РАК КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.1802 7/2 22 4-505 7-2023-13-3s2-1-573-579

Цитирование: Горбунова В.А., Бельцевич Д.Г., Коломейцева А.А., Бохян В.Ю., Мельниченко Г.А., Феденко А.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака коры надпочечника. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 573-579.

1РАК КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКА

Коллектив авторов: Горбунова В.А., Бельцевич Д.Г., Коломейцева А.А., Бохян В.Ю., Мельниченко Г.А., Феденко А.А., Жуликов Я.А.

Ключевые слова: рак коры надпочечника, кортизол, митотан

Рак коры надпочечника — редкая агрессивная злокачественная опухоль, исходящая из коркового слоя надпочечника. Заболеваемость составляет 1-2 случая на 1 миллион населения, смертность не превышает 0,2 % смертей от всех злокачественных новообразований. Около 60% опухолей — гормонально активные и продуцируют кортизол, половые гормоны, альдостерон. Рак коры надпочечника в Российской Федерации входит в перечень орфанных заболеваний. Лечение проводится только в специализированных медицинских учреждениях.

1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ

Стадирование рака коры надпочечника должно проводиться по системе TNM/UICC (8-е издание, 2017 г., табл. 1 и 2).

Таблица 1. Стадирование рака коры надпочечника по TNM.

Т — первичная опухоль

Тх Первичная опухоль не может быть оценена

ТО Отсутствуют данные о первичной опухоли

Т1 Опухоль не более 5 см в наибольшем измерении без инвазии за пределы надпочечника

Т2 Опухоль более 5 см без инвазии за пределы надпочечника

Т3 Опухоль любого размера с очаговой инвазией, но без прорастания в прилежащие органы

Т4 Опухоль любого размера с инвазией в смежные органы (почка, печень, диафрагма, поджелудочная железа, крупные сосуды); опухолевый тромбоз почечной вены или НПВ

N — регионарные лимфоузлы

Nx Регионарные лимфоузлы не могут быть оценены

N0 Регионарные лимфоузлы не поражены

N1 Метастазы в регионарных лимфоузлах

M — отдаленные метастазы

M0 Отдаленных метастазов нет

M1 Есть отдаленные метастазы

Таблица 2. Группировка по стадиям рака коры надпочечника согласно классификации UICC.

Стадия UICC T N M

I T1 N0 M0

II T2 N0 M0

III T1-2 N1 M0

T3-4 N0-1 M0

IV T1-4 N0-1 M1

Прогностически более достоверной считается классификация по ЕЫБАТ. Таблица 3. Соотношение стадий рака коры надпочечника в классификациях TNM и ENSAT.

ENSAT TNM Определение

I T1N0M0 Размер < 5 см

II T2N0M0 Размер > 5 см

III T1-2N1M0 T3-4N0-1M0 Метастазы в лимфоузлах, опухолевая инфильтрация соседних органов и почки и/или тромбоз нижней полой вены

IV T1-4N1-2M1 Отдаленные метастазы

2. ДИАГНОСТИКА

Диагноз рака коры надпочечника основывается на данных осмотра, результатах инструментальных методов обследования и патоморфологическом заключении. Диагностика производится в рамках дифференциального диагноза с другими опухолями надпочечников, наиболее часто выявляемыми случайно. В случае обнаружения опухоли надпочечника размером более 1 см в первую очередь рекомендовано определить гормональную активность данного образования.

Дооперационная морфологическая диагностика при подозрении на первичную злокачественную опухоль надпочечника проводится редко. Пункционная биопсия целесообразна лишь при подозрении на метастатическое поражение надпочечников, при котором чувствительность цитологического исследования составляет 80-86%. При других вариантах опухолей надпочечников диагностическая ценность предоперационной пункционной биопсии низкая и связана с риском таких осложнений как разрыв капсулы опухоли с перитонеаль-ной диссеминацией, развитием гипертонического криза у пациентов с феохромоцитомой. Перед пункционной биопсией необходимо исключить гиперпродукцию катехоламинов опухолью путем оценки их концентрации в крови и суточной моче.

Первичное обследование должно быть проведено до всех видов лечебных воздействий и включает в себя:

• сбор анамнеза и физикальный осмотр;

• подавляющий тест с 1 мг дексаметазона (в 23:00) и последующим определением кортизола в сыворотке крови в утренние часы;

• определение АКТГ в сыворотке крови в утренние часы;

• определение экскреции свободного кортизола в суточной моче;

• определение стероидных гормонов сыворотки крови (дегидроэпиандростерон-сульфат, 17-оксипрогестерон, андростендион, тестостерон, 17-|3-эстрадиол у мужчин и женщин в менопаузе);

• определение соотношения между уровнем альдостерона и активностью ренина плазмы (у пациентов с АГ и/или гипокалиемией);

• развернутый клинический и биохимический анализы крови, расширенную коагуло-грамму;

• УЗИ органов брюшной полости, КТ органов брюшной полости с в/в контрастированием;

• R-графию органов грудной клетки, КТ органов грудной клетки;

• сцинтиграфию костей скелета (при подозрении на метастатическое поражение костей скелета);

• МРТ/ КТ головного мозга с внутривенным контрастированием (при подозрении на метастатическое поражение головного мозга);

• ПЭТ с 18Р-ФДГ или КТ-органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием;

• прямую ангиографию (для оценки инвазии крупных сосудов, опухолевого тромбоза почечной вены и НПВ);

• определение уровня MSI опухоли (ПЦР, ИГХ) при местнораспространенном или метастатическом раке коры надпочечника.

