kp). Недавно было показано, что этот путь патогенеза контролирует пролиферативный и антиапоптотический пути патогенеза в клетках рака щитовидной железы [2]. Интересно, что активация этого пути патогенеза повышает уровень регуляции тех же белков, гиперэкспрессия которых наблюдается при MAPK патогенетическом пути и онкогенные мутации, которые появляются в результате MAPK пути патогенеза (мутации в генах RAS-семейства, а также мутация в гене BRAF V600E и перестройки RET/PTC), вызывают активацию NK-kB [2]. Воздействуя на оба патогентические направления, можно получить синергический эффект пролиферации BRAF(V600E) мутированных клеток [2].
По мере того как увеличиваются наши знания о молекулярных альтерациях при раке щитовидной железы, растет интерес к развитию новых препаратов. Препараты, которые изучены при раке щитовидной железы - это ингибиторы тирозинкиназ и моноклональные антитела. Тирозинкиназы являются ферментами, ответственными за контроль процессов митогенной активации посредством процессов фосфорилирования / дефосфорилирования многих внутриклеточных протеинов, вовлеченных в сигнальный трансдукционный каскад. Увеличение каталитической активности в ответ на неконтролируемый рост клеток является молекулярным обоснованием для использования ингибиторов тирозинкиназ при лечении рака щитовидной железы. Два из них - сорафениб и ленватиниб показали объективный ответ и достоверно увеличили выживаемость без прогрессирования, что было показано в двух больших рандомизированных исследованиях [7,20]. Основной проблемой является правильный отбор пациентов для системного лечения. Все препараты могут вызывать снижение качества жизни и жизнеугрожающие побочные проявления. Необходимо понимать, какие пациенты могут выиграть от данного вида лечения. У пациентов с отдельными метастазами болезнь может не прогрессировать годами. Таким пациента рекомендуется проводить TSH-супрессивную терапию и КТ, ПЭТ
КТ или МРТ контроль каждые 3—12 месяцев, основываясь на степени распространенности заболевания и локализации метастатических очагов [22, 1 ]. Также проводят измерение сывороточного тиреоглобулина, как биомаркера, однако увеличение только уровня тиреоглобулина не должно расцениваться как прогрессирование заболевания. Быстро растущий уровень тиреоглобулина является показанием для более частого обследования с целью подтверждения биохимических показателей наличием структурных изменений [9]. Показаниями для назначения мультикиназных ингибиторов являются [22, 3, 7]:
1. Быстрое прогрессирование заболевания (< 12 месяцев) и большой объем опухоли.
2. Клинические проявления заболевания и риск локальных осложнений.
Ленватиниб (Ленвима ®), действующий через молекулярные мишени VEGFR 1-3,
FGFR 1-4, PDGFR - b, RET, cKIT, был зарегистрирован в 2014г. для лечения радиойод-рефрактерного дифференцированного рака щитовидной железы на основании результатов исследования SELECT [20]. В III фазу данного исследования было набрано 392 пациента с прогрессированием распространенного радиойод-рефрактерного дифференцированного рака щитовидной железы, которые были рандомизированы в соотношении 2 : 1 на лечение ленватинибом 24 мг/день или плацебо (n=131). Медиана выживаемости без прогрессирования с ленватинибом была достоверно выше, чем в группе плацебо (18,3 месяца против 3,6 месяцев, р<0,001). Увеличение выживаемости без прогрессирования отмечено среди всех подгрупп пациентов, включая больных, раннее леченных другими мультикиназными ингибиторами (25%), различных гистологических подтипов (папиллярный, низкодифференцированный, фолликулярный, онкоцитарный) с различной локализацией метастатического поражения вне зависимости от статуса опухоли по мутациям генов BRAF и семейства генов RAS. Объективный ответ был зарегистрирован у 64,8% пациентов, пролеченных ленватинибом: ПР - у 4-х пациентов, пролонгированная стабилизация заболевания - у 15% больных (>23 недель). Токсичность 3-ей степени и серьезные побочные реакции отмечены у 75% пациентов, что привело к снижению дозы препарата у 67% и к прекращению лечения у 14% больных. К наиболее частым проявлениям токсичности относят: артериальную гипертензию (42%), протеинурию (10%), артериальные или венозные тромбозы (2,7% и 3,8%, соответственно), острые почечные нарушения (1,9%), удлинение интервала QT (1,5%) и печеночные нарушения (0,4%). В группе ленватиниба было зарегистрировано 6-ть смертей, связанных, скорее всего, с лечением. Достоверного увеличения общей выживаемости в группе ленватиниба не получено, однако при переводе всех пациентов из группы плацебо после прогрессирования на ленватиниб увеличение общей выживаемости стало значимым [13].
