CC BY
59
Раздел - обзоры, лекции
Йодрезистентный рак щитовидной железы: патогенез и подходы к лечению
Авилов О.Н., Солодкий В.А., Фомин Д.К., Измайлов Т.Р.
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Москва Контактная информация
Рабочий адрес: 117997, Москва, ГСП-7, ул. Профсоюзная д.86, ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ Солодкий Владимир Алексеевич - директор ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ, академик РАН, профессор, +7(495) 334-79-24
Фомин Дмитрий Кириллович - д.м.н., профессор, заведующий отделом ядерной медицины ФГБУ «РНЦРР» МЗ РФ. Факс: +7(495) 333-93-41 Измайлов Тимур Раисович - д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории дистанционной лучевой терапии ФГБУ «РНЦРР», тел. +7(495) 333-54-30, e-mail: T-izm@mail.ru
Авилов Олег Николаевич - врач хирург, отделение хирургии опухолей молочной железы, кожи, мягких тканей с койками торакальной онкологии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии», Москва
Контактное лицо: Авилов Олег Николаевич, e-mail: oavilov@mail.ru Резюме
В обзоре представлены современные литературные данные патогенеза йодрезистентного рака щитовидной железы, с подробным описанием молекулярно-генетических исследований, в том числе и основных факторов ангиогенеза. Отражены существующие методы диагностики и лечения пациентов с верифицированным йодрезистентным раком щитовидной железы. Показаны преимущества проведения многокомпонентного лечения, включающего хирургическое вмешательство, радиойодтерапию и химиотерапевтическое лечение таргетными препаратами у данной когорты пациентов.
Ключевые слова: йодрезистентный рак щитовидной железы, радиойодтерапия
I-reistant thyroid cancer: pathogenesis and approaches to treatment
Avilov ON, Solodky VA, Fomin DK, Izmailov TR
Federal State Budget Establishment Russian Scientific Center of Roentgen Radiology (RSCRR) of Ministry of Health of Russian Federation, Moscow Contact Information
Vladimir A. Solodky - Director of the Federal State Budget Establishment Russian Scientific Center of Roentgen Radiology (RSCRR) of Ministry of Health of Russian Federation, Moscow, Academician of RAS, Professor
Dmitry K. Fomin - PhD, MD, prof., Head of the nuclear medicine department of the RSCRR Fax: +7 (495) 333-93-41
Timur R. Izmailov, PhD, MD - leading researcher of the laboratory of radiation therapy of the research Department of innovative technologies of radiotherapy and chemotherapeutic treatment of malignant tumors.
Oleg N. Avilov - surgeon, department of surgery of tumors of the breast, skin, soft tissues with beds of thoracic oncology FGBU "Russian Scientific Center of Roentgenology", Moscow Contact person: Oleg N. Avilov, e-mail: oavilov@mail.ru Summary
The review presents current literature data on the pathogenesis of iodine-refractory thyroid cancer, with a detailed description of molecular genetic studies, including those focused on the major factors of angiogenesis. Existing methods of diagnosis and treatment of patients with verified iodine-refractory thyroid cancer are considered. The advantages of a multi-component treatment, including surgical intervention, radioiodtherapy and chemotherapeutic treatment with targeted drugs are shown. Key words: thyroid cancer, iodine-refractory thyroid cancer, radioiodtherapy Введение
Рак щитовидной железы (РЩЖ) является наиболее распространенной опухолью органов эндокринной системы. Заболеваемость РЩЖ в мире неуклонно растет в течение последних трех десятилетий [4]. В России за 10 лет (с 2005 по 2015 гг.) количество больных с впервые установленным диагнозом РЩЖ выросло в 1,5 раза (с 1168 до 1750 человек в год) [1], что может быть обусловлено как улучшением диагностики, так и нарастающим воздействием неблагоприятных факторов внешней среды. Высокодифференцированный РЩЖ (фолликулярный и папиллярный морфологические формы) (ВДРЩЖ) составляет до 90-95% от всех типов опухолей щитовидной железы [2].
