CC BY
27
• Гетерогенность опухолевых клеток по чувствительности к радиационному воздействию с позиции концепции опухолевых стволовых клеток
Ключевые слова: опухолевые стволовые клетки, ионизирующее излучение, радиорезистентность
Keywords:
cancer stem cells, ionizing radiation, radioresistance
Замулаева И.А., Матчук О.Н., Селиванова Е.И., Чурюкина К.А., Макаренко С.А., Ульяненко С.Е., Крикунова Л.И., Андреев В.Г.
Медицинский радиологический научный центр имени А.Ф.Цыба - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
249031, Российская Федерация, Калужская область, Обнинск, ул. Королёва, д. 4 E-mail: zamulaeva@mail.ru
Heterogeneity of cancer cells on sensitivity to radiation exposure from the viewpoint of cancer stem cell concept
Zamulaeva I.A., Matchuk O.N., Selivanova E.I., Churyukina K.A., Makarenko S.A., Ulyanenko S.E., Krikunova L.I., Andreev V.G.
A. Tsyb Medical Radiological Research Centre - Branch of the National Medical Radiology Research Centre of the Ministry of Health of the Russian Federation, 4 Koroleva str., Kaluga Region, Obninsk, 249036, Russian Federation E-mail: zamulaeva@mail.ru
Гетерогенность опухолевых клеток по морфологическим и функциональным признакам (в том числе по чувствительности к радиационным и химическим воздействиям) является фундаментальным свойством злокачественных опухолей. Поскольку такая гетерогенность во многом определяет эффективность лечения онкологических больных, выяснение разнообразных механизмов ее формирования не теряет своей актуальности уже многие годы. В последние годы в качестве важной причины гетерогенности рассматривается существование опухолевых стволовых клеток (ОСК). Как свидетельствуют многочисленные данные литературы, ОСК, обнаруженные в стабильных культурах опухолевых клеток in vitro и злокачественных новообразованиях различной локализации in vivo, обладают более высокой резистентностью к редко-ионизирующему излучению и многим противоопухолевым препаратам по сравнению с остальной массой клеток. Поэтому предполагают, что именно ОСК определяют неблагоприятные отдаленные результаты радио-, химиотерапии или их комбинации. В связи с этим значительный интерес представляет исследование эффектов радиационного воздействия на ОСК для дальнейшего совершенствования радиотерапии онкологических больных.
Целью работы является выяснение закономерностей и механизмов радиорезистентности ОСК в экспериментальных и клинических условиях как основы для разработки средств/способов элиминации этих клеток и повышения их чувствительности к традиционным противоопухолевым воздействиям.
Материалы и методы. Материалом для исследования служили стабильные культуры опухолевых клеток различных линий in vitro и in vivo, а также биоптаты 144 онкологических больных до лечения и после облучения в суммарной очаговой дозе 10 Гр. Использованы два основных метода идентификации ОСК, известные в литературе: иммунофенотипирование по поверхностным маркерам и оценка эффективности исключения из клеток флуоресцентного красителя Хёхст 33342. ОСК (в отличие
от остальных клеток) обладают способностью исключать указанный краситель, благодаря чему могут быть выявлены с помощью проточной цитометрии.
Результаты. Результаты, полученные нами при исследовании ОСК в клеточных культурах in vitro и опухолях экспериментальных животных in vivo, подтверждают данные литературы об относительно высокой резистентности ОСК к действию у- и рентгеновского излучений. Выяснен ряд механизмов этого феномена: низкая про-лиферативная активность ОСК, низкое количество ра-диационно-индуцированных двунитевых повреждений ДНК, высокий уровень радиационно-индуцированной экспрессии белков теплового шока (БТШ27 и БТШ70) в этих клетках. ОСК, выявленные в биопсийном материале большинства больных раком головы-шеи, также характеризовались более высокой резистентностью к действию редкоионизирующего излучения по сравнению с остальными опухолевыми клетками. Важно, что динамика изменения относительного количества ОСК в ходе радиотерапии коррелировала с эффективностью лечения больных. В модельных системах in vitro нами установлено, что при использовании нейтронного излучения радиочувствительность ОСК значительно повышается и достигает уровня радиочувствительности остальных клеток. Кроме того, оказалось, что фотодинамическое воздействие также оказывает одинаковое влияние на жизнеспособность ОСК и остальных клеток в условиях in vitro. По нашим данным, резистентность ОСК к редкоионизирующему излучению уменьшается при использовании ряда химических соединений, модифицирующих структуру хроматина, ингибирующих ферменты репарации ДНК и БТШ70.
Заключение. Полученные результаты обосновывают перспективность использования плотноионизирующих излучений и фотодинамического воздействия с точки зрения элиминации ОСК, а также указывают на необходимость учета радиобиологических свойств ОСК при разработке новых противоопухолевых средств и развитии методов персонализированной медицины.
Материалы Первого Международного Форума онкологии и радиологии. Москва, 23-28 сентября 2018 г. 255