Рекомендуемые алгоритмы лечебно-диагностических мероприятий при раке коры надпочечника представлен на рис. 1 и рис. 2.

3. ЛЕЧЕНИЕ

3.1. Лечение локализованных стадий рака коры надпочечника

Хирургическое удаление опухоли единым блоком без повреждения капсулы опухоли при локализованных стадиях болезни (I-III ст.) — единственный метод, позволяющий излечить больного раком коры надпочечника. При низком риске рецидива заболевания при I-II стадии, после выполнения радикальной резекции (R0) и при Ki-67 < 10% рекомендовано динамическое наблюдение.

Адъювантная терапия рекомендована всем пациентам при ki67 > 10%. Следует рассмотреть назначение адъювантной терапии вне зависимости от уровня ki67 при наличии следующих факторов риска: микроскопическая инвазия в сосуды, капсулу опухоли, III стадия, повреждение капсулы опухоли, резекция R1. В качестве адъювантной лекар-

ственной терапии применяется ингибитор стероидогенеза митотан, который проявляет адренолитическую активность, действуя на пучковую и частично сетчатую зону, и приводит к клеточной дегенерации коры надпочечника, не затрагивая клубочковую зону. Наряду с противоопухолевым воздействием, митотан повреждает внутриклеточные ферменты, участвующие в синтезе стероидов, таким образом, снижает интенсивность надпочечникового стероидогенеза. Средняя продолжительность приема митотана в качестве адъювантной терапии составляет 2 года, но не должна превышать 5 лет.

Назначение адъювантной ХТ при раке коры надпочечника остается предметом дискуссий. Адъювантная ХТ может быть рекомендована в отдельных случаях при очень высоком риске рецидива (Ki 67 > 20%, обширная сосудистая инвазия, наличие опухолевого тромба в НПВ, IV стадия или резекция R1). В качестве адъювантной терапии в сочетании с митотаном может быть использована комбинация противоопухолевых препаратов этопозида и цисплатина/карбоплатина в количестве от 4 до 6 курсов.

Адъювантная ЛТ может быть рекомендована при высоком риске локального рецидива, например, при резекции R1 или Rx или III ст. Паллиативная ЛТ является методом выбора при метастазах в костях и головном мозге (30-40 Гр).

3.2. Лечение распространенного рака коры надпочечника

Пациенты с неоперабельным раком коры надпочечника, наличием распространённого метастатического процесса после резекции первичной опухоли, быстрым прогрессированием заболевания должны получать цитотоксическую терапию в комбинации с митотаном. Пациенты с медленной прогрессией, олигометастатической болезнью в качестве первичного лечения могут получать монотерапию митотаном, возможно в комбинации с циторедуктивными операциями. Наиболее эффективной схемой ХТ при распространенном раке коры надпочечника является комбинация этопозида, доксорубицина и цисплатина на фоне постоянного приема митотана (БОР-М). При наличии противопоказаний к назначению антрациклинов рекомендуется проводить цитотоксическую терапию по схеме этопозид + цисплатин /карбоплатин на фоне постоянного приема митотана.

Таблица 4. Рекомендуемые режимы химиотерапии первой линии распространенного рака коры надпочечника.

EDP-M Этопозид 100 мг/м2 в/в во 2-4-й дни + доксорубицин 40 мг/м2 в/в в 1-й день + цисплатин 40 мг/м2 в/в в 3-й и 4-й дни, 1 раз в 28 дней, 6-8 курсов + митотан ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14-20 мкг/мл, непрерывно

EP-M Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-3-й дни + цисплатин 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 21 день + митотан ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14-20 мкг/мл, непрерывно

EC-M Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1-3-й дни + карбоплатин диС5 в/в в 1-й день каждые 21 день + митотан ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14-20 мкг/мл, непрерывно

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ том / vol. 13 #3s2 • 2023 MALIGNANT TUMOURS

Российское общество клинической онкологии Russian Society of Clinical Oncology

Следует рассмотреть добавление локальных методов контроля (хирургическое лечение, стереотаксическая лучевая терапия/ хирургия, интервенционные вмешательства) у пациентов с олигометастатическим заболеванием при контроле заболевания на фоне системной терапии не менее 6 мес.