Использование радиоактивного йода является терапией выбора в случае распространенного ВДРЩЖ [5]. Радиойодтерапия (РЙТ) основана на способности
опухолевых клеток к захвату и избирательному накоплению радиойода, что имеет место примерно в 2/3 случаев. Как правило, контроля заболевания можно достичь у 60-70% пациентов с небольшими метастатическими очагами дифференцированного РЩЖ и высокой степенью накопления радиофармпрепарата (РФП) в первичной опухоли. Молодой возраст и небольшие размеры метастазов положительно влияют на прогноз [10]. У части пациентов развивается йодрезистентность, что значительно ухудшает прогноз. Пятилетняя болезнь-специфическая выживаемость для таких пациентов составляет 66% [9], а десятилетняя выживаемость не превышает 10% [10, 11]. По результатам различных исследований средняя продолжительность жизни больных йодрезистентным РЩЖ составляет от 2,5 до 3,5 лет с момента постановки диагноза [10, 11].
Необходимо всегда учитывать вероятность развития резистентности к радиойодтерпии с целью своевременного изменения тактики лечения. Однако также необходимо помнить, что снижение накопления йода может быть связано с нарушением безйодной диеты или недостаточной стимуляцией тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) [6]. Транспорт йода в тиреоциты происходит против градиента концентрации, путем активации натрий-йодного симпортера (NIS). Снижение экспрессии NIS, а также снижение количества NIS на мембране клеток опухоли, приводит к снижению его функциональной активности, оба этих механизма считаются ключевыми факторами развития резистентности к радиойодтерапии [10-13].
В настоящее время считается, что активация MAPK-сигнального пути является центральным звеном патогенеза РЩЖ, в частности, папиллярного типа. Триггерами активации являются мутации гена BRAF и генов RAS-семейства, а также генные перестройки с образованием химерного гена RET-PTC [8, 14, 15]. Активация MAPK-сигнального пути также приводит к эпигенетическим изменениям, в частности, гиперметилированию ряда генов и деацетилированию гистонов, что вызывает снижение экспрессии генов-супрессоров опухоли и синтез белков, участвующих в патогенезе РЩЖ [16]. Активация MAPK также влияет на гиперэкспрессию онкобелков, таких как VEGF, MET, матриксные металлопротеиназы, HIF1-альфа, TGFbl, играющих важную роль в ремоделировании микроокружения опухоли [14].
Клонирование и детальный анализ гена SLC5A5 [13, 16-18] позволил описать механизмы инактивации гена и разработать возможные новые подходы к терапии. Ген SLC5A5 был клонирован в 1996 году, он кодирует мембранный гликопротеин NIS (Sodium (Na)-iodide symporter), селективно экспрессируемый тиреоцитами и контролирующий ток ионов йода из циркуляторного русла в тиреоциты для синтеза гормонов ЩЖ [12, 13, 19]. Дальнейший транспорт йода в апикальную часть клетки контролируется механизмом, суть
которого не до конца ясна: возможно, в нем участвуют пендрин, хлорные каналы или натрий монокарбоксилат симпортер. Затем йод депонируется в коллоидной внутриклеточной среде, подвергается окислению, катализируется пероксидазой щитовидной железы и связывается с остатками тиреоглобулина. Основным регулятором экспрессии является тиреотропный гормон (ТТГ). ТТГ регулирует активность
транспорта йода, а также экспрессию гена и белка через цАМФ. Посттрансляционная регуляция ТТГ обеспечивает правильное распределение симпортеров в мембране тиреоцита, что является критически важным для обеспечения транспорта йода [20, 21].
В связи с последними исследованиями в области молекулярной биологии РЩЖ появляется все больше доказательств нарушения функционирования в связи с
активацией МАРК-сигнального каскада. Ряд генов (8ЬС5Л5, контролирующий синтез ТРО, ген тиреоидной пероксидазы; ТО, ген тироглобулина), необходимых для синтеза гормонов щитовидной железы, демонстрируют чувствительность к МАРК [21, 23, 24]. Активация химерных генов КЕТ-РТС1 или ЯЕТ-РТС3 через МАРК опосредованную активацию SHC-RAS пути приводит к снижению уровня экспрессии №Б, ТРО и тиреоглобулина [25]. Повышение экспрессии протоонкогена НЯЛ8 или постоянная активация гена МЕК1 также приводят к снижению ТТГ-индуцированной экспрессии тиреоглобулина и однако уровень экспрессии последних восстанавливался при
проведении таргетной терапии ингибиторами МЕК1 [25].
