CC BY
145Национальные клинические рекомендации
■■ V V
Проект россииских клинических рекомендации по диагностике и лечению адренокортикального рака
Составление первичного текста проекта: академик РАМН Мельниченко Г.А.1,
член-корр. РАМН Стилиди И.С.2,
проф., доктор мед. наук Горбунова В.А.2,
проф., доктор мед. наук Алексеев Б.Я.3,
доктор мед. наук Бельцевич Д.Г.1, Райхман А.О.4,
проф., доктор мед. наук Кузнецов Н.С.1,
канд. мед. наук Жуков Н.В.3 5,
доктор мед. наук Бохян В.Ю.2
1ФГБУ “Эндокринологический научный центр” МЗ РФ
2 ФГБУ “Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина” РАМН
3 ФГБУ “Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена” МЗ РФ
4ГБОУ ВПО “Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова” МЗ РФ 5 ФГБУ “ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева” МЗ РФ
Определение гормональной активности и злокачественного потенциала - актуальнейший вопрос диагностики и выбора лечебной тактики при опухолях надпочечников. Адренокортикальный рак (АКР) - достаточно редкое заболевание, которое характеризуется плохими прогностическими показателями. Встречаемость АКР - 0,5-2 случая на миллион населения, в структуре инциденталом надпочечников - не более чем 2-4% наблюдений. Для широкого обсуждения предлагается проект клинических рекомендаций по диагностике и лечению АКР, предназначенных для онкологов, хирургов, эндокринологов, специалистов по лучевой диагностике, патоморфологов и др.
Ключевые слова: опухоли надпочечника, адренокортикальный рак, рак коры надпочечника, феохромоцитома, параганглиома, гиперкортицизм, митотан.
Draft of Russian Guidelines of Diagnosis and Treatment of Adrenal Cortical Cancer
Melnichenko G.A.1, Stilidi I.S.2, Gorbunova V.A.2, AlexeevB.Ya.3, Beltsevich D.G.1, Raykhman A.O.4, Kuznetsov N.S.1, Zhukov N.V.3 5, Bokhyan V.Yu.2
1 Endocrinology Research Centre, Moscow, Russian Federation 2N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Moscow, Russian Federation 3 P.A. Hertsen Moscow Cancer Research Institute, Moscow, Russian Federation 4Sechenov First Moscow State Medical Univesity, Moscow, Russian Federation 5Federal Scientific Clinical Centre of Pediatric Hematology Oncology Immunology named after Dvitry Rogachev, Moscow, Russian Federation
Statement of hormonal activity and potential malignancy are the most important issues of diagnosis and selection of appropriate treatment way for patients with adrenal tumors. Adrenal cortical carcinoma (ACC) is rare disease with poor prognosis. Incidience of ACC is about 0.5-2 per million, and no more then 2-4% among adrenal tumors. This draft of guidelines of diagnosis and treatment of ACC is offered to common discussion among wide round of specialists.
Key words: adrenal tumors, adrenal cortical cancer, pheochromocytoma, paraganglioma, hypercortysolism, mitotane.
[ | Бельцевич Дмитрий Германович - beltsevich@rambler.ru
Список сокращений
АД - артериальное давление АКР - адренокортикальный рак АКТГ - адренокортикотропный гормон АРС - альдостерон-рениновое соотношение ДЛТ - дистанционная лучевая терапия ИГХ - иммуногистохимия КТ - компьютерная томография КОМТ - катехоламин-О-метил-трансфераза МРТ - магнитно-резонансная томография МЭН - синдром множественных эндокринных неоплазий
ПГА - первичный гиперальдостеронизм ПЭТ-18ФДГ - позитронно-эмиссионная томография с 18-фтордезоксиглюкозой ТТГ - тиреотропный гормон УЗИ - ультразвуковое исследование SUV (standartised uptake value) - накопительный критерий при ПЭТ-18ФДГ HU (единицы Хаунсфилда) - денситометри ческие показатели при проведении КТ
Общие положения
• Клинические рекомендации направлены на улучшение результатов диагностики и лечения пациентов с адренокортикальным раком.
• Клинические рекомендации не рассматривают абсолютно все аспекты проблемы и возможные исключения из правил.
• Клинические рекомендации не могут гарантировать определенный результат и при этом не устанавливают стандарты ведения больных.
• Клинические рекомендации не предназначены для лечения конкретного пациента. Решения о ведении больного должны основываться на обследовании каждого пациента с учетом индивидуальных обстоятельств.
Градация уровня доказательности рекомендаций
Уровень Определение
А Настоятельно рекомендуется. Высокий уровень доказательности того, что выполнение
может в значительной мере улучшить состояние здоровья. Доказательство включает результаты, полученные в ходе хорошо спланированных клинических исследований с качественным дизайном, проводимых на репрезентативной популяции В Рекомендуется. Выполнение может в значительной мере улучшить состояние здоровья.
Уровень доказательности ограничен количеством, качеством, согласованностью отдельных исследований, возможностью внедрения в рутинную практику или косвенным происхождением данных С Рекомендуется. Рекомендация основана на мнении экспертов
Э Не рекомендуется. Рекомендация основана на данных о том, что выполнение не
приведет к улучшению состояния здоровья или же вред от применения будет превосходить выгоду
Е Ни за, ни против. Нет достаточного количества доказательств ни за, ни против
использования рекомендации, либо доказательства низкого качества или данные противоречивы. В результате не определено соотношение пользы и вреда от применения
Введение
Адренокортикальный рак (АКР) - редкое заболевание, характеризующееся поздним сроком выявления, агрессивностью клинического течения и до настоящего момента неблагоприятным лечебным прогнозом. АКР может быть гормонально-активным, являясь причиной субклинического или манифестного синдрома Иценко-Кушинга и/или вириль-ного синдрома, или может быть случайно выявленной гормонально-неактивной опухолью надпочечника.
Редкость АКР обусловливает объективные трудности из-за отсутствия адекватных проспективных исследований и достаточного опыта лечения вне специализированных учреждений, концентрирующих этих больных. Однако за рубежом в течение последних 30-40 лет проведены достаточно большие как проспективные, так и ретроспективные исследования, часть из которых включают в себя до 500 пациентов. К сожалению, в России исследований с подобным числом пациентов не проводилось. В связи с этим настоящие рекомендации в основном опираются на доказательную базу и экспертное мнение зарубежных исследователей. Европейское общество онкологов (European Society for Medical Oncology - ESMO) в 20l2 г приняло клинические рекомендации по диагностике и лечению злокачественных поражений надпочечника [1]. Также не менее значимыми являются руководства, разработанные NCCN, крупнейшим мировым альянсом ведущих центров по изучению и разработке алгоритмов диагностики и лечения раковых заболеваний [2]. Предлагаемые клинические рекомендации на настоящий момент являются основным согласительным документом, регулирующим положения практической деятельности врачей при АКР.
Диагностические и лечебные опции в отношении пациентов с АКР требуют мульти-дисциплинарного подхода, наиболее заинтересованными специалистами являются онкологи, хирурги, эндокринологи, специалисты по лучевой диагностике и патоморфологи.
Эпидемиология
Ежегодное выявление АКР - 0,5-2 случая на миллион населения, в структуре онколо-
гической смертности АКР составляет 0,04-0,2% [3]. Эпидемиологические данные по Российской Федерации оценить крайне затруднительно, так как онкологическая отчетность отдельно по АКР не формируется, регистр отсутствует.
Этиология
Описано несколько наследственных синдромов, известным компонентом которых является АКР. В рамках всех синдромов отмечается низкая фенотипическая пенетрант-ность АКР, в связи с чем проследить наследственный характер заболевания анамнестически достаточно сложно.
Синдром Ли-Фраумени (Li-Fraumeni) связан с инактивирующей мутацией в TP53-гене-супрессоре опухолевого роста, характеризуется развитием сарком мягких тканей, рака молочной железы, новообразований головного мозга и АКР. Интересно, что мутации в TP53 являются причиной высокой заболеваемости АКР в Южной Бразилии, потому что у не имеющих родственной связи пациентов этого региона определяется R337H-мутация в TP53. АКР - также компонент синдрома Беквита-Вайдемана (Beckwith-Wiedemann), который проявляется макроглоссией, дефектами брюшной стенки (эмбриональная пупочная грыжа), гемигипертрофией, нефро-, ге-патобластомой. На генетическом уровне этот синдром вызван изменениями в 11p15, генетическое местоположение включает гены IGF-2, H19 и CDKN1C (p57Kip2).
АКР может выявляться в составе синдрома Гарднера (аденоматозный полипоз кишки), который вызван мутацией APC-гена-су-прессора опухолевого роста (APC - от adenomatosis polyposis coli). При генетическом исследовании опухолей надпочечников у больных с синдромом Гарднера выявляется делеция нормальной APC-аллели в хромосомах опухоли. Синдром множественных эндокринных неоплазий (МЭН) 1 типа ранее связывали с доброкачественными, гормонально-неактивными опухолями надпочечников, которые отмечались в 20-40% наблюдений МЭН1. Недавние исследования показали, что при синдроме МЭН 1 типа гормональноактивный АКР также не является редкостью [4].
Проанализированы ДНК надпочечниковых опухолей при спорадическом АКР в участке 17p (содержащем TP53-ген) и 1^15 (содержащем ЮF-2/CDKN1C) [5]. Полученные результаты сравнили с морфологическим типом опухолей. Выявлено, что делеция в 17p и структурная перестановка в 1^15 (и как результат - повышенная экспрессия IGF-2) были облигатно связаны со злокачественной структурой опухоли. Предложено использовать этот тест при дифференцировании доброкачественных и злокачественных опухолей надпочечника.
Диагностика
Осуществляется в случае выявления опухоли надпочечника. В этой связи диагностика АКР рассматривается в рамках дифференциального диагноза с другими опухолями надпочечников, наиболее часто выявляемыми случайно.