Прямого сравнения эффективности сорафениба и ленватиниба не проводилось, однако, представляется, что ленватиниб более эффективен, чем сорафениб, как в выживаемости без прогрессирования, так и в общей выживаемости (Таблица 1) [16]. Таблица 1. Эффективность терапии сорафенибом и ленватинибом радиойод-рефрактерного дифференцированного рака щитовидной железы [13,16]
Сорафениб vs плацебо Ленватиниб vs плацебо
Кол-во пациентов 207 vs 210 261 vs 131
Полная регрессия 0% vs 0% 1,5% (n=4) vs 0%
Частичная регрессия 12,2% vs 0,5% 63,2% vs 1,5%
Стабилизация > 23 недель 41,8% vs 33,2% 15,3% vs 29,8%
Выживаемость без прогрессирования мес. (медиана) 10,8 vs 5,8 (HR 0,59 p<0,0001) 18<3 vs 3,6 (HR 0,21 p<0,0001)
3-4 степень побочных реакций 37,2% vs 26,3% 75,9% vs 9,9%
Общая выживаемость Различия статистически не значимы
Примечание: HR - hazards ratio / отношение рисков
Эти различия фактически еще больше с учетом того факта, что в исследование SELECT набраны пациенты с более распространенным и агрессивным заболеванием (как видно из данных по меньшей выживаемости без прогрессирования в группе плацебо). Терапия ингибиторами тирозинкиназ должна продолжаться до тех пор, пока побочные проявления не начнут перевешивать успех лечения [22]. Нет общего мнения на эту тему, и решение о прекращении терапии мультикиназными ингибиторами принимается в каждом случае индивидуально. Эти ситуации представлены в таблице 2 [7, 18, 19]. Таблица 2. Факторы, позволяющие принять решение о продолжении или прекращении терапии мультикиназными ингибиторами
Ситуации Комментарии
Успешное продолжение терапии Признаки стабилизации заболевания или медленное прогрессирование
Скорость уменьшения опухоли Если после первоначального уменьшения опухоли отмечено медленное прогрессирование заболевания, лечение можно продолжать так долго, пока сохраняется клинический эффект от лечения
Размер и локализация опухолевых очагов Если на фоне лечения присутствует разнонаправленная динамика, лечение можно продолжать в тех случаях, когда прогрессирование наблюдается в одном или нескольких
метастазах, на которые можно воздействовать локальными методами лечения, в то время как сохраняется ответ на лечение метастазов в легких, лимфатических узлах и печени.
Переносимость Побочные реакции на лечение могут быть достаточно тяжелыми, что может привести к снижению дозы препарата у 11—73% пациентов и к отмене лечения у 7—25% больных. Можно проводить симптоматическую терапию осложнений без коррекции дозы препарата или его отмены.
Доступность других видов лечения Доступность других препаратов или возможность включения пациентов с международные исследования новых препаратов.
Заключение
Многие пациенты при наличии радиойод-рефрактерного рака щитовидной железы живут годами со стабилизацией заболевания или его медленным прогрессированием. В случае наличия быстрого роста опухоли, ее большого объема или при наличии клинических проявлений заболевания рекомендовано назначение мультикиназных ингибиторов, которые, на сегодняшний день, являются препаратами первой линии при распространенном радиойод-рефрактерном дифференцированном раке щитовидной железы. Эти препараты достоверно увеличивают выживаемость без прогрессирования, а при лечении некоторыми из них достигается высокий уровень объективного ответа. В настоящее время сорафениб и ленватиниб одобрены FDA (U.S.Food and Drug Administration / Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов) и EMA (European MedicinesAgency / Европейское агентство по лекарственным средствам) для лечения прогрессирующего радиойод-рефрактерного дифференцированного рака щитовидной железы, а вандетаниб и кабозатиниб - для лечения распространенного прогрессирующего медуллярного рака щитовидной железы. Продолжается изучение таргетных препаратов при раке щитовидной железы. Во многих исследованиях III фазы было продемонстрировано улучшение безрецидивной выживаемости и, не всегда, общей выживаемости. К сожалению, лечение многими из этих препаратов снижает качество жизни больных, в связи с чем необходим тщательный отбор пациентов на лечение. По этой причине определение правильного времени для начала терапии должно стать основной целью будущих исследований. Также необходимо определить наилучшую лечебную тактику: необходимо ли последовательно назначать препараты или возможно использовать комбинацию таргетных препаратов со снижением их дозировок. Необходимо определить наличие перекрестной резистентности между
препаратами, для того чтобы избежать неэффективного лечения. Дальнейшее понимание молекулярных основ опухолевого роста, инвазии и процессов метастазирования, а также механизмов развития лекарственной резистентности должно привести к развитию новых таргетных препаратов, которые могут селективно воздействовать на опухолевые клетки при минимальном влиянии на нормальные клетки или с более благоприятным профилем токсичности для улучшения качества жизни пациентов. Список литературы
1. MiyauchiA., KudoT., MiyaA., et al. Prognostic impact of serum thyroglobulin doubling -time under thyrotropin suppression in patients with papillary thyroid carcinoma who underwent total thyroidectomy. Thyroid. 2011. V. 21. N. 7. P. 707-716.