Другой возможной причиной развития радиойодрезистентности является нарушение механизмов локализации симпортера на мембране клеток РЩЖ. У большинства пациентов наблюдается снижение плотности симпортера на мембранах клеток, даже при высоком уровне экспрессии соответствующих генов [58].
Кроме того, причинами нарушения работы натрий-йодного симпортера могут быть эпигенетические изменения: гиперметилирование промоторов и деацетилирование гистонов. Абберантное метилирование и угнетение экспрессии было обнаружено в линиях клеток РЩЖ, применение деметилирующих агентов, таких как азацитидин и бутират натрия, приводило к восстановлению экспрессии [26, 27]. Более того, добавление ингибитора деацетилазы гистона (HDACI) ромидепсина к культурам опухолевых клеток низко дифференцированного и анапластического РЩЖ приводило к повышению уровня экспрессии мРНК и белка с последующим восстановлением активности захвата йода [28, 29], что может быть опосредовано повышением активности промотора [30].
Вышеприведенные факты свидетельствуют о конвергенции нескольких сигнальных путей при развитии резистентности к РЙТ. Эффективность применения МЕК ингибитора КСЕА119, mTOR ингибитора эверолимуса и АКТ ингибитора перифосина по отдельности
или в различных комбинациях с HDACI вориностатом была оценена на большой выборке линий клеток РЩЖ, полученных от низко дифференцированных или недифференцированных опухолей [31]. Использование каждого из этих агентов по отдельности не оказывало значительного влияния, но их комбинация повышала эффективность вориностата. Отмечалось также значительное повышение экспрессии NIS, повышение плотности локализации симпортера на мембране клеток и повышение скорости захвата йода [31].
Подводя общий итог анализа механизмов развития резистентности клеток рака щитовидной железы к радиоактивному йоду, можно сказать, что основными причинами данного феномена являются изменение уровня экспрессии гена SLC5A5 и / или снижение количества симпортера на мембране клеток вследствие внутриклеточного перераспределения.
Основные подходы к системной терапии йодрезистентного РЩЖ
Первым препаратом, используемым для системной цитотоксической терапии йодрезистентного РЩЖ, стал доксорубицин [32, 33], однако последующие исследования продемонстрировали низкую чувствительность опухолей при значительной токсичности лекарственного препарата [34, 35]. В течение последних нескольких десятилетий был достигнут значительный прогресс в понимании молекулярных механизмов канцерогенеза и таргетной терапии различных онкологических заболеваний. Действие таргетной терапии при йодорезистентном РЩЖ в основном направлено на подавление ангиогенеза и пролиферативной активности клеток [36]. Подавление ангиогенеза теоретически является эффективным методом, т.к. опухоли щитовидной железы обильно васкуляризируются. Высокий уровень экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в ткани РЩЖ положительно коррелирует с размером опухоли и является негативным фактором прогноза [37, 38]. Другим фактором активации ангиогенеза, действующим совместно с VEGF, является PDGF (фактор роста тромбоцитов) [39]. Препараты таргетной терапии в большинстве своем представляют собой мультикиназные ингибиторы, подавляющие активность VEGF, PDGF и других факторов роста. Одним из основных механизмов активации пролиферации в клетках йодрезистентного РЩЖ является PI3K-AKT сигнальный путь. Мультимолекулярные комплексы этого каскада также являются мишенями для тагргетной терапии [40, 41].