Термин “инциденталома” надпочечника является собирательным, включающим разнообразную по морфологии группу опухолей более 1 см в диаметре, случайно выявленных при радиологическом обследовании [6]. Выявленное образование может:
• оказаться как гормонально-неактивным, так и активно производить различные гормоны;
• исходить из различных зон надпочечника или иметь неспецифичную органную принадлежность;
• быть злокачественным или доброкачественным.
ДИАГНОСТИКА
ГОРМОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ
РЕКОМЕНДАЦИЯ 1. При выявлении опухоли надпочечника размером более 1 см в первую очередь рекомендовано исключить или подтвердить гормональную активность образования, которая может проявляться гиперкате-холаминемией, АКТГ-независимым гипер-кортицизмом, первичным гиперальдостеро-низмом. Уровень А.
Комментарий. По данным сводной ау-топсийной статистики, распространенность случайно выявленных опухолей надпочечника составляет в среднем 6%. По данным
компьютерной томографии (КТ) “случайные” образования надпочечника выявляются приблизительно у 4% обследованных пациентов [7]. В возрасте до 30 лет инциденталома встречается приблизительно у 0,2% обследованных, но в группе пациентов старше 70 лет частота возрастает до 7%.
Представления о частоте выявления АКР при инциденталомах пересмотрены в связи с расширением клинической базы исследований и требований к характеру и дизайну эпидемиологических исследований. Так, по данным W.F. Young и соавт. (2007) [8], частота АКР составляла чуть более 4%. Позднее межклинический анализ [9] большого числа пациентов продемонстрировал распространенность АКР среди ин-циденталом не более 1,9%.
РЕКОМЕНДАЦИЯ 2. Исследование гормональной активности опухоли надпочечника строго регламентировано, и его результаты должны учитываться для планирования предоперационной подготовки, объема операции, последующего наблюдения за больным. Уровень А.
Комментарий. Отсутствие любых клинических проявлений и манифестных признаков гормональной активности является, к сожалению, недостаточно известной, но довольно распространенной “ловушкой”.
В связи с увеличивающейся распространенностью и доступностью методов топической диагностики начиная с двух последних декад прошлого века отмечается увеличение числа инциденталом надпочечника. Это в свою очередь привело к увеличению удельного веса клинически “немых” фео-хромоцитом с 10 до 40-45%. При случайно выявленных опухолях частота встречаемости феохромоцитом оценивается в 5-6%, при этом клинически “немые” формы составляют подавляющее большинство. Достаточно часто выявляется феномен субклиничес-кого гиперкортицизма - 8-12% наблюдений среди инциденталом [10, 11].
Иногда встречается обратная ситуация: яркая клиническая картина гиперпродукции определенного гормона нацеливает врача на “очевидный” диагноз, казалось бы, не требующий тщательной гормональной диагнос-
тики. Зачастую морфологически опухоль имеет иную природу, отличную от “очевидного” диагноза. Так, в литературе неоднократно описаны феохромоцитомы, проявляющиеся не только гиперкатехоламинемией, но и эктопированной продукцией кортикотропина, проявляющегося “большими” признаками гиперкортицизма [12-14].
Описаны протекающие с классическими гипертензивными кризами “феохромоци-томы”, которые оказываются гормональнонеактивными аденомами коры надпочечника или, что гораздо хуже, АКР [15].
РЕКОМЕНДАЦИЯ 3. Недооценка наличия гиперкортицизма (манифестного или субклини-ческого) связана с высоким риском развития острой надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде. Всем пациентам с выявленной опухолью надпочечника рекомендовано определение кортизола в ранние утренние часы на фоне подавляющего теста с 1 мг дексаметазона. При отсутствии физиологического подавления уровня кортизола в качестве подтверждающего теста предлагается использовать определение адренокортикотропного гормона в утренние часы. Уровень А.
Комментарий. Существующие международные клинические рекомендации в отношении диагностики гиперкортицизма имеют достаточную доказательную базу [16].
Пациенты с инциденталомой надпочечника редко имеют развернутую клиническую картину гиперкортицизма, однако биохимические признаки гиперкортицизма отмечаются примерно у 10% больных.
У здоровых лиц назначение супрафизио-логической дозы глюкокортикоидов проявляется подавлением адренокортикотропного гормона (АКТГ) и синтеза кортизола. При назначении низких доз синтетического глю-кокортикоида дексаметазона при синдроме эндогенного гиперкортицизма любого гене-за этого подавления не происходит [17]. Ночной тест достаточно прост и выполним в амбулаторных условиях: 1 мг дексаметазона принимается между 23 и 24 ч, кортизол измеряется в крови, взятой следующим утром между 8 и 9 ч. Более высокие дозы (1,5 или 2 мг) не улучшают точность теста [18].
В качестве диагностического критерия с высокой отрицательной прогнозирующей ценностью в отношении субклинического гиперкортицизма предложено считать подавление утреннего кортизола менее 50 нмоль/л (чувствительность более 95%).
При инциденталомах надпочечников определение суточного кортизола мочи обладает меньшей чувствительностью в сравнении с дексаметазоновым тестом и ночным сывороточным кортизолом [19, 20]. Однако специфичность подавляющего теста при уровне cut-off менее 50 нмоль/л не превышает 80%. Для уменьшения числа ложноположительных результатов в качестве верифицирующего теста рекомендовано определение в утренние часы уровня АКТГ. Подавленный уровень АКТГ подтверждает диагноз синдрома Иценко-Кушинга у пациентов с опухолями надпочечников [21]. Измерение АКТГ не является методом первичной диагностики, однако может служить подтверждающим признаком субклиничес-ких проявлений гиперкортицизма в этой группе больных.
Показания к операции, опирающиеся исключительно на диагноз субклинического гиперкортицизма, при доброкачественных опухолях надпочечника дискутируются. “ЗА” операцию - молодой возраст больного, возможное отрицательное влияние субклини-ческого гиперкортицизма на предсуществу-ющие у больного артериальную гипертензию, остеопороз, нарушение углеводного обмена, ожирение. “ПРОТИВ” - пожилой возраст, отсутствие заболеваний, в генезе которых может участвовать гиперкорти-цизм, развитие послеоперационной надпочечниковой недостаточности [16].
Возникновение послеоперационной острой надпочечниковой недостаточности является основной причиной, по которой диагностика субклинического гиперкортицизма является строго обязательной. Клинические проявления являются неспецифическими для послеоперационного периода и часто мимикрируют под другие осложнения (кровотечение, интоксикация, острый инфаркт миокарда и т.д.): отсутствие аппетита, слабость, тошнота, умеренная гипотония, вздутие живота, вечерние гектические подъемы
температуры. Несвоевременно распознанные и не купированные, эти клинические проявления могут привести к фатальному исходу [22].
Опухоль коры надпочечника, автономно продуцирующая кортизол, является причиной атрофии коры контрлатерального надпочечника. Если при манифестном синдроме Иценко-Кушинга можно оценить продолжительность гиперкортицизма по давности клинических проявлений, то при субклиниче-ских формах его длительность неизвестна. При длительном течении гиперкортицизма возможна необратимая атрофия коры, требующая длительной, если не пожизненной, заместительной терапии [23].
РЕКОМЕНДАЦИЯ 4. Недооценка наличия кате-холамин-секретирующей опухоли связана с высоким риском периоперационного развития высокоамплитудных гипертензивных кризов, отека легких, фатальных аритмий, синдрома неуправляемой гемодинамики и внезапной сердечной смерти. Всем пациентам с выявленной опухолью надпочечника рекомендовано определение (нор)метанеф-рина в суточной моче или плазме. Уровень А.
Комментарий. Даже если клиническое течение феохромоцитомы было “бессимптомным”, высокий уровень циркулирующих катехоламинов во время операции приводит к гипертензивным кризам, аритмиям, синдрому неуправляемой гемодинамики [24]. Под последним понятием подразумевается резкое учащение гипертензивных высокоамплитудных кризов с усугубляющейся некурабельной гипотонией в меж-приступном периоде.
К серьезным лечебным ошибкам приводит недооценка гиповолемического синдрома у больных с феохромоцитомой. При снижении объема циркулирующей жидкости и выраженной вазоконстрикции определяемое на периферии артериальное давление (АД) будет значительно ниже, чем при нор-моволемии. Отсутствие высокого АД на периферии сопровождается гипертензией в центральных сосудах [25].
С другой стороны, длительное бессимптомное течение может быть объяснено вну-триопухолевым метилированием активных
фракций катехоламинов опухолевым ферментом катехоламин-О-метил-трансфера-зой (КОМТ). Однако интраоперационно при механическом давлении на опухоль (при пневмоперитонеуме, манипуляциях) или при фармакологической провокации интраопе-рационный выброс активных фракций может обусловливать дебютную симптоматику феохромоцитомы. В связи с этим всем пациентам с биохимически подтвержденной феохромоцитомой и параганглиомой необходимо проводить предоперационную подготовку, целью которой является нивелирование воздействия циркулирующих катехоламинов на адренорецепторы [26-28].
РЕКОМЕНДАЦИЯ 5. При наличии у больного с опухолью надпочечника артериальной гипертензии рекомендовано определение соотношения между уровнем альдостерона и активностью ренина плазмы для исключения первичного гиперальдостеронизма. Уровень В.
Комментарий. Изолированная автономная гиперпродукция альдостерона при АКР встречается крайне редко. Альдосте-рон-продуцирующие опухоли морфологически выглядят как светлоклеточные аденомы небольших размеров [8]. Тестом первичной диагностики является оценка альдостерон-ренинового соотношения (АРС). При подозрении на первичный гиперальдостеронизм (ПГА) по результатам АРС необходимо проведение одного из подтверждающих методов. Алгоритм обследования при ПГА подробно изложен в клинических рекомендациях по диагностике и лечению данной нозологии [29, 30].
РЕКОМЕНДАЦИЯ 6. При клиническом подозрении на изолированную или сочетанную (с гиперкортицизмом) опухолевую гиперпродукцию половых гормонов рекомендована лабораторная верификация гормонального статуса. Уровень В.