Пациентам с прогрессированием по прошествии > 6 мес. после завершения пла-тиносодержащей химиотерапии по поводу метастатического рака коры надпочечника следует рассмотреть проведение ре-индукции платиносодержащей ХТ на фоне продолжающегося приема митотана.

Во II линии лечения рака коры надпочечника может применяться комбинация гем-цитабина и капецитабина на фоне постоянного приема митотана (табл. 5). В качестве III линии терапии возможно назначение темозоломида в монорежиме или в комбинации с митотаном.

Таблица 5. Режимы химиотерапии, применяемые во II-III линиях лечения распространенного рака коры надпочечника.

Гемцитабин 800 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 21 день + капецитабин 1650-2000 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни каждые 21 день + митотан ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14-20 мкг/мл, непрерывно

Гемцитабин 800 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни каждые 21 день + капецитабин 1500 мг/сут. внутрь ежедневно до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности + митотан ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14-20 мкг/мл, непрерывно

Темозоломид 150-200 мг/м2 внутрь в 1-5-й дни цикла каждые 28 дней ± митотан ежедневно в дозе, обеспечивающей его содержание в сыворотке крови на уровне 14-20 мкг/мл, непрерывно

Рекомендуемый алгоритм лечения распространенного рака коры надпочечника представлен на рис. 2.

У 4-5% больных раком коры надпочечника выявляются генетические нарушения в системе репарации неспаренных оснований ДНК (dMMR, MSI-H). Таким больным в качестве II и последующих линий может быть рекомендован пембролизумаб (табл. 6).

Лечение пембролизумабом может быть эффективным при прогрессирующем на предшествующих режимах ХТ распространенном раке коры надпочечников независимо от уровня MSI. В исследованиях II фазы частота объективного ответа на терапию пембролизумабом варьирует от 14 до 23%, а контроль болезни наблюдается примерно у 50% больных. Препарат может быть назначен по решению врачебной комиссии.

Таблица 6. Режим введения пембролизумаба при распространенном раке коры надпочечника.

Пембролизумаб 200 мг в/в кап. 1 раз в 3 нед. или 400 мг 1 раз в 6 нед. до прогрессирования или неприемлемой токсичности, но не более 2 лет

Целесообразно рассмотреть одновременное назначение митотана только при необходимости контроля гиперкортицизма

3.3. Рекомендации по лечению митотаном

Терапию митотаном начинают с дозы 0,5-1 г/сут. с последующим повышением дозы на 1 г каждые 4-7 дней до 4-6 г/сут. ежедневно. Препарат принимается 2-3 раза в сутки во время еды. Повышение дозы регулируется:

• достигнутой терапевтической концентрацией (14-20 мг/ л);

• переносимостью препарата.

Проверять уровень митотана в крови необходимо:

• каждые 6-8 нед. до достижения целевой концентрации;

• при сохранении концентрации митотана в пределах терапевтического диапазона > 6 мес. возможен контроль концентрации митотана каждые 3 мес. Определение уровня митотана в крови необходимо при возникновении побочных

эффектов.

3.4. Рекомендации по заместительной терапии при лечении митотаном

В связи с возможностью блокирования синтеза кортизола и опасностью развития острой надпочечниковой недостаточности больные должны получать заместительную терапию ГКС, она начинается с первого дня терапии и продолжается после завершения его приема. Исключение составляют пациенты с метастатическим раком коры надпочечника с выраженным гиперкортицизмом, которым терапия митотаном может быть начата без заместительной терапии ГКС:

• гидрокортизон 50-75 мг/сут. или

• кортизона ацетат 75-100 мг / сут. или

• преднизолон 10-20 мг/сут.

Оценка эффективности заместительной терапии производится по клиническим критериям. Оценивать минералокортикоидную недостаточность необходимо по уровню электролитов с последующей коррекцией флудрокортизоном. Гипогонадизм у мужчин оценивается по клиническим проявлениям (эректильная дисфункция, гинекомастия) и подтверждается гормональной оценкой с последующим назначением заместительной терапии. Вторичный гипотиреоз (ТТГ в пределах нормы, свободный Т4 снижен) также требует заместительной терапии.

Наблюдение рекомендуется проводить, ориентируясь на общие онкологические принципы наблюдения за пациентами после хирургических вмешательств и/или ХТ. Периодичность визитов составляет 1 раз в 3 мес. в течение 1-го года, 1 раз в 6 мес. — в течение 2-го года, в дальнейшем — пожизненно 1 раз в год.

4. НАБЛЮДЕНИЕ

БРИ — безрецидивный интервал

Рисунок 1. Алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при раке коры надпочечника.

КЛИНИЧЕСКАЯ ПОСЛЕДУЮЩЕЕ

СИТУАЦИЯ ПЕРВАЯ ЛИНИЯ ВТОРАЯ ЛИНИЯ ЛЕЧЕНИЕ

Рисунок 2. Лечение распространенного рака коры надпочечника.