Наиболее детально изученными препаратами таргетной терапии йодрезистентного РЩЖ являются сорафениб и ленватиниб. Сорафениб является тирозинкиназным ингибитором RAF, рецепторов VEGF 1-3, рецептора PDGF и RET [42]. Результаты клинических исследований свидетельствуют, что сорафениб блокирует рост опухоли,
подавляя как механизмы пролиферации клеток, так и неоангиогенез [43]. Ленватиниб ингибирует рецепторы VEGF 1-3, рецепторы фактора роста фибробластов 1-4, RET, c-KIT и рецептор PDGF [44, 45]. Сорафениб был первым препаратом таргетной терапии, продемонстрировавшим эффективность в отношении йодрезистентного РЩЖ. Также препарат используется для терапии распространенного почечноклеточного рака и нерезектабельного гепатоцеллюлярного рака. Безопасность и эффективность сорафениба для терапии йодрезистентного РЩЖ была подтверждена в ряде клинических исследований фазы II, включающих более 150 пациентов [43, 46, 47]. В исследовании DECISION (n=417) медиана выживаемости без прогрессирования в группе пациентов, принимавших сорафениб, составила 10,8 месяцев (95% ДИ 9,1-12,9 месяцев) и 5,8 месяцев - у принимавших плацебо (95% ДИ 5,3-7,8 месяцев; р<0,001). Уровень контроля заболевания, определяемый как полный ответ + частичный ответ + стабилизация заболевания в течение последних шести месяцев составляла 54% в группе сорафениба и 34% в группе плацебо (р<0,0001) с частотой частичного ответа 12,2% в группе активной терапии по сравнению с 0,5% в группе плацебо (р<0,0001) [51]. Профиль безопасности сорафениба в данном исследовании соответствовал результатам ранее проведенного анализа, большинство нежелательных явлений были 1 - 2 степени тяжести, среди явлений 3-4 степени тяжести чаше всего наблюдались сыпь, тошнота, общая слабость и снижение массы тела.
Ленватиниб также продемонстрировал высокую активность в отношении йодрезистентного РЩЖ. В клиническом исследовании фазы II у 50% пациентов был отмечен частичный ответ, а безрецидивная выживаемость составила 12,5 месяцев [51]. Нежелательные явления 3 степени были отмечены у 5% пациентов. Основными проявлениями были диарея, общая слабость, протеинурия. У 9% пациентов также отмечались нежелательные явления 4 степени. В другом мультицентровом исследовании фазы III медиана выживаемости без прогрессирования в группе пациентов, принимавших ленватиниб, составила 18,7 месяцев (95% ДИ: от 16,4) и 3,6 (95% ДИ: 2,1-5,3) месяцев в группе пациентов, получавших плацебо, соотношение рисков (HR) 0.2 [0.14-0.27] [57].
Кроме того, был проведен ряд исследований по оценке эффективности комбинации таргетных препаратов у больных с йодрезистентным РЩЖ. В частности, потенциально эффективной оказалась комбинация сорафениба и ингибиторов mTOR. В несравнительном исследовании фазы II [идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT01141309] была проведена оценка эффективности комбинации сорафениба и эверолимуса у больных йодрезистентным РЩЖ, у которых было отмечено прогрессирование заболевания. Частичный ответ был получен у 19 (53%) пациентов, стабилизация заболевания
достигнута у 15 (42%) из 36 включенных в исследование пациентов. Из 19 пациентов с дифференцированным РЩЖ частичный ответ был получен у 11 (58%) пациентов, стабилизация заболевания достигнута у 7 больных (37%). Эффективность другого ингибитора mTOR, темсиролимуса, была исследована в несравнительном исследованиии фазы II [идентификатор ClinicalTrials.gov: NCT01025453] с участием пациентов с прогрессирующим / рецидивирующим или метастатическим немедулярным РЩЖ. В исследовании частичный ответ был достигнут у 8 (22%) пациентов, включая трех больных с анапластическим / низко дифференцированным РЩЖ, а стабилизация заболевания достигнута у 21 (57%) из 37 пациентов.
Принципиально другой подход был использован Но с соавторами [48]. Известно,
что активация MAPK/ERK сигнального пути ингибирует экспрессию генов биосинтеза
гормонов щитовидной железы, включая натрий-йодный симпортер и тиреопероксидазу,
необходимые для захвата и метаболизма йода. Селуметиниб, ингибитор МАРК/ЕКК
сигнального пути, назначался пациентам, соответствующим одному из следующих
критериев: не накапливающий йод очаг РЩЖ; метастаз РЩЖ, резистентный к РЙТ в
18
течение 6 месяцев; очаг РЩЖ, накапливающий ФДГ ( F-фтордезоксиглюкозу). По результатам исследования у 12 из 20 пациентов (60%) было отмечено повышение накопления 1-131 в патологических очагах, а у 8 человек был достигнут дозиметрический порог накопления РФП, что может свидетельствовать об эффективности селуметиниба в реактивации механизмов депонирования йода.