Комментарий. Клинические проявления в разных возрастных группах несколько отличаются. Около 40% взрослых с АКР имеют гормонально-неактивную опухоль, обнаруженную случайно или в результате диагностики экстраадреналовых заболеваний. У 60% взрослых опухоли гормонально
активны. Синдром смешанной гормональной продукции (гиперкортицизм и вирилизация) отмечается у 30-40%, изолированный синдром Иценко-Кушинга - у 25-35%, и изолированная гиперпродукция андрогенов отмечается у 20% больных. Изолированные эстроген- и альдостерон-продуцирующие опухоли являются раритетом, составляя менее 2%. Повышенная продукция альдостерона отмечается несколько чаще в рамках смешанной гормональной продукции.
У детей гормональная активность АКР выявляется чаще, чем у взрослых, и составляет 87-95%. Большинство опухолей изолированно секретирует кортизол (55%) или андрогены в комбинации с кортизолом (30%). Другие варианты гормональной активности в детском возрасте можно считать казуистическими.
ТОПИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА
РЕКОМЕНДАЦИЯ 7. Для диагностики злокачественного потенциала опухоли рекомендована оценка количественных денситометри-ческих показателей при трехфазной КТ:
- плотность тканевого компонента до контрастирования (нативная);
- плотность в тканевую фазу контрастирования (артериальная и венозная фазы);
- плотность в отсроченную (через 10 мин после введения контраста) фазу контрастирования (фаза вымывания).
При получении высокоплотных КТ-значе-ний в нативную фазу, задержке контраста в отсроченной фазе злокачественный потенциал опухоли должен оцениваться как высокий. Уровень В.
Комментарий. Основным критерием при формировании показаний к операции долгое время являлся размер новообразования, что приводило, с одной стороны, к большому числу необоснованных вмешательств при опухолях более 3-4 см, с другой стороны - к недооценке злокачественного потенциала образований малого размера при метастатических поражениях и АКР. При изучении итальянского регистра [31, 32] лишь 25% опухолей надпочечников более
4 см оказались злокачественными. Одновременно авторы привели данные, что среди
больных АКР опухоли менее 6 см составляли около 10% наблюдений; с другой стороны, среди всех опухолей надпочечника более 6 см в диаметре АКР составил только 20% (!). В более поздних исследованиях при введении денситометрических критериев злокачественности опухоли удалось оптимизировать показания к оперативному лечению не только на основании размеров опухоли. В настоящий момент основное внимание в диагностике АКР сконцентрировано на количественных показателях трехфазной КТ.
КТ-семиотика инциденталом надпочечника оценивается в результате определения плотности жировых и нежировых структур в неконтрастную фазу (жировые структуры имеют пониженную плотность). Богатые липидами ткани характерны для доброкачественных аденом коры надпочечника. Однако около 25% доброкачественных аденом могут не иметь низкой “неконтрастной” плотности. При исследовании КТ-плотности на разных фазах выведения контраста получены данные, что аденомы коры надпочечника быстро снижают показатели плотности (через
10 мин после введения контраста, так называемый показатель wash-out, более чем на 50%), в то время как другие образования надпочечников имеют тенденцию к задержке контрастного вещества. Измерение этого показателя имеет близкую к абсолютным значениям диагностическую ценность при дифференциальном диагнозе аденом, с одной стороны, от феохромоцитомы, АКР и метастатической карциномы - с другой.
Низкая (менее 10-15 HU) нативная плотность тканевого компонента при КТ или быстрое снижение интенсивности сигнала после внутривенного контрастирования абсолютно нехарактерны для АКР, метастазов и феохромоцитомы. Дифференциальный диагноз с феохромоцитомой осуществляется на основании биохимического исследования (нор)метанефрина.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) и ультразвуковое исследование (УЗИ) обладают высокой чувствительностью в выявлении опухолей надпочечников, однако специфичность методов значительно ниже в связи с отсутствием четких количественных ден-
ситометрических показателей. Дополнительным существенным преимуществом КТ является возможность оценки критерия плотности опухоли в фазу вымывания (wash-out).
Метастатическое поражение должно быть исключено/подтверждено в первую очередь у больных с анамнезом онкологического заболевания. Также вероятность метастатического поражения рассматривается при двустороннем поражении надпочечников, особенно при отсутствии явлений гормональной активности, при наличии КТ-признаков, характерных для метастазов. Пациенты с подобными поражениями должны проходить онкологическое обследование для исключения распространенного опухолевого процесса (в первую очередь рака легкого, желудка, колоректального рака).
РЕКОМЕНДАЦИЯ 8. При небольших размерах опухоли (до 4 см) в качестве верифицирующего метода предлагается выполнение ПЭТ-18ФДГ. Высокая метаболическая активность (SUV более 3) является критерием, позволяющим с высокой степенью вероятности предполагать злокачественную природу опухоли. Уровень В.
В случае подозрения на АКР или метастазы при КТ-плотных образованиях малого размера (например, до 4 см) рекомендовано проведение позитронно-эмиссионной томографии с 18-фтордезоксиглюкозой (ПЭТ-18ФДГ), так как метод позволяет определить не только насыщенность опухолевых липидов, но и метаболическую активность образования. Если определяемый при ПЭТ-18ФДГ накопительный критерий SUV (standartised uptake value) более 3, то вероятность злокачественного поражения приближается к абсолютным значениям [33-37].
РЕКОМЕНДАЦИЯ 9. В дифференциальном диагнозе органоспецифичных опухолей надпочечника пункционная биопсия не имеет доказанных преимуществ, ассоциируется с низкой чувствительностью, специфичностью и высокой вероятностью осложнений. Уровень D.
Пункционная биопсия при опухоли надпочечника может выполняться при подозрении на его метастатическое поражение. Уровень С.
Комментарий. Известный онкологический принцип необходимости морфологической предоперационной верификации опухоли в варианте с надпочечниковыми опухолями был поставлен под сомнение рядом исследований [38, 39].
Тотальное выполнение пункционной биопсии опухолей надпочечников не продемонстрировало улучшения результатов дифференциальной диагностики инциденталом, напротив, привело к росту осложнений, ложноположительным и ложноотрицательным заключениям. В настоящий момент пункция целесообразна лишь при подозрении на метастатическое поражение надпочечников, где чувствительность цитологического исследования составляет 80-86%. Также пункционная биопсия показана при подозрении на неходжкинскую лимфому с изолированным поражением надпочечников. Заболевание встречается крайне редко, характеризуется двусторонним инфильтра-тивным поражением надпочечников, быстрым темпом роста опухоли, а также косвенными признаками, позволяющими подозревать лимфому, такими как выраженные явления общей интоксикации, повышение лактат-дегидрогеназы в сыворотке крови и т.д. При других вариантах надпочечниковых опухолей диагностическая ценность предоперационной пункционной биопсии неудовлетворительна (чувствительность не превышает 65%) [40].
Попытки верификации диагноза фео-хромоцитомы с помощью цитологического исследования датируются периодом, когда отсутствовала возможность качественной диагностики опухолевой гиперкатехолами-немии [41, 42].
В настоящий момент пункционная биопсия для диагностики феохромоцитомы не рекомендована [43].
При метастатическом поражении чувствительность пункционной биопсии уступает ПЭТ-18ФДГ, однако с экономической точки зрения цитологический метод более доступен.
Крайне интересна работа W. Saeger и соавт. [44], в которой оценивается диагностическая ценность толстоигольной кор-биопсии, произведенной ex vivo удаленных
опухолей надпочечников. Произведено 220 биопсий, кроме морфологической балльной оценки проводилось иммуногис-тохимическое (ИГХ) исследование. Важнейшим результатом является отсутствие ложноотрицательных заключений при злокачественных опухолях (22 АКР и 15 метастатических поражений). Однако целесообразность, безопасность и воспроизводимость толстоигольной биопсии при инцидентало-мах надпочечника in vivo должны быть оценены в рамках дальнейших мультицентровых исследований.
СТАДИРОВАНИЕ АКР
РЕКОМЕНДАЦИЯ 10. Для определения лечебной тактики при АКР рекомендовано тщательное топическое обследование в отношении возможных метастазов, опухолевых тромбов и местного распространения опухоли. Уровень А.
Комментарий. 80% взрослых больных на момент выявления имеют размер опухоли не менее 10 см, у 30-40% пациентов пред-операционно выявляются метастазы [45, 46]. Вероятность наличия отдаленных метастазов при опухолях более 10 см по данным послеоперационного наблюдения составляет более 80% (!).
Опухолевое стадирование АКР может осуществляться по системе TNM (Т - tumor (опухоль), N - node (лимфатические узлы), M - metastasis (метастазирование)) в соответствии с классификацией AJCC (American Joint Commission on Cancer) / UICC (International Union Against Cancer). Клинически более адаптированной и современной представляется классификация ENSAT (European Network for the Study of Adrenal Tumors - Европейской рабочей группы по изучению опухолей надпочечников) [47, 48].
Определение распространенности опухолевого процесса крайне важно с точки зрения выбора лечебной тактики. В спектр исследований при поиске метастазов необходимо включение КТ легких, КТ или МРТ головного мозга и брюшной полости, сцинти-графии и МРТ костей. Для выявления опухолевых тромбов выполняется флебография забрюшинных сосудов.
Таблица 1. Соотношение стадирования АКР между TNM и ENSAT
ENSAT TNM Определение
I (I) T^Mo Размер <5 см
II (II) T2NoMo Размер >5 см
III (III) T1-2N1Mo
0 M10 0- N4 со I— IV) I- Метастазы в лимфоузлах, опухолевая инфильтрация в соседние органы и почку и/или тромбоз нижней полой вены
IV T1-4N0-1M1 Отдаленные метастазы
Однако в случае АКР серьезное влияние на тактику может оказать степень гормональной активности опухоли. Так, если при гормонально-неактивной опухоли оперативное лечение распространенных форм АКР не имеет известных преимуществ, то при гормонально-активной опухоли, сопровождающейся тяжелыми соматическими проявлениями гиперкортицизма, может быть оправдана тактика, направленная на максимальную циторедукцию.
ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ АКР
РЕКОМЕНДАЦИЯ 11. При І-ІІІ стадиях АКР (ЕМБАТ) при возможности адекватной (ВД) резекции в специализированном центре хирургическое лечение является методом выбора. Оперативное пособие рекомендовано провести в кратчайшие сроки после проведения адекватной диагностики ввиду метастатической агрессивности АКР. Выполнение операций с попыткой сохранения ткани надпочечника недопустимо. Уровень А.
Комментарий. Единственным возможным вариантом полного излечения при АКР в настоящее время является полное хирургическое удаление опухоли сразу после ее обнаружения. Акцент на срочности оперативного вмешательства связан с быстрым увеличением размеров опухоли и высокой вероятностью метастазирования. Если на момент обнаружения опухоли метастазы не выявляются, то выгода операции очевидна, так как она нацелена на полное излечение.
РЕКОМЕНДАЦИЯ 12. При проведении оперативного лечения необходимо проведение мероприятий, направленных:
• на снижение риска эмболических осложнений тромботического и опухолевого генеза;
• снижение агрессивности манипуляций, приводящих к нарушению капсулы опухоли;
• выполнение аортокавальной и вазореналь-ной лимфодиссекции. Уровень В.
Комментарий. Среди наиболее частых проблем, затрудняющих хирургическое лечение АКР, можно отметить такие как:
- компрессия нижней полой вены, инфильтрация стенки нижней полой вены опухолью. Клинически выраженного синдрома нижней полой вены, как правило, не отмечается в связи с постепенной адаптацией к венозной гипертензии системы кавапортока-вальных анастомозов. Дополнительными диагностическими методами являются восходящая каваграфия, допплерографическое исследование кровотока в крупных венозных сосудах. Исходом операции может стать перевязка нижней полой вены или ее протезирование;
- инвазия опухолью печени, печеночнодвенадцатиперстной связки, поджелудочной железы, почки (местно-распространенная опухоль надпочечников). Проблема сопряжена с возможным расширением объема операции до резекции печени, необходимостью наружного или внутреннего желчеот-ведения, резекции поджелудочной железы, спленэктомии, нефрэктомии или резекции верхнего полюса почки;
- высокая вероятность эмболических осложнений является основной причиной (!) интраоперационной и ранней послеоперационной смертности у больных АКР. Эмболия может быть обусловлена несколькими факторами или их сочетанием:
• наличием гиперкортицизма/гиперандро-гении, способствующих исходной гиперкоагуляции;
• массивной интраоперационной кровопо-терей с одномоментным переливанием больших объемов компонентов крови;
• наличием опухолевых тромбов;
• отсутствием предоперационных профилактических мероприятий, снижающих риск тромбоэмболии.
Среди профилактических мероприятий должны рассматриваться гепаринопрофи-лактика, установка венозных тромбоулавли-
вающих зондов. Последнее может быть затруднено из-за опухолевой компрессии нижней полой вены.
Нарушение капсулы опухоли практически в 100% наблюдений приводит к местным рецидивам АКР. Прецизионность манипуляций при удалении опухоли является чуть ли не основной задачей хирурга, так как местная опухолевая диссеминация практически сводит на нет все усилия в отношении выполнения R0-резекции [49-51].
Преимущества превентивной лимфаден-эктомии при АКР продемонстрированы в исследовании J. Reibetanz и соавт. [52], где на достаточно большой выборке пациентов доказано статистически значимое улучшение безрецидивной выживаемости и АКР-ассо-циированной смертности у больных с R0-резекцией. В качестве дополнительного довода приводится факт, что в группе с лим-фодиссекцией средний размер опухоли был достоверно больше и мультивисцеральная резекция выполнялась чаще, однако, несмотря на это, достигнуты лучшие результаты. В исследовании S. Gaujoux и соавт. [53] указывается, что вовлеченность лимфоузлов в опухолевый процесс у больных с АКР, не ранжированных по стадиям, составляет 20%, что является, по мнению авторов, показанием к более широкому выполнению лимфо-диссекции.
При отсутствии явных признаков инвазии в паренхиму или ворота почки необходимости в “превентивной” нефрэктомии (нефрадреналэктомии) для повышения радикальности резекции нет. Достаточна резекция жировой капсулы почки с отступлением от краев опухоли на 2-3 см.
РЕКОМЕНДАЦИЯ 13. Эндоскопическая адре-налэктомия при АКР может быть выполнена только в учреждении, обладающем достаточным опытом подобных вмешательств. Эндоскопический доступ должен быть ограничен
I и II стадиями заболевания (ENSAT). При большей распространенности процесса эндоскопическая операция противопоказана, так как возможность выполнения лимфаден-эктомии и адекватной ревизии и резекции соседних органов ограничена, радикальность вмешательства сомнительна. Уровень С.
Комментарий. Дискуссия о преимуществах и недостатках эндоскопического доступа не утихает, поиск правильного решения осложняется отсутствием многочисленных по составу больных исследований, отсутствием правильной рандомизации, сильным влиянием на результат опыта конкретного хирурга и стадии заболевания. Два европейских исследования показали отсутствие различий при сравнении доступов в безре-цидивной и общей выживаемости, однако группа больных была ограничена III стадией или размерами опухолей не более 10 см, без признаков инвазии окружающих структур. Частота послеоперационных осложнений также достоверно не отличалась, однако в группе эндоскопических операций длительность госпитализации была меньше [54-56].
Американские исследователи показали в двух работах значительно худшие результаты для эндоскопического доступа [57-59], однако критерии включения были менее жесткими, чем в европейских исследованиях, были проанализированы осложнения и при больших размерах опухолей. Показано, что частота нерадикальных резекций, рецидива в ложе опухоли и диссеминации по брюшине была выше при лапароскопических операциях, безрецидивная выживаемость достоверно была хуже, в том числе у больных со
II стадией опухоли.
Основная проблема лапароскопической адреналэктомии - высокая частота диссеми-нации опухоли по брюшине после операции вследствие интраоперационного повреждения капсулы опухоли, что показано также европейскими исследователями [60]. Часть экспертов придерживаются мнения, что при размере опухоли более 5 см и/или подозрении на злокачественность опухоли по результатам предоперационного обследования вероятность диссеминации опухоли при нарушении капсулы значительно выше, чем при открытом вмешательстве.
В связи с неоднородностью дизайна исследований, отсутствием отбора больных с начальными стадиями заболевания для эндоскопического вмешательства в американских исследованиях сложно сделать однозначное заключение о применимости эндоскопического метода при распростра-
ненных формах АКР. Недискутабельным пунктом данной рекомендации является специализированный характер учреждения и опыт операционной бригады.
РЕКОМЕНДАЦИЯ 14. При резектабельных формах местного рецидива или при солитар-ных/единичных метастазах, возникших после операции, повторная ВД-резекция является наиболее эффективным и предпочтительным вариантом лечения, так как обеспечивает наиболее длительный безрецидивный период или продолжительность жизни. Безрецидив-ный период более 1 года после первой операции является благоприятным прогностическим фактором при хирургическом лечении рецидивов или метастазов АКР. Уровень В.
Комментарий. Частота прогрессирования АКР после хирургического лечения в течение 5 лет достигает 80-85%. Единственным методом, обеспечивающим длительное выживание при рецидивах или метастазах, остается повторная радикальная, то есть R0, резекция - ее возможность следует рассматривать у каждого больного с учетом распространенности процесса, особенностей предыдущего хирургического лечения, биологических особенностей опухоли, таких как степень злокачественности и темп роста.
В онкологическом центре Б1оап-Кейе-ппд (США) повторные резекции выполнены у 47 больных с местным рецидивом или отдаленными метастазами АКР [61]. При этом из 113 пациентов в 62 случаях операция была радикальной, в 45 - паллиативной. Среди радикальных операций 43 (69%) выполнено по поводу отдаленных метастазов, 14 (23%) -по поводу местного рецидива, 5 (8%) - по поводу и рецидива, и метастазов. Все операции по поводу местного рецидива были комбинированными, с резекцией пораженных смежных органов, среди локализаций отдаленных метастазов самыми частыми были печень (28), легкие (17), брюшина (8). Медиана общей выживаемости больных, подвергшихся повторной радикальной резекции, составила 74 мес, пятилетняя выживаемость - 57%; у больных после паллиативной повторной резекции - 16 мес и 0% соответственно, различия были статистически зна-
чимы. Прогноз больных, оперированных по поводу местного рецидива или отдаленного метастаза, не отличался.
По данным Французской ассоциации эндокринных хирургов [62], повторные операции выполнены у 22 больных. Пятилетняя выживаемость с момента установки диагноза составила 27%, с момента повторной операции - 16% (при радикальной повторной резекции - 28%).
R. Bellantone и соавт. [63] в 1997 г. проанализировали данные итальянского регистра по АКР, включающего 188 больных. Средняя продолжительность жизни больных, оперированных повторно по поводу рецидива, составила 15,9 мес против 3,9 мес у больных, получавших только консервативное лечение, трехлетняя выживаемость составила 23% и 0% соответственно.
В Туринском университете [64] ретроспективно анализировали сравнительный опыт лечения рецидивов АКР. В группе А 22 больных оперированы, 17 - в объеме удаления рецидива, 5 - в объеме удаления отдаленного метастаза (средний балл Weiss - 6, среднее время до прогрессирования - 22 мес, средний Ki-67 - 18%). В группе B 17 больных получили химиотерапию по схеме “доксорубицин, этопозид, цисплатин и митотан” (средний балл Weiss - 7, среднее время до прогрессирования - 9,5 мес, средний Ki-67 - 28%). В группе А у 5 больных (22%) рецидива не наблюдалось, у 17 возник рецидив в среднем через 23 мес, 8 больных повторно оперированы; средняя общая выживаемость составила 86 мес. В группе В 88% больных за время наблюдения умерли от прогрессирования; средняя общая выживаемость составила 33,5 мес -достоверно меньше.
Тем не менее во всех приведенных исследованиях нельзя исключить неравнозначность распределения больных вследствие того, что повторно не оперировали пациентов с большим распространением процесса или с заведомо плохим прогнозом. Индивидуализация показаний к повторным операциям является нерешенной задачей и требует дальнейших исследований с учетом также биологических особенностей опухоли.
ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ДИАГНОСТИКА АКР РЕКОМЕНДАЦИЯ 15. Морфологическое исследование опухоли надпочечника должно включать одну из принятых систем балльной оценки злокачественного потенциала опухоли и иммуногистохимическое исследование для оценки ее органной принадлежности. При констатации злокачественного потенциала опухоли принципиально важна оценка пролиферативного индекса Ki-67 для оценки прогноза агрессивности заболевания. Уровень А.
Комментарий. Послеоперационная диагностика. В настоящее время наиболее распространена панель по критериям световой микроскопии Weiss [65, 66].
Каждый из 9 критериев оценивается в 1 балл:
• высокий ядерный индекс;
• митотический индекс более 5% в 500 полях зрения;
• атипические митозы;
• более 75% эозинофильных клеток в опухоли;
• неструктурированность более 1/3 опухоли;
• некрозы;
• опухолевая венозная инвазия;
• опухолевая синусоидальная инвазия;
• инвазия в капсулу.
При наборе 3 баллов и более по шкале Weiss выставляется диагноз АКР
Существует альтернативная по подсчету баллов, однако схожая по набору параметров световой микроскопии система van Slooten и соавт. [67] для дифференцировки доброкачественных и злокачественных ад-ренокортикальных опухолей. Панель включает в себя оценку следующих параметров:
• обширные регрессивные изменения (некроз, кровоизлияния, фиброз, кальцификация) - 5,7 балла;
• потеря нормальной структуры -1,6 балла;
• ядерная атипия - 2,1 балла;
• ядерная гиперхромия - 2,6 балла;
• неправильные ядрышки - 4,1 балла;
• митотическая активность (>2 в 10 полях зрения при большом увеличении) -9,0 баллов;
• сосудистая или капсульная инвазия -3,3 балла.
Гистологический индекс >8 по шкале van Slooten констатирует высокий злокачественный потенциал опухоли надпочечника.
Сравнительное изучение диагностической ценности балльной оценки перечисленных систем несколько отличается у разных исследователей, однако доказана несомненная польза их применения [68, 69], чувствительность шкал в отношении АКР и метастазов составляет около 92% и значительно возрастает при использовании консилиума патологов.
При сомнительной органной принадлежности или неопределенном злокачественном потенциале опухоли ведущее значение приобретает иммуногистохимическое исследование. Наиболее часто с этой целью используют оценку интенсивности экспрессии белка p53, Ki-67, кальретинина, цитокератинов 8 и 18, виментина, ингибина а, мелана А, стероидного рецептора коактива-тора-1 (SRC-1), протеина S-100, Pax8, хро-могранина А, нейроспецифической энола-зы, синаптофизина.
Предметом дискуссии являлось прогностическое значение количества баллов по системам Weiss или van Slooten, однако балльная система параметров световой микроскопии в качестве прогностического критерия уступает пролиферативному индексу Ki-67. При повышении индекса Ki-67 более 10% вероятность рецидива АКР после R0-резекции составляет не менее 80%. Прогностическое значение других маркеров ИГХ в отношении АКР в настоящий момент находится в стадии исследования и накопления анализируемого материала.
ХИМИОТЕРАПИЯ АКР
РЕКОМЕНДАЦИЯ 16. После выполнения RO-резекции по поводу АКР при Ki-67 более 10% необходимо проведение адъювантного лечения орто-пара-DDD (синонимы: митотан, лизодрен, хлодитан). Уровень препарата в крови требует постоянного лабораторного мониторирования, и при условии его переносимости рекомендованный диапазон терапевтической концентрации составляет от
14 до 20 мг/л. При отсутствии рецидива АКР адъювантное лечение проводится от 2 до
5 лет. Уровень В.
Комментарий. В 2004 г. по решению EMA (European Medicine Agency) в качестве базового препарата для лечения АКР предложен 1 -(2-хлорфенил)-1 -(4-хлорфенил)-2,2-дихлорэтан (о^’-DDD, митотан, лизодрен, хлодитан). Это единственный, в настоящее время безальтернативный по эффективности препарат, специфично действующий на пучковую, частично сетчатую зону и приводящий к клеточной дегенерации коры надпочечника, при этом не затрагивая клубочковую зону. Наряду с противоопухолевым воздействием, митотан повреждает внутриклеточные ферменты, участвующие в синтезе стероидов, таким образом снижая интенсивность надпочечникового стероидо-генеза [70, 71].
Препарат используется в качестве основного средства химиотерапии АКР с 1970 г. (рекомендован FDA - Agency of Food and Drug Administration USA), выпускается в таблетках по 0,5 г под названиями Lysodren (компания HRA Pharma, Paris, France) и Mitotane (компания Bristol Meyer Squibb, New York, USA). На настоящий момент препарат в России не зарегистрирован, однако в течение почти 20 лет до 1989 г. в бывшем СССР успешно применялся производимый на Украине хлодитан. Регистрация препарата затруднена, с одной стороны, в связи с редкостью заболевания, с другой - в связи с бюрократическими препятствиями, особенностями инициации процедуры регистрации лекарственных средств в РФ. В качестве орфанного заболевания АКР зарегистрирован в РФ быть не может, так как регистр больных АКР в онкологической службе РФ отсутствует. В существующей отчетности АКР фигурирует среди злокачественных новообразований забрюшинного пространства.
В связи с высокой частотой (до 85%) рецидивирования АКР после адекватного хирургического лечения ^0-резекция) определение эффективности митотана в качестве адъювантной терапии стало приоритетной задачей. Исследования, проводимые до 2006 г., отличались отсутствием рандомизации и ретроспективным характером, что
привело к достаточно противоречивым выводам. Если адъювантная терапия проводилась при размерах первичной опухоли более 10 см, то при сравнении с контрольными группами пациентов, не получавших препарат, но с меньшими размерами опухолей, получены парадоксальные результаты, свидетельствующие о лучших лечебных показателях в контрольных группах пациентов, не получавших митотан [72 на 85, 73 на 86].
В мультицентровом исследовании не-мецко-итальянского регистра больных АКР [74 на 87] проанализированы результаты лечения 177 больных и продемонстрировано увеличение безрецидивного периода при проведении адъювантной терапии - 42 мес против 10 и 25 мес в двух контрольных группах.
При резектабельных опухолях ^0-ре-зекции) в качестве адъювантной терапии очевидное преимущество митотана при достижении в крови целевого диапазона концентрации (>14 мг/л) продемонстрировано в многоцентровом европейском исследовании ADJUVO [75 на 88]. При отсутствии проведения адъювантной терапии после адекватной резекции в течение 5 лет рецидив не развился только у 30% пациентов [76 на 89]. При R0-резекции через 35 нед с момента операции у 50% больных, не получавших эффективную адъювантную терапию, отмечался местный рецидив или метастазы, в то время как при эффективной концентрации митотана в крови на этом сроке прогрессия болезни была отмечена только у 32% пациентов (исследование ADJUVO). Исследование продолжается в отношении пациентов с индексом Ki-67 <10.
При мультицентровом анализе эффективности митотана у 246 больных распространенными формами АКР (IV стадия ENSAT) в 26% наблюдений отмечен объективный ответ в соответствии с критериями RECIST (11 больных - полный ответ, 52 - частичный ответ) [70]. Если рассмотреть отдельные публикации вне мультицентровых исследований, то на достаточно больших выборках (75 пациентов с распространенным АКР) описана опухолевая регрессия более чем у 60% больных в том случае, когда была достигнута терапевтическая концентрация митотана (>14 мг/л) [77]. Нужно отметить, что
в большинстве исследований по эффективности митотана при распространенных формах АКР отмечаются следующие общие тенденции и выводы:
• случаи полного излечения имеют место, но являются крайней редкостью;
• частичный или полный опухолевый ответ в подавляющем большинстве отмечается у пациентов с достижением терапевтической концентрации митотана в крови [78-81];
• независимо от достижения целевой терапевтической концентрации отмечается увеличение общей выживаемости, более длительной при целевых значениях митотана в крови [82-89];
• на фоне приема митотана в большинстве наблюдений удается контролировать проявления гиперкортицизма [50];
• достижение целевой концентрации ми-тотана в крови не всегда зависит от принимаемой дозы препарата, в большей степени зависит от кумуляции дозы, связанной с длительным периодом полужизни препарата, что доказывает необходимость тщательного мониторинга уровня митотана в крови и постоянной коррекции дозы [80, 81];
• митотан имеет узкий терапевтический диапазон дозирования, ограниченный, с одной стороны, необходимостью быстрейшего достижения терапевтической концентрации препарата более 14 мг/л, с другой -переносимостью препарата. В целевых концентрациях частота побочных эффектов составляет не менее 80% наблюдений (минимум один побочный эффект), интенсивность и амплитуда нежелательных клинических проявлений нарастают с проявлениями кумуляции дозы, проявления исчезают с отменой препарата (табл. 2) [50];
• уменьшение уровня глюкокортикоидов в крови связано не только с адренолитичес-кой активностью митотана, но и с его индукцией печеночного клиренса стероидов [72], в связи с чем необходимо минимум двукратное увеличение стандартной дозы заместительной терапии надпочечниковой недостаточности. Недостаточная доза заместительной терапии снижает переносимость митотана и утяжеляет его побочные эффекты.
