Радиорезистентность опухолевых стволовых клеток - одна из ключевых проблем радиационной онкологии Текст научной статьи по специальности «Биотехнологии в медицине»

• Радиорезистентность опухолевых стволовых клеток - одна из ключевых проблем радиационной онкологии

Ключевые слова: опухолевые стволовые клетки, ионизирующее излучение, радиорезистентность

Keywords:

cancer stem cells, ionizing radiation, radioresistance

Матчук О.Н., Замулаева И.А., Селиванова Е.И., Мкртчян Л.С., Крикунова Л.И.

МНРЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации 249036, Российская Федерация, Калужская область, Обнинск, ул. Королёва, д. 4 E-mail: zamulaeva@mail.ru

Radioresistance of cancer stem cells is one of the key problems of radiation oncology

Matchuk O.N., Zamulaeva I.A., Selivanova E.I., Mkrtchyan L.S., Krikunova L.I.

National Medical Radiology Research Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, 4 Koroleva str., Obninsk, Kaluga region, 249036, Russian Federation E-mail: zamulaeva@mail.ru

В последнее время активно развивается представление о иерархическом строении злокачественных новообразований и существовании опухолевых стволовых клеток (ОСК), которые отличаются от остальных опухолевых клеток более высокой туморогенной активностью и сходны со стволовыми клетками нормальных тканей по ряду молекулярно-биологических и структурно-функциональных особенностей (профиль генной экспрессии, набор белковых маркеров на поверхности клеток, генетическая стабильность, интенсивность удаления лекарственных препаратов и липофильных красителей и т. д.). Результаты многочисленных исследований радиобиологических свойств ОСК, которые проводились почти исключительно за рубежом и охватывали широкий спектр солидных опухолей и клеточных линий различного происхождения, свидетельствуют о значительно более высокой резистентности ОСК к редкоионизирующему излучению по сравнению с остальной массой клеток. Поэтому предполагают, что именно ОСК определяют неблагоприятные результаты лучевого или комбинированного лечения онкологических больных, включая возникновение рецидивов и прогрессирование заболевания. В настоящее время это предположение, основанное на обширном экспериментальном материале, подвергается исследованию в клинических условиях. Кроме того, значительный интерес в плане дальнейшего совершенствования радиотерапии онкологических больных представляют исследования, посвященные выяснению закономерностей и механизмов радиорезистентности ОСК как основы для разработки средств/способов элиминации этих клеток и повышения их чувствительности к традиционным противоопухолевым воздействиям.

Целью работы является выяснение закономерностей и некоторых механизмов резистентности ОСК к редко-ионизирующему излучению в условиях in vitro, моделирующих режим стандартного фракционирования дозы, и in vivo (в ходе лечения онкологических больных).

Материалы и методы. Материалом для исследования служили стабильные культуры опухолевых клеток различных линий рака шейки матки (РШМ) и рака мо-

лочной железы (РМЖ), а также соскобы с шейки матки 58 больных РШМ до лечения и после облучения в суммарной очаговой дозе (СОД) 10 Гр. Использованы два основных метода идентификации ОСК, известные в литературе: иммунофенотипирование по поверхностным маркерам и оценка эффективности исключения из клеток флуоресцентного красителя Хёхст 33342.

Результаты. Установлено статистически значимое увеличение количества ОСК после фракционированного облучения клеточных культур в диапазоне суммарных доз 2-10 Гр по сравнению с необлученным контролем. Выраженность эффекта увеличения популяции ОСК коррелировала с индукцией процесса эпителиально-мезен-химальной трансзиции после радиационного воздействия in vitro. Высокая индивидуальная вариабельность доли ОСК была обнаружена в соскобах РШМ до лечения и после облучения в СОД 10 Гр. Выяснено прогностическое значение доли ОСК до лечения и изменения этого показателя после облучения в указанной дозе в отношении ближайших результатов лечения (степени регрессии первичного опухолевого очага через 3-6 месяцев после окончания лечения). В результате множественного регрессионного анализа выявлено 2 независимых показателя, влияющих на степень регрессии опухоли: стадия заболевания и изменение доли ОСК после первых сеансов облучения (R=0.60, р<0.002 для модели в целом).

Заключение. Полученные результаты: 1) свидетельствуют о радиорезистентности ОСК не только к однократному облучению (как было показано ранее), но и фракционированному воздействию редкоионизирующего излучения; 2) проясняют индивидуальную вариабельность изменений пула ОСК в ходе радиотерапии онкологических больных; 3) позволяют оценить прогностическое значение радиационного ответа ОСК в отношении ближайших результатов лечения РШМ; 4) указывают на необходимость учета радиобиологических свойств ОСК при разработке новых противоопухолевых средств и развитии методов персонализированной медицины.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда (проект № 18-75-10025).

Материалы Первого Международного Форума онкологии и радиологии. Москва, 23-27 сентября 2019 г. 189