CC BY
58
6. Goryaev M.I., Sharipova F.C. Rasteniya obladayuthie protivoopukholevoyj aktivnostjyu / M.I. Goryaev, F.C. Sharipova. - Alma-Ata: AN KazSSR, 1983.
7. Goljdberg E.D. Rasteniya v kompleksnoyj terapii opukholeyj / E.D. Goljdberg, T.G. Razina, E.P. Zueva, E.N. Amosova, S.G. Krihlova, V.E. Goljdberg Rasteniya v kompleksnoyj terapii opukholeyj. - M., 2010.
8. Kala, Ch. Pr. Developing the medicinal plants sector in northern India: challenges and opportunities // Ethnobiol Ethnomed. - 2006.
9. Luczaj, L. Wild vascular plants gathered for consumption in the Polish countryside: a review // Ethnobiol Ethnomedicine. - 2007.
10. Balickiyj, K.P. Lekarstvennihe rasteniya i rak / K.P. Balickiyj, A.L. Voroncova. - Kiev, 1982.
11. Minaeva, V.G. Lekarstvennihe rasteniya Sibiri. - Novosibirsk, 1991.
12. Shupinskaya, M.D. Farmakognoziya. - L., 1970.
13. McMillan, C. Systematic implications of the sesquiterpene lactones in the "strumarium" morphological complex (Xanthium strumarium, Asteraceae) of Europe, Asia and Africa // Biochem. Syst. Ecol. - 1975. - Vol. 2.
14. Marco, J. Al. Xanthanolides from Xanthium: Absolute configuration of xanthanol, isoxanthanol and their C-4 epimers. Phytochemistry. - 1993. - Vol. 34.
15. Bruneton, J. Pharmacognosy, Phytochemistry, Medicinal Plants. - London, 1995.
16. Hanson, J.R. Nat. Prod. Rep. 2004.
17. Zgoda-Pols, J.R. Fitoterapia. - London, 2002.
18. Garsia, P.A. Biological Activities and Synthesis of Kaurane Diterpenes and their Glycosides // Molecules. - 2007. - № 12.
19. Ramirez-Erosa I. Xanthatin and xanthinosin from the burs of Xanthium strumarium L. as potential anticancer agents. Can. J. Physiol // Pharmacol. -2007. - Vol. 85 (11).
20. Kim, Y.S, Two cytotoxic sesquiterpene lactones from the leaves of Xanthium strumarium and their in vitro inhibitory activity on farnesyltransferase // Planta Med. - 2003. - Apr 69 (4).
21. Dembitsky, V. Chem. Biodiv. - 2004. - № 1.
22. Piacente, S. Phytochemistry. - 1996. - № 41.
23. Faviera, L.S. Anti-ulcerogenic activity of xanthanolide sesquiterpenes from Xanthium cavanillesii in rats // Ethnopharmacology. - 2005. - Vol. 100.
24. Yang, Y.L. Nat. Prod, 2002.
25. Tirapelli, C.R. Pharmacol, 2005. - № 57.
26. Kim, S. Enzyme Inhib // Med. Chem. - 2006. - № 21.
27. Block, L.C. Ethnopharmacol. - 1998. - № 61.
28. Cheenpracha, S. Phytochemistry, 2006. - № 67.
29. Bresciani, L. Biosci, 2004. - № 59.
30. Liu, J.J. Cancer Invest, 2006. - № 24.
31. Ambrosio S. R. AM Life Sci, 2006. - № 79.
32. Costa-Lotufo L.V. Rao VSN Toxicon, 2002. - № 40.
33. Cavalcanti, B.C. Food Chem. Toxicol, 2006. - № 44.
Статья поступила в редакцию 20.07.11
УДК 616
Korepanov O.V., Openko T.G. RADIOMODIFICATING ACTIVITY OF THE PLANTS EXTRACTS FOR IRRADIATION IN EXPERIMENT. In the present study was investigated the radiomodificating activity of the complex of medicinal plants extract: chamomile (Matricaria chamomilla L.), plantago (Plantago major L.), St. John's wort (Hypericum perforatum L.), liquorice (Glycirrhiza uralensis Fisch./Gl. glabra L.), bearberry (Arctostaphylos uva-ursi Spr.) and yarrow (Achillea millefolium L.) in the experiment in vivo. It was found that the life expectancy and survival of totally irradiated mice treated with the extract, was significantly higher than in the control group. Cellular indicators of bone marrow and peripheral blood in the study group were significantly better and faster return to normal than in the control. Studied medicinal plants in the complex can be proposed for use in supporting therapy for prevention of radiation damage.
Key words: medicinal plants, radiomodificating activity.
С.В. Корепанов, канд. мед. наук, Алтайский филиал РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Барнаул, Е-mail: [email protected]; Т.Г. Опенко, науч. сотр. НИИ терапии СО РАМН, г. Новосибирск, Е-mail: [email protected]
РАДИОМОДИФИЦИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ЭКСТРАКТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ РАСТЕНИЙ ПРИ ОБЛУЧЕНИИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
Изучена радиомодифицирующая активность экстракта из комплекса лекарственных растений (ромашка аптечная, подорожник большой, зверобой продырявленный, бадан толстолистный, солодка голая, толокнянка обыкновенная и тысячелистник обыкновенный) в эксперименте на мышах. Найдено, что продолжительность жизни и выживаемость тотально облученных мышей, получавших экстракт, значимо выше, чем в контрольной группе. Клеточные показатели костного мозга и периферической крови в основной группе статистически значимо лучше и быстрее возвращаются к норме, чем в контрольной. Изученные лекарственные растения в комплексе предложены для использования в сопроводительной терапии для профилактики лучевых повреждений.