Таким образом, митотан показал значительную эффективность в отношении безре-
Таблица 2. Побочные эффекты митотана (адаптировано по [50])
Симптомы Частота
Гастроинтестинальные: тошнота, рвота, диарея Очень часто
Центральная нервная система: сонливость, заторможенность, атаксия, дизартрия, головокружение, депрессия, снижение памяти, полинейропатия Очень часто
Надпочечниковая недостаточность Очень часто
Первичный гипогонадизм у мужчин Часто
Гинекомастия Часто
Кожная сыпь Часто
Аутоиммунный гепатит Редко
Артериальная гипертензия Очень редко
Диплопия, ретинопатия, катаракта, макулярный отек Очень редко
Геморрагический цистит Очень редко
Вираж печеночных ферментов (в основном Y-ГТ) Очень часто
Увеличение уровня связывающих белков Очень часто
Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия Очень часто
Увеличение времени кровотечения Очень часто
Лейкопения Часто
Тромбоцитопения, анемия Редко
Индукция микросомальных печеночных ферментов, увеличивающих метаболический клиренс глюкокортикостероидов, барбитуратов, варфарина Очень часто
цидивной выживаемости после R0-резекций и улучшение показателей общей выживаемости при распространенных формах АКР
ЦИТОТОКСИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
РЕКОМЕНДАЦИЯ 17. Пациенты с неоперабельным АКР, наличием распространенного метастатического процесса после резекции первичной опухоли, быстрым прогрессированием заболевания должны получать цито-токсическую терапию по схеме “этопозид, доксорубицин, цисплатин, митотан” (схема EPD-M). Пациенты с невысокой опухолевой нагрузкой и медленной прогрессией могут в качестве первичного лечения находиться на монотерапии митотаном в комбинации с возможными местными циторедуктивными или радиологическими методами. Уровень В.
Комментарий. Конкретные рекомендации рабочей группы ENSAT (2005, 2008) по применению митотана, схемы EPD/M см. приложения.
По результатам работы экспертной рабочей группы по лечению АКР (ACC working group of European Network for the Study of Adrenal Tumors - ENSAT, 2005, 2008) предложен алгоритм ведения больных в зависимости от распространенности процесса (см. примечания).
В течение длительного времени считалось, что АКР является стойким к стандартной цитостатической химиотерапии. На молекулярном уровне при АКР выявляется высокий уровень P-гликопротеина (в некоторых источниках - MDR-1 multydrug resistance), с которым связывают резистентность опухоли к химиотерапевтическому воздействию. Этот белок функционирует как ATФ-зависимая лекарственная помпа, транспортирующая из клетки гидрофобные цитостатические препараты. Нормальная ткань коры надпочечника производит большое количество P-гликопротеина, и эта секреция сохраняется в большинстве АКР [91-93]. Хотя наличие P-гликопротеина является вероятной и существенной причиной мультилекарственной резистентности в АКР, также есть P-гликопротеин-независимые механизмы мультилекарственной резистентности, которые могут объяснять неэффективность не только гидрофобных, но и гидрофильных лекарственных средств типа цисплатина [94, 95].
Наиболее успешным сочетанием препаратов полихимиотерапии признан “итальянский” протокол: в качестве составляющих используются этопозид, доксорубицин и цисплатин на фоне постоянного приема митотана (схема EPD-M). Исследование
Таблица 3. Опубликованные результаты таргетной терапии АКР (адаптировано по [97])
Препараты Механизм действия, мишень Количество пациентов Исходы
Сунитиниб Мультикиназный ингибитор (VEGFR, PDGFR!, c-kit, FLT3, RET) 35 Стабилизация заболевания - 5
Циксутумумаб + Комбинация киназных 26 Стабилизация
темзиролимус ингибиторов (IGF-1R, mTOR) заболевания - 11
Гефитиниб Ингибитор EGFR-сигнального пути 19 Отсутствие ответа
Довитиниб Мультикиназный ингибитор (FGFR, PDGFR, VEGFR) 17 Стабилизация заболевания - 4
Бевацизумаб + капецитабин Ингибитор VEGF-сигнального пути + цитотоксический препарат 10 Отсутствие ответа
Эрлотиниб + Ингибитор EGFR-сигнального 10 Стабилизация
гемцитабин пути + цитотоксический препарат заболевания - 1
Сорафениб + паклитаксел Мультикиназный ингибитор (BRAF, VEGFR, c-kit, PDGFR!) + цитотоксический препарат 9 Отсутствие ответа
Иматиниб Мультикиназный ингибитор (c-KIT и PDGF) 4 Отсутствие ответа
Эверолимус Ингибитор mTOR-киназы 4 Отсутствие ответа
FIRM-ACT (FIRM-ACT ClinicalTrials.gov number, NCT00094497), на данный момент завершенное, включало 304 пациента с распространенным вариантом АКР. При сравнении частоты ответа на терапию EPD-M в сравнении со схемой “стрептозотоцин + митотан” (S + M) показана достоверно более высокая частота ответа на EPD-M: 23,2% против 9,2% на S + M (p < 0,001), и большее время стабилизации заболевания (б мес против 2 мес), но не показало значимых различий в общей выживаемости (14,8 мес против 12,0 мес) [96].
К настоящему времени получены результаты ряда исследований о возможности применения таргетной терапии при распространенных формах АКР [97]. Современные классы препаратов таргетной линии в общем продемонстрировали неудовлетворительные результаты.
Успех будущих исследований связан с пониманием молекулярно-генетических основ распространенных форм АКР.
ДИСТАНЦИОННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ
Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) является методом выбора для паллиативной терапии при метастазах АКР в кости и центральную нервную систему (30-40 Грей). Дли-
тельное время АКР считался радионечувст-вительной опухолью. В настоящее время исследуются возможности конформной лучевой терапии с ЗЭ-планировкой как при нерезектабельных формах заболевания, так и в качестве дополнительного метода местного воздействия после нерадикального хирургического лечения.
ПРОГНОЗ
В основном зависит от стадии заболевания: пятилетняя выживаемость при I стадии составляет 60%, при II стадии - 58%, при III -24%, при IV - 0 (!) соответственно. Общая, не ранжированная по стадиям, пятилетняя выживаемость колеблется от 16 до 38%. Медиана общей выживаемости при IV стадии составляет менее 12 мес [98-102].
При распространенных формах заболевания (более 40% больных на момент диагностики) значительное отрицательное влияние на сроки выживания оказывает синдром гиперкортицизма.
Определенный оптимизм связан с разработкой стандарта химиотерапии и развитием новых подходов в химиотерапии (воздействие на опухолевый ангиогенез, появление низкомолекулярных ингибиторов ферментов, иммунные и генетические методы влияния на опухолевый рост).
ПРИЛОЖЕНИЕ
ACC working group of ENSAT, 2005, 2008
Рис. 1. Алгоритм лечения при резектабельном АКР
ACC working group of ENSAT, 2005, 2008
Рис. 2. Алгоритм лечения при распространенной форме АКР. ХТ - химиотерапия, ПХТ - полихимиотерапия, РЧА -радиочастотная абляция.
Рекомендации по заместительной терапии при лечении митотаном
• Глюкокортикоиды: с начала лечения митотаном дозы превышают обычные:
гидрокортизон 50-75 мг; кортизона ацетат 75-100 мг
• Оценка заместительной терапии производится по клиническим критериям.
• Минералкортикоидная недостаточность оценивается по уровню электролитов, коррекция - флурдокортизон (кортинефф).
• Гипогонадизм у мужчин оценивается по клиническим проявлениям (эректильная дисфункция и гинекомастия), подтверждается гормональной оценкой. При подтверждении требует заместительной терапии.
• Вторичный гипотиреоз (ТТГ - норма, снижение св. Т4) требует заместительной терапии.
Рекомендации по применению митотана в качестве адъювантной терапии
• Начальная доза 1 г в день; каждые 4-7 дней повышение на 1-2 г до 8-10 г ежедневно или до максимально переносимой дозы; препарат принимается 2-3 раза в день во время еды.
• Повышение дозы регулируется:
- переносимостью препарата;
- достигнутой терапевтической концентрацией (14-20 мг/л).
• Оценивать уровень митотана в крови необходимо:
- каждые 4-8 нед до достижения целевой зоны;
- при достижении целевой зоны каждые 3 мес в течение 2 лет, затем через более длительные интервалы.
• Клиническая и топическая оценка проводится 1 раз в 3 месяца.
• Необходимо определение уровня митотана в крови при возникновении побочных эффектов.
• При возникновении побочных эффектов:
- незначительные - продолжить митотан, лечить симптомы;
- значительные - вернуться к последней переносимой дозе, лечить симптомы;
тяжелые - прекратить митотан, провести специфическое лечение симптомов, затем возобновить митотан с малых доз.
Протокол EDP/M
Этопозид, доксорубицин, цисплатин + митотан - каждые 28 дней:
• 1-й день: доксорубицин 40 мг/м2;
• 2-й день - этопозид 100 мг/м2;
• 3-й и 4-й дни - этопозид 100 мг/м2 + цисплатин 40 мг/м2
или
• 1-й и 8-й дни - доксорубицин 20 мг/м2;
• 1-й и 9-й дни - цисплатин 40 мг/м2;
• 5-7-й день - этопозид 100 мг/м2.
Митотан (концентрация в крови 14-20 мг/л) без перерыва между циклами химиотерапии.
Таблица 4. Критерии оценки ответа солидных опухолей на лечение по RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)
Полный ответ (Complete Response - CR) Частичный ответ (Partial Response - PR) Прогрессирование заболевания (Progressive Disease - PD) Стабилизация заболевания (Stable Disease - SD) Полное исчезновение всех опухолевых поражений в течение 4 нед с момента документации полного ответа Уменьшение по сравнению с исходным на 50% и более суммы измерений 2 больших перпендикулярных диаметров, что определяется в 2 наблюдениях по крайней мере в течение 4 нед. При этом должны отсутствовать признаки прогрессирования заболевания Увеличение размеров опухоли, появление любого нового очага, или нового выпота, или асцита, связанного с опухолью Несоответствие критериям CR или PR при отсутствии РР
Таблица 5. Оценка размеров основного опухолевого очага
Полный ответ (Complete Response - CR) Частичный ответ (Partial Response - PR) Прогрессирование заболевания (Progressive Disease - PD) Стабилизация заболевания (Stable Disease - SD) Исчезновение всех основных очагов. Любой из увеличенных лимфатических узлов (основных или дополнительных) должен иметь короткую ось менее 10 мм Уменьшение суммы диаметров основных очагов не менее чем на 30% Увеличение на 20% и более суммы диаметров основных очагов, которая в абсолютном выражении составляет не менее 5 мм; появление одного или нескольких новых очагов Несоответствие критериям CR или PR при отсутствии РР
Таблица 6. Оценка метастатических очагов
Полный ответ (Complete Response - CR) Частичный ответ (Partial Response - PR) Прогрессирование заболевания (Progressive Disease - PD) Исчезновение всех дополнительных очагов и нормализация уровня опухолевых маркеров. Все лимфатические узлы должны иметь размер менее 10 мм по короткой оси Сохранение одного или нескольких основных очагов и/или сохранение уровня опухолевого маркера выше нормы Однозначная прогрессия дополнительных очагов, появление одного или нескольких новых очагов
Таблица 7. Критерии адекватности операции
R0 Полная резекция с отсутствием признаков опухолевого роста R1 Признаки опухолевого роста в краях удаленной ткани R2 Остатки опухоли, макроскопически видимые во время операции Rx Оценить адекватность операции невозможно или данные сомнительны
Список литературы
1. Berruti A, Baudin E, Gelderblom H et al. Adrenal cancer: ESMO (European Society for Medical Oncology) Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol. 2012;23:131-138.