Таким образом, в течение последних десятилетий был достигнут значительный прогресс в системной терапии йодрезистентного РЩЖ. Использование цитостатиков, таких как доксорубицин, продемонстрировало низкую эффективность при высокой токсичности. С другой стороны, анализ молекулярного патогенеза йодрезистентного РЩЖ позволил разработать терапевтические агенты, воздействующие на конкретные патогенетические мишени с целью ингибирования пролиферации, ангиогенеза или реактивации механизмов захвата и депонирования радиоактивного йода. Использование комбинаций таргетных препаратов позволяет реализовать модель одновременного мультитаргетного воздействия на опухоль.
Тем не менее, нерешенными остаются важные клинические вопросы оптимизации стратегии комбинированной системной терапии йодрезистентного РЩЖ. Принимая во внимание, что по морфологическим характеристикам и морфологическим проявлениям йодрезистентный РЩЖ представляет собой высоко гетерогенную группу [49], необходимо учитывать, что у части пациентов патологические очаги могут изначально не накапливать 1-131, тогда как у других может наблюдаться гетерогенность активности
накопления РПФ в различных очагах, и, кроме того, резистентность к РЙТ может развиться в процессе лечения. Прогрессирование йод-чувствительных очагов может отмечаться в процессе РЙТ, т.е., по сути, эти очаги являются резистентными. С другой стороны, существуют примеры, когда, патологические очаги накапливают радиоактивный йод и не прогрессируют, тем не менее, положительного терапевтического эффекта также не наблюдается, даже после неоднократных курсов РЙТ [50]. В связи с такой гетерогенностью заболевания определение йодрезистентности является нетривиальной проблемой. Тем не менее, важнейшей задачей является определение момента времени, когда терапия радиоактивным йодом не является более эффективной, и необходима смена тактики терапии. Более того, длительное использование РФП связано с повышенным риском развития вторичных опухолей и лейкозов [46]. Необходимо также отметить, что в большинстве случаев йодрезистентные опухоли бессимптомны, и пациенты не нуждаются в экстренной терапии. К примеру, в исследовании DECISION у 17% пациентов, получавших плацебо, безрецидивная выживаемость была более одного года. Также, у группы пациентов, у которых отсутствовало накопление ФДГ при ПЭТ, медиана общей выживаемости без системной терапии составляла 41 месяц [52]. Таким образом, при принятии решения о начале терапии необходимо учитывать еще и такие факторы как размер опухоли, риск прогрессирования, симптомы и локализация. Согласно рекомендациям консенсуса экспертов [7] были выработаны следующие показания для терапии йодрезистентного РЩЖ:
• системная терапия показана пациентам в случае большого размера опухоли (более 3 см), при наличии нескольких очагов более 1 см или при увеличении размера;
• в случае размера опухоли менее 1 см, при медленном увеличении размеров опухоли (отсутствие прогрессирования в течение 12— 14 месяцев) системная терапия, как правило, не показана. Такие пациенты должны проходить обследование каждые 3-12 месяцев;
• необходимость системной терапии у пациентов в случае быстро прогрессирующей (увеличение размера более чем в два раза в течение 6—12 месяцев) или при большом размере очага, прогрессирующем медленно, остается недоказанной. Таким образом, на сегодняшний день не разработано однозначных критериев для
проведения системной терапии в случае развития йодрезистентности. Список литературы
1. Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Петровой Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России. 2017. 250 с.
2. Румянцев П.О. Рефрактерность высокодифференцированного рака щитовидной железы к лечению радиоактивным йодом. Опухоли головы и шеи. 2013. Т. 3. С. 11-15.