2. YeungK.T., CohenE.E. Lenvatinib in advanced , radioactive iodine - refractory, differentiated thyroid carcinoma. Clin Cancer Res. 2015. V. 21. N. 24. P. 5420-5426.
3. Alberto A., Lopez J.E., Torres A., et al. Effectiveness of chemotherapy in advanced differentiated thyroid cancer: a systematic review. Endocr Relat Cancer. 2016. V. 23. N. 2. R. 71-84.
4. Arighi E., BorrelloM.G., Sarida H. RET tyrosine kinase signaling in development and cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2005. V. 16. N. 4-5. P. 441-467.
5. Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K.C., et al. 2015 American Thyroid association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and differentiated Thyroid cancer. The American Thyroid Association Guidlines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016. V. 26. N. 1. P. 1-133.
6. Bhaijee F.L., Nikiforov Y.E. Molecular analysis of thyroid tumors. Endocr Pathol. 2011. V. 22. N. 3. P. 126-133.
7. Brose B.R., Nutting C.M., Jarzab B., et al. Sorafenib in locally advanced or metastatic, radioactive iodinereractory, differentiated thyroid cancer: a randomized, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2014. V. 384. N. 9940. P. 319-328.
8. Brose M.S., Frenette C.T., Keefe S.M., et al. Management of sorafenib - related adverse events: a clinician's perspective. Semin Oncol. 2014. V. 41. Suppl. S1-S16.
9. Brose M.S., Smit J., Capdevila J., et al. Regional approaches to the management of patients with advanced, radioactive, iodine-refractory differentiated thyroid carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther. 2012. V. 12. N. 9. P. 1137-1147.
10. Capp C., Wajner S.M., Sigueira D.R., et al. Increased expression of vascular endothelial growth factor and its receptor, VEGFR-1 and VEGFR-2 in medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2010. V. 20. N. 8. P. 863-871.
11. De Besi P., Busnardo B., Toso S., et al. Combined chemotherapy with bleomycin, Adriamycin and platinum in advanced thyroid cancer. J Endocrinol Invest. 1991. V. 14. N. 6. P. 475-480.
12. Durante C., Haddy N., Baudin E., et al. Long - term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: Benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2006. V. 91. N. 8. P. 2892-2899.
13. HaeatM.J., Howlader N., ReichmanM.E., et al. Cancer statistics, trends, and multiple primary cancer analyses from the Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program. Oncologist. 2007. V. 12. N. 1. P. 20-37.
14. Koo B.S., Kim J.M., Seo S.T., et al. Upregulation of HGF and c-MET is associated with subclinical central lymph node metastases in papillary thyroid microcarcinoma. Ann Surg Oncol. 2014. V. 21. N. 7. P. 2310-2317.
15. Orlandi E., Caraci P., Berruti A., et al. Chemotherapy with dacarbasine and 5-fluorouracil in advanced medullary thyroid cancer. Ann Oncol. 1994. V. 5. N. 8. P. 763-765.
16. Pappotti M., Olivero M., Volante M., et al. Expression of hepatocyte growth factor (HGF) and its receptor (MET) in medullary carcinoma of the thyroid. Endocr Pathol. 2000. V. 11. N. 1. P. 19-30.
17. Pitoia F., Jerkovich F. Selective use of sorafenib in the treatment of thyroid cancer. Drug Des Devel Ther. 2016. V. 10. P. 1119-1131.
18. Schlumberger M. Prise en charge des cancers refractaores de la thyroid. Annales d'Endocrinologie . 2011. V. 72. P. 149-157.
19. Schlumberger M., Sherman S.I. Approach to the patients with advanced differentiated thyroid cancer. Eur J Endocrinol. 2012. V. 166. N. 1. P. 5-11.
20. Schlumberger M., Tahara M., Wirth L.J., et al. Lenvatinib versus placebo in radioiodine -refractory thyroid cancer. N Engl J Med. 2015. V. 372. N. 7. P. 621-630.
21. Schmidt A., Iglesias L., Klain M., et al. Radioactive iodine - refractory differentiated thyroid cancer: an uncommon but challenging situation. Arch Endocrinol Metab. 2017. V. 61. N. 1. P. 81-89.
22. Xing M. Gene methylation in thyroid tumorigenesis. Endocrinology. 2007. V. 148. N. 3. P. 948-953.
23. XingM. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. Nat Rev Cancer. 2013. V. 13.N. 3. P. 184-199.
24. Yaish P., Gazit A., Gilon C., et al. Blocking of EGFR - dependent cell proliferation by EGF receptor kinase inhibitors. Science. 1988. V. 242. N. 4880. P. 933-935.