2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Neuroendocrine tumor, Version 1.2014.
3. Schteingart DE, Doherty GM, Gauger PG et al. Management of patients with adrenal cancer: recommendations of an international consensus conference. Endocr Relat Cancer. 2005;12:667.
4. Langer P, Cupisti K, Bartsch DK et al. Adrenal involvement in multiple endocrine neoplasia type 1. World J Surg. 2002; 26:891-896.
5. Gicquel C, Le Bouc Y. Molecular markers for malignancy in adrenocortical tumors. Horm Res. 1997;47:269-272.
6. Бельцевич ДГ, Кузнецов НС, Солдатова ТВ, Ванушко ВЭ. Инциденталома надпочечников. Эндокринная хирургия. 2009;1:19-26.
[Bel'tsevich DG, Kuznetsov NS, Soldatova TV, Vanushko VE. Intsidentaloma nadpochechnikov. Endocrine Surgery. 2009; (1):19-23. doi: 10.14341/2306-3513-2009-1-19-23]
7. Bovio S, Cataldi A, Reimondo G et al. Prevalence of adrenal incidentaloma in a contemporary computerized tomography series. J Endocrinol Invest. 2006;29:298-302.
8. Young W.F. Jr. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med. 2007;356:601-610.
9. Cawood TJ, Hunt PJ, O'Shea D et al. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? Literature review. Eur J Endocrinol. 2009; 161: 513-527.
10. Libe R, Dall’Asta C, Barbetta L et al. Long-term follow-up study of patients with adrenal incidentalomas. Eur J Endocrinol. 2002;147:489-494.
11. Terzolo M, Reimondo G, Bovio S, Angeli A. Subclinical Cushing’s syndrome. Pituitary. 2004;7:217-223.
12. Kirkby-Bott J, Brunaud L, Mathonet M et al. Ectopic hormone-secreting pheochromocytoma: a francophone observational study. World J Surg. 2012;36(6):1382-1388.
13. Li XG, Zhang DX, Li X et al. Adrenocorticotropic hormone-producing pheochromocytoma: a case report and review of the literature. Chin Med J (Engl). 2012;125(6):1193-1196.
14. Cohade C, Broussaud S, Louiset E et al. Ectopic Cushing's syndrome due to a pheochromocytoma: a new case in the post-partum and review of literature. Gynecol Endocrinol. 2009;25(9):624-627.
15. Gardet V, Gatta B, Simonnet G et al. Lessons from an unpleasant surprise: a biochemical strategy for the diagnosis of pheochromocytoma. J Hypertens. 2001; 19:10291035.
16. Nieman LK, Biller BMK, Findling JW et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocr & Met. 2008;93(5):1526-1540.
17. Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing’s syndrome and pseudo-Cushing's states. Endocr Rev. 1998;19:647-672.
18. Pecori Giraldi F, Ambrogio AG, De Martin M et al. Specificity of first-line tests for the diagnosis of Cushing’s syndrome: assessment in a large series. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4123-4129.
19. Tsagarakis S, Vassiliadi D, Thalassinos N. Endogenous sub-clinical hypercortisolism: diagnostic uncertainties and clinical implications. J Endocrinol Invest. 2006;29:471-482.
20. Mitchell IC, Auchus RJ, Juneja K et al. “Subclinical Cushing’s syndrome” is not subclinical: improvement after adrenalectomy in 9 patients. Surgery. 2007;142:900-905.
21. Mitchell IC, Auchus RJ, Juneja K et al. “Subclinical Cushing’s syndrome” is not subclinical: improvement after adrenalectomy in 9 patients. Surgery 2007;142:900-905.
22. Barzon L, Fallo F, Sonino N, Boscaro M. Development of overt Cushing’s syndrome in patients with adrenal incidentaloma. Eur J Endocrinol. 2002;146:61-66.
23. Reincke M. Subclinical Cushing’s syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 2000;29:43-56.
24. Pacak K. Preoperative management of the pheochromocy-toma patient. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4069-4079.
25. Williams DT, Dann S, Wheeler MH. Phaeochromocytoma -views on current management. Eur J Surg Oncol. 2003;29: 483-490.
26. Kinney MA, Narr BJ, Warner MA et al. Perioperative management of pheochromocytoma. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2002;16:359-369.
27. Pacak K, Linehan WM, Eisenhofer G et al. Recent advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocytoma. Ann Intern Med. 2001;134:315-329.
28. Дедов ИИ, Бельцевич ДГ, Кузнецов НС, Мельниченко ГА. Феохромоцитома. М.: Практическая медицина, 2005; 47-70. [Dedov II, Bel'tsevich DG, Kuznetsov NS, Mel'nichenko GA. Feokhromotsitoma. Moscow: Prakticheskaya meditsina; 2005.]
29. An Endocrine Society Clinical Practice Guidelines. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(9):3266-3281.
30. Трошина ЕА, Бельцевич ДГ, Молашенко НВ. Диагностика и дифференциальная диагностика первичного гипераль-достеронизма. Клиническая медицина. 2009;5:15-20. [Troshina EA, Beltsevich DG, Molashenko NV. Diagnosis and differential diagnosis of primary hyperaldosteronism. Klini-cheskaia meditsina. 2009;(5):15-20.]
31. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(2):637-644.
32. Angeli A, Osella G, Ali A, Terzolo M. Adrenal incidentaloma: an overview of clinical and epidemiological data from the National Italian Study Group. Horm Res. 1997;47:279-283.
33. Metser U, Miller E, Lerman H et al. 18F-FDG PET/CT in the Evaluation of Adrenal Masses. J Nucl Med. 2006;47(1): 32-37.
34. Blake M, Prakash P, Cronin C. PET/CT for adrenal assessment. Am J Roentgenology. 2010;195(2):195.
35. Mackie GC, Shulkin BL, Ribeiro RC et al. Use of [18F]fluo-rodeoxyglucose positron emission tomography in evaluating
locally recurrent and metastatic adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2665.
36. Leboulleux S, Dromain C, Bonniaud G et al. Diagnostic and prognostic value of 18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in adrenocortical carcinoma: a prospective comparison with computed tomography. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:920.
37. Deandreis D, Leboulleux S, Caramella C et al. FDG PET in the management of patients with adrenal masses and adrenocortical carcinoma. Horm Cancer. 2011;2:354.
38. Harisinghani MG, Maher MM, Hahn PF et al. Predictive value of benign percutaneous adrenal biopsies in oncology patients. Clin Radiol. 2002;57:898-901.
39. Arellano RS, Harisinghani MG, Gervais DA et al. Imageguided percutaneous biopsy of the adrenal gland: review of indications, technique, and complications. Curr Probl Diagn Radiol. 2003;32:3-10.
40. Welch TJ, Sheedy PF II, Stephens DH et al. Percutaneous adrenal biopsy: review of a 10-year experience. Radiology. 1994;193:341-344.
41. Casola G, Nicolet V, van Sonnenberg E et al. Unsuspected pheochromocytoma: risk of blood-pressure alterations during percutaneous adrenal biopsy. Radiology. 1986;159:733-735.
42. McCorkell SJ, Niles NL. Fine-needle aspiration of catecholamine-producing adrenal masses: a possibly fatal mistake. Am J Roentgenol. 1985;145:113-114.
43. Pacak K, Eisenhofer G, Ahlman H et al. Pheochromocytoma: recommendations for clinical practice from the First International Symposium. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3:92-102.
44. Saeger W, FassnachtM, Chita R. High diagnostic accuracy of adrenal CoreBiopsy: Results of the German and Austrian adrenal network multicenter trial in 220 consecutive patients. Human pathology. 2003;34(2):180-186.
45. Dackiw AP, Lee JE, GagelRF, Evans DB. Adrenal cortical carcinoma. World J Surg. 2001;25:914-926.
46. Ng L, Libertino JM. Adrenocortical carcinoma: diagnosis, evaluation and treatment. J Urol. 2003;169:5-11.
47. Miller BS, Gauger PG, Hammer GD et al. Proposal for modification of the ENSAT staging system for adrenocortical carcinoma using tumor grade. Langenbecks Arch Surg. 2010; 395:955.
48. Fassnacht M, Johanssen S, Quinkler M et al. Limited prognostic value of the 2004 International Union Against Cancer staging classification for adrenocortical carcinoma: proposal for a Revised TNM Classification. Cancer. 2009;115:243.
49. Wangberg B, Khorram-Manesh A, Jansson S et al. The longterm survival in adrenocortical carcinoma with active surgical management and use of monitored mitotane. Endocr Relat Cancer. 2010;17:265.
50. Allolio B, FassnachtM. Clinical review: Adrenocortical carcinoma: clinical update. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91: 2027.