3. Румянцев П.О., Фомин Д.К., Румянцева У.В. Критерии резистентности высокодифференцированного рака щитовидной железы к терапии радиоактивным йодом. Опухоли головы и шеи. 2014. Т. 3. С. 4-9.
4. Pellegriti G., Frasca F., Regalbuto C., et al. Worldwide increasing incidence of thyroid cancer: update on epidemiology and risk factors. J Cancer Epidemiol. 2013.
5. Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K. C., et al. 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid. 2016. V. 26. T. 1. P. 1-133.
6. Durante C., Haddy N., Baudin E., et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: Benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2006. V. 91. N. 8. P. 2892-2899.
7. Schlumberger M., Brose M., Elisei R., et al. Definition and management of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014. V. 2. T. 5. P. 356-358
8. Sacks W., Braunstein G. Evolving approaches in managing radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer. Endocr Pract. 2014. V. 20. N. 3. P. 263-275.
9. Wang W., Larson S.M., Tuttle RM., et al. Resistance of [18f]-fluorodeoxyglucose-avid metastatic thyroid cancer lesions to treatment with high-dose radioactive iodine. Thyroid. 2001. V. 11.N. 12. P. 1169-1175.
10. Xing M., Haugen B., Schlumberger M. Progress in molecular-based management of differentiated thyroid cancer. Lancet. 2013. V. 381. N. 9871. P. 1058-1069.
11. Nixon I.J., Whitcher M.M., Palmer F.L., et al. The impact of distant metastases at presentation on prognosis in patients with differentiated carcinoma of the thyroid gland. Thyroid. 2012. V. 22. P. 884-889.
12. Durante C., Haddy N., Baudin E., et al. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2006. V. 91. N. 8. P. 2892-2899.
13. RobbinsR.J., Wan Q., GrewalR.K., et al. Real-time prognosis for metastatic thyroid carcinoma based on 2-[18f]fluoro-2-deoxy-d-glucose-positron emission tomography scanning. J Clin Endocrinol Metab. 2006. V. 91. N. 2. P. 498-505.
14. Spitzweg C., Bible K.C., Hofbauer L.C., Morris J.C. Advanced radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer: the sodium iodide symporter and other emerging therapeutic targets. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014. V. 2. N. 10. P. 830-842.
15. Spitzweg C., Harrington K.J., Pinke L.A., et al. Clinical review 132: The sodium iodide symporter and its potential role in cancer therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2001. V. 86. P. 3327-3335.
16. Spitzweg C., Morris J.C. The sodium iodide symporter: its pathophysiological and therapeutic implications. Clin Endocrinol (Oxf). 2002. V. 57. N. 5. P. 559-574.
17. M. Xing. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. Nat Rev Cancer. 2013. V. 13. N. 3. P. 184-199.
18. Haugen B.R., Sherman S.I. Evolving approaches to patients with advanced differentiated thyroid cancer. Endocr Rev. 2013.V. 34. N. 3. P. 439-455.
19. M Xing. Gene methylation in thyroid tumorigenesis. Endocrinology. 2007. V. 148. N. 3. P. 948-953.
20. Dai G., Levy O., Carrasco N. Cloning and characterization of the thyroid iodide transporter. Nature. 1996. V. 379. N. 6564. P. 458-460.
21. Smanik P.A., Liu Q., Furminger T.L., et al. Cloning of the human sodium lodide symporter. Biochem Biophys Res Commun. 1996. V. 226. N. 2. P. 339-345.
22. Smanik P.A., Ryu K.Y, Theil K.S., et al. Expression, exon-intron organization, and chromosome mapping of the human sodium iodide symporter. Endocrinology. 1997 .V. 138. N. 8. P. 3555-3558.
23. HingoraniM., Spitzweg C., Vassaux G., et al. The biology of the sodium iodide symporter and its potential for targeted gene delivery. Curr Cancer Drug Targets. 2010 .V. 10. N. 2. P. 242-267.
24. Riedel C., Levy O., Carrasco N. Post-transcriptional regulation of the sodium/iodide symporter by thyrotropin. J Biol Chem. 2001. V. 276. N. 24. P. 21458-21463.