51. Филимонюк АВ, Харченко НВ, Леонов БИ и др. Непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных адренокортикальным раком. Вестник новых медицинских технологий (электронное издание). 2013;1. [Filimonyuk AV, Kharchenko NV, Leonov BI, Smirnova EA, Antonov AK, Smelkova NI. Immediate and long-term results
of surgical adrenocortical cancer treatment. Journal of New Medical Technologies, eEdition. 2013;(1):68]
52. Reibetanz J, Jurowich C, Erdogan I et al. Impact of lym-phadenectomy on the oncologic outcome of patients with adrenocortical carcinoma. Ann Surg. 2012;255:363.
53. Gaujoux S, Brennan MF. Recommendation for standardized surgical management of primary adrenocortical carcinoma. Surgery. 2012;152(1):123-132.
54. Porpiglia F, Miller BS, Manfredi M et al. A debate on laparoscopic versus open adrenalectomy for adrenocortical carcinoma. Horm Cancer. 2011;2:372.
55. Brix D, Allolio B, Fenske W et al. Laparoscopic versus open adrenalectomy for adrenocortical carcinoma: surgical and oncologic outcome in 152 patients. Eur Urol. 2010;58:609.
56. Donatini G, Caiazzo R, Do Cao Ch et al. Long-term survival after adrenalectomy for stage I/II adrenocortical carcinoma (ACC): A retrospective comparative cohort study of laparoscopic versus open approach. Ann Surg Oncol. 2014;21: 284-291.
57. McCauley LR, Nguyen MM. Laparoscopic radical adrenalectomy for cancer: long-term outcomes. Curr Opin Urol. 2008;18:134.
58. Gonzalez RJ, Shapiro S, Sarlis N et al. Laparoscopic resection of adrenal cortical carcinoma: a cautionary note. Surgery. 2005;138(6):1078.
59. Miller BS, Gauger PG, Hammer GD, Doherty GM. Resection of adrenocortical carcinoma is less complete and local recurrence occurs sooner and more often after laparoscopic adrenalectomy than after open adrenalectomy. Surgery. 2012;152:1150-1157.
60. Leboulleux. S, Deandreis D, Al Ghuzlan A et al. Adrenocortical carcinoma: is the surgical approach a risk factor of peritoneal carcinomatosis? Eur J Endocrinol. 2010;162:1147-1153.
61. Schulick RD, Brennan MF. Long-term survival after complete resection and repeat resection in patients with adrenocortical carcinoma. Ann Surg Oncol. 1999;6(8):719-726.
62. Icard P, Chapuis Y, Andreassian B et al. Adrenocortical carcinoma in surgically treated patients: a retrospective study on 156 cases by the French Association of Endocrine Surgery. Surgery. 1992;112(6):972-979.
63. Bellantone R, Ferrante A, Boscherini M et al. Role of reoperation in recurrence of adrenal cortical carcinoma: results from 188 cases collected in the Italian National Registry for Adrenal Cortical Carcinoma. Surgery. 1997;122:1212-1218.
64. Porpiglia F, Fiori C, Scarpa RM et al. The role of surgery in the management of recurrent adrenocortical carcinoma: results of a retrospective study. Eur Urol Suppl. 2009;8(4):305.
65. Weiss LM. Comparative histologic study of 43 metastasizing and nonmetastasizing adrenocortical tumors. Am J Surg Pathol. 1984;8(3):163-169.
66. Lau SK, Weiss LM. The Weiss system for evaluating adrenocortical neoplasms: 25 years later. Hum Pathol. 2009;40(6): 757-768.
67. van Slooten H, Schaberg A, Smeenk D, Moolenar AJ. Morphologic characteristics of benign and malignant adrenocortical tumors. Cancer. 1985;55(4):766-773.
68. Blanes A, Diaz-Cano SJ. Histologic criteria for adrenocortical proliferative lesions: value of mitotic figure variability. Am J Clin Pathol. 2007;127(3):398-408.
69. Филиппова ОВ, Хмельницкая НМ. Адренокортикальный рак: клинические проявления и морфологическая диагностика. Медицинский альманах. 2011;5:113-116. [Filippova OV, Khmelnitskaya NM. Adrenocortical cancer: clinical manifestations and morphological diagnostics. Medicinskij al'manah. 2011;5:113-116.]
70. HahnerS, FassnachtM. Mitotane for adrenocortical carcinoma treatment. Curr Opin Investig Drugs. 2005;6:386-394.
71. Schteingart DE. Conventional and novel strategies in the treatment of adrenocortical cancer. Braz J Med Biol Res. 2000;33:1197-1200.
72. Hague RV, May W, Cullen DR. Hepatic microsomal enzyme induction and adrenal crisis due to o,p_DDD therapy for metastatic adrenocortical carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf). 1989;31:51-57.
73. Dickstein G. Is there a role of low dose of mitotane as adjuvant therapy in adrenocortical carcinoma? J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:1488-1489.
74. Vassilopoulou-Sellin R, Guinee VF, Klein MJ et al. Impact of adjuvant mitotane on the clinical course of patients with adrenocortical cancer. Cancer. 1993;71:3119-3123.
75. Terzolo M, Angeli A, Fassnacht M. Adjuvant mitotane treatment for adrenocortical carcinoma. N Engl J Med. 2007; 356(23):2372.
76. Clinical trials gov. identifier NCT00777244, start 2008, update 2013.
77. Lubitz JA, Freeman L, Okun R. Mitotane use in inoperable adrenalcortical carcinoma. JAMA. 1973;223:1109-1112.
78. van Slooten H, Moolenaar AJ, van Seters AP, Smeenk D. The treatment of adrenocortical carcinoma with o,p_-DDD: prognostic implications of serum level monitoring. Eur J Cancer Clin Oncol. 1984;20:47-53.
79. Haak HR, Hermans J, van de Velde CJ et al. Optimal treatment of adrenocortical carcinoma with mitotane: results in a consecutive series of 96 patients. Br J Cancer. 1994;69: 947-951.
80. Baudin E, Pellegriti G, Bonnay M et al. Impact of monitoring plasma 1,1-dichlorodiphenildichloroethane (o,p_DDD) levels on the treatment of patients with adrenocortical carcinoma. Cancer. 2001;92:1385-1392.
81. Heilmann P, Wagner P, Nawroth PP, Ziegler R. Therapy of the adrenocortical carcinoma with Lysodren (o,p’-DDD). Therapeutic management by monitoring o,p-DDD blood levels. Med Klin. 2001;96:371-377.
82. Becker D, Schumacher OP. o,p’DDD therapy in invasive adrenocortical carcinoma. Ann Intern Med. 1975;82:677-679.
83. Boven E, Vermorken JB, van Slooten H, Pinedo HM. Complete response of metastasized adrenal cortical carcinoma with o,p_-DDD. Case report and literature review. Cancer. 1984;53:26-29.
84. Krzisnik C, Petric G, Jereb B. Complete response of metastatic adrenal cortical carcinoma to o,p_-DDD in a child. Pediatr Hematol Oncol. 1988;5:65-69.
85. Lim MC, Tan YO, Chong PY, Cheah JS. Treatment of adrenal cortical carcinoma with mitotane: outcome and complications. Ann Acad Med Singapore. 1990.
86. Decker RA, Kuehner ME. Adrenocortical carcinoma. Am Surg. 1991;б7:б02-б13.
87. Remond S, Bardet S, Charbonnel B. Complete and lasting remission of a metastatic malignant adrenocortical carcinoma under treatment with OP-_DDD alone. Presse Med. 1992;21:86б.
88. Ilias I, Alevizaki M, Philippou G et al. Sustained remission of metastatic adrenal carcinoma during long-term administration of low-dose mitotane. J Endocrinol Invest. 2001;24: б32-б3б.
89. Allolio B, Hahner S, Weismann D, Fassnacht M. Management of adrenocortical carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf). 2004; 60:273-287.
90. Fassnacht M, Libe R, Kroiss M, Allolio B. Adrenocortical carcinoma: a clinician's update. Nat Rev Endocrinol. 2011 ;7: 323.
91. Cordon-Cardo C, O'Brien JP, Boccia J et al. Expression of the multidrug resistance gene product (P-glycoprotein) in human normal and tumor tissues. J Histochem Cytochem. 1990; 38:1277-1287.
92. Flynn SD, Murren JR, Kirby WM et al. P-glycoprotein expression and multidrug resistance in adrenocortical carcinoma. Surgery. 1992;112:981-986.
93. Goldstein LJ, Galski H, Fojo A et al. Expression of a multidrug resistance gene in human cancers. J Natl Cancer Inst. 1989;81:116-124.
94. Fridborg H, Larsson R, Juhlin C et al. P-glycoprotein expression and activity of resistance modifying agents in primary cultures of human renal and adrenocortical carcinoma cells. Anticancer Res. 1994;14:1009-1016.
9б. Haak HR, van Seters AP, Moolenaar AJ, Fleuren GJ. Expression of P-glycoprotein in relation to clinical manifestation, treatment and prognosis of adrenocortical cancer. Eur J Cancer. 1993;29A:1036-1038.
96. Fassnacht M, Terzolo M, Allolio B et al. Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma. FIRM-ACT Study Group. N Engl J Med. 2012;366(23):2189.
97. Fassnacht M, Kroiss M, Allolio B. Update in adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(12):4бб1-4б64.
98. Icard P, Goudet P, Charpenay C. Adrenocortical carcinomas: surgical trends and results of a 253-patient series from the French Association of Endocrine Surgeons Study Group. World J Surg. 2001;2б:891-897.
99. Crucitti F, Bellantone R, Ferrante A et al. The Italian Registry for Adrenal Cortical Carcinoma: analysis of a multiinstitution-al series of 129 patients. The ACC Italian Registry Study Group. Surgery. 1996;119:161-170.
100. Pommier RF, Brennan MF. An eleven-year experience with adrenocortical carcinoma. Surgery. 1992;112:963-970; discussion 970-971.
101. Soreide JA, Brabrand K, Thoresen SO. Adrenal cortical carcinoma in Norway, 1970-1984. World J Surg. 1992;16:663-667; discussion 668.
102. Vassilopoulou-Sellin R, Schultz PN. Adrenocortical carcinoma. Clinical outcome at the end of the 20th century. Cancer. 2001;92:1113-1121.