25. Seidlin S.M., Marinelli L.D., Oshry E. Radioactive iodine therapy; effect on functioning metastases of adenocarcinoma of the thyroid. Am Med Assoc. 1946. V. 132. N. 14. P. 838-847.
26. De Vita G., ZanniniM., Cirafici A.M., et al. Expression of the RET/PTC1 oncogene impairs the activity of TTF-1 and Pax-8 thyroid transcription factors. Cell Growth Differ. 1998 .V. 9. N. 1. P. 97-103.
27. Portella G., Vitagliano D., Borselli C., et al. Human N-ras, TRK-T1, and RET/PTC3 oncogenes, driven by a thyroglobulin promoter, differently affect the expression of differentiation markers and the proliferation of thyroid epithelial cells. Oncol Res. 1999. V. 11. N. 9. P. 421-427.
28. Durante C., Puxeddu E., Ferretti E., et al. BRAF mutations in papillary thyroid carcinomas inhibit genes involved in iodine metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 2007. V. 92. N. 7. P. 2840-2843.
29. Knauf J.A., Kuroda H., Basu S., Fagin, J.A. RET/PTC-induced dedifferation of thyroid cells is mediated through Y1062 signaling through SHC-RAS-MAP kinase. Oncogene. 2003. V. 22. P.4406-4412.
30. Venkataraman G.M., YatinM., MarcinekR., Ain K.B. Restoration of iodide uptake in dedifferentiated thyroid carcinoma: relationship to human Na+/I- symporter gene methylation status. J Clin Endocrinol Metab. 1999. V. 84. N. 7. P. 2449-2457.
31. XingM., UsadelH., Cohen Y., et al. Methylation of the thyroid-stimulating hormone receptor gene in epithelial thyroid tumors: a marker of malignancy and a cause of gene silencing. Cancer Res. 2003. V. 63. P. 2316-2321.
32. Furuya F., Shimura H., Suzuki H., et al. Histone deacetylase inhibitors restore radioiodide uptake and retention in poorly differentiated and anaplastic thyroid cancer cells by expression of the sodium/iodide symporter thyroperoxidase and thyroglobulin. Endocrinology. 2004. V. 145. N. 6. P. 2865-2875.
33. Kitazono M., Robey R, Zhan Z., et al. Low concentrations of the histone deacetylase inhibitor, depsipeptide (FR901228), increase expression of the Na+/I- symporter and iodine accumulation in poorly differentiated thyroid carcinoma cells. J Clin Endocrinol Metab. 2001.V. 86. N. 7. P. 3430-3435.
34. Puppin C., D'Aurizio F., D'Elia A.V., et al. Effects of histone acetylation on sodium iodide symporter promoter and expression of thyroid-specific transcription factors. Endocrinology. 2005. V. 146. N. 9. P. 3967-3974.
35. Hou P., Bojdani E., XingM. Induction of thyroid gene expression and radioiodine uptake in thyroid cancer cells by targeting major signaling pathways. J Clin Endocrinol Metab. 2010. V. 95. N. 2. P. 820-828.
36. Gottlieb J.A., Hill C.S. Chemotherapy of thyroid cancer with adriamycin. Experience with 30 patients. N Engl J Med. 1974. V. 290. N. 4. P. 193-197.
37. Colevas A., ShahM. Evaluation of patients with disseminated or locoregionally advanced thyroid cancer: a primer for medical oncologists. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2012. P. 384388.
38. Shimaoka K., SchoenfeldD., Dewys W., et al. A randomized trial of doxorubicin versus doxorubicin plus cisplatin in patients with advanced thyroid carcinoma. Cancer. 1985. V. 56. N. 9. P. 2155-2160.
39. Matuszczyk A., Petersenn S., Bockisch A., al. Chemotherapy with doxorubicin in progressive medullary and thyroid carcinoma of the follicular epithelium. Horm Metab Res. 2008. V. 40. N. 3. P. 210-213.
40. Worden F. Treatment strategies for radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer. Ther Adv Med Oncol. 2014. V. 6. N. 6. P. 267-279.
41. Bunone G., Vigneri P., Mariani L., et al. Expression of angiogenesis stimulators and inhibitors in human thyroid tumors and correlation with clinical pathological features. Am J Pathol. 1999. V. 155. N. 6. P. 1967-1976.
42. KleinM., Vignaud J., Hennequin V., et al. Increased expression of the vascular endothelial growth factor is a pejorative prognosis marker in papillary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2001. V. 86. N. 2. P. 656-658.
43. Homsi J., DaudA. Spectrum of activity and mechanism of action of VEGF/PDGF inhibitors. Cancer Control. 2007. V. 14. N. 3. P. 285-294.
44. Saez J. Treatment directed to signalling molecules in patients with advanced differentiated thyroid cancer. Anticancer Agents Med Chem. 2013.V.13. N. 3. P. 483-495.
45. Sacks W., Braunstein G. D. Evolving approaches in managing radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer. Endocr Pract. 2014. V.20. N. 3. P. 236-275.
46. Wilhelm S.M., Adnane L., Newell P., et al. Preclinical overview of sorafenib, a multikinase inhibitor that targets both Raf and VEGF and PDGF receptor tyrosine kinase signaling. Mol Cancer Ther. 2008. V. 7. N. 10. P. 3129-3140.
47. Kloos R. T., Ringel M.D., Knopp M.V., et al. Phase II trial of sorafenib in metastatic thyroid cancer. J Clin Oncol. 2009. V. 27. N. 10. P. 1675-1684.
48. Matsui J., Yamamoto Y., Funahashi Y., et al. E7080, a novel inhibitor that targets multiple kinases, has potent antitumor activities against stem cell factor producing human small cell lung cancer H146, based on angiogenesis inhibition. Int J Cancer. 2008. V. 122. N. 3. P. 664-671.
49. Okamoto K., Kodama K., Takase K., et al. Antitumor activities of the targeted multi-tyrosine kinase inhibitor lenvatinib (e7080) against ret gene fusion-driven tumor models. Cancer Lett. 2013. V. 340. N. 1. P. 97-103.
50. Hoftijzer H., Heemstra K.A., Morreau H., et al. . Beneficial effects of sorafenib on tumor progression, but not on radioiodine uptake, in patients with differentiated thyroid carcinoma. Eur J Endocrinol. 2009. V. 161. N. 6. P. 923-931.
51. Brose M.S., Frenette C. T., Keefe S.M., Stein S.M. Management of sorafenib-related adverse events: a clinician's perspective. Semin Oncol. 2014 .V. 41(Suppl. 2). P. S1-S16.
52. Ho A., GrewalR., Leboeuf R., et al. Selumetinib-enhanced radioiodine uptake in advanced thyroid cancer. N Engl J Med. 2013. V. 368. N. 7. P. 623-632.
53. Sacks W., Braunstein G.D. Evolving approaches in managing radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer. Endocr Pract. 2014. V.20. N. 3. P. 263-75.
54. Worden F. Treatment strategies for radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer. Ther Adv Med Oncol. 2014. V. 6. N. 6. P. 267-279.
55. Ahmed M., Barbachano Y., Riddell A., et al. Analysis of the efficacy and toxicity of sorafenib in thyroid cancer: a phase II study in a UK based population. Eur J Endocrinol. 2011. V. 165. N. 2. P. 315-322.
56. Schreinemakers J.M., Vriens M.R., Munoz-Perez N., et al. Fluorodeoxyglucose-positron emission tomography scan-positive recurrent papillary thyroid cancer and the prognosis and implications for surgical management. World J Surg Oncol. 2012. V. 10. P. 192.
57. Schlumberger M., TaharaM., Wirth L., Robinson B., Brose M., Elisei R., et al. A phase 3, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of lenvatinib (E7080) in patients with131-I-refractory differentiated thyroid cancer (SELECT) [Abstract LBA6008]. Paper presented at American Society of Clinical Oncology, Chicago, IL, 30 May-3 June 2013. 2013.
58. Saito, T, Endo, T, Kawaguchi, A et al. Increased expression of the sodium/iodide symporter in papillary thyroid carcinomas. J Clin Invest. 1998. V. 101. P. 1296-1300.