Ключевые слова: лекарственные растения, радиомодифицирующая активность.
Развитие методов управления лучевыми реакциями организма с помощью радиомодифицирующих агентов определяет прогресс радиационной онкологии. Усиление радиационного повреждения опухоли и уменьшение повреждения нормальной ткани, а также активация собственных противоопухолевых факторов повышает эффективность терапии, качество и продолжительность жизни больных.
Радиационное воздействие на клетку вызывает образование в ней активных форм кислорода и азота, и сопровождается изменениями в липидах клеточной стенки, белках и ДНК, которые приводят дисфункции и гибели клетки. Радиационное повреждение клетки приводит к клоногенной гибели клетки или к включению каскада сигнальных реакций, приводящих к индукции апоптоза [1]. Другой эффект ионизирующей радиации - перестройка фосфолипидов мембран в цитоплазматиче-
ских органеллах и нарушение структуры и функции клетки [2, 3]. Ухудшается текучесть двойного липидного слоя и нарушается проницаемость клеточной мембраны [4]. Окислительное повреждение ДНК приводит к её одиночным или двойным разрывам, что вызывает нарушение клеточного цикла и активацию ферментов репарации [5, 6]. Повреждения на молекулярном и клеточном уровне приводят к клиническим проявлениям лучевого поражения, к развитию осложнений, вторичных нарушений и обострению имеющейся сопутствующей патологии. Все это в большой степени ограничивает возможности лучевой терапии.
Применение радиомодифицирующих агентов является перспективным, однако синтетические радиомодификаторы при длительных курсах лечения оказывают токсическое влияние на нормальные ткани и сами вызывают осложнения. Кро-
ме того, они практически непригодны для лечения отдаленных последствий лучевой терапии.
Поэтому интерес к лекарственным растениям, которые обладают радиосенсибилизирующими и радиопротекторными свойствами, и в то же время нетоксичны, удобны в использовании, доступны и дешевы, является закономерным. Их потенциал в сопроводительном лечении злокачественных новообразований все более признается официальной медициной [7].
Механизм радиопротективного действия веществ растительного происхождения изучен недостаточно полно, однако считается доказанным факт, что полифенольные компоненты и флавоноиды, содержащиеся в лекарственных растениях, обладают способностью уменьшать явления оксидативного стресса в нормальных клетках во время проведения противоопухолевого лечения [8, 9]. С другой стороны, эти вещества могут проявлять себя как проокислители, что зависит от их концентрации и цитозольного окислительно-восстановительного статуса. Некоторые полифенольные соединения обладают свойством нарушать клеточный цикл, оказывать цитостатическое действие в сочетании с ионизирующей радиацией (ресвератрол) и выраженное радиосенсибилизирую-щее действие на ослабленные клетки рака (циркумин), что увеличивает выживаемость [10; 11].
Содержащиеся в лекарственных растениях биологически активные компоненты с радиосенсибилизирующими свойствами способны действовать на разных фазах клеточного цикла и не вызывают побочных эффектов. Их комплексное антиметастатическое и радиопротекторное действие травяных сборов реализуется через адаптогенные, иммуномодулирующие свойства их биологически активных компонентов. Лекарственные растения содержат сбалансированные комплексы биологически активных компонентов с разным механизмом действия и поэтому являются хорошей альтернативой синтетическим монопрепаратам.
Наиболее адекватной моделью для изучения радиопротекторных свойств лекарственных растений принято считать исследование влияния на выживаемость при рентгеновском облучении in vivo.
Цель: Изучить влияние экстракта лекарственных трав на выживаемость, показатели костного мозга и периферической крови облученных мышей.
Материалы и методы: Исследование проведено на 250 половозрелых мышах-самцах 2-4 месячного возраста линии C57B1/6JY обоего пола массой 18-20 г. Мыши были получены из питомника НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН. Животные содержались, были использованы в экспериментах и забивались в соответствии с правилами Европейской Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспери-
ментальных и иных научных целей в Страсбурге (European Convention, 1986 г.).
Облучение всех животных производили стандартным рентгеновским излучателем РУМ-17 (с фильтром 0,5 мм меди и 1,0 мм алюминия, напряжение 200 Кв, анодный ток 5 мА). Однократное общее облучение проводили в специальных камерах при мощности дозы 0,5 Гр/мин. Набор дозы контролировался с помощью клинического дозиметра в интегральном режиме его работы. Монитором служила прутковая камера, расположенная в отверстии коллиматора в зоне облучения.
После облучения в этот же день начинали курсовое внут-рижелудочное введение водного экстракта из смеси в равных весовых частях высушенных свежезаготовленных (этого года сбора) активных частей шести дикорастущих лекарственных растений: травы ромашки аптечной (Matricaria chamomilla L.), листьев подорожника большого (Plantago major L.), листьев бадана толстолистного (Bergenia crassifolia L.), цветков зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum L.), корневища солодки голой (Glycirrhiza uralensis Fisch./Gl. glabra L.), листьев толокнянки обыкновенной (Arctostaphylos uva-ursi Spr.) и цветков тысячелистника обыкновенного (Achillea millefolium L.). Пять граммов фитосбора заливали 200 мл кипящей воды и настаивали 10 минут. После фильтрования и охлаждения до комнатной температуры вводили внутрижелудочно экспериментальным мышам в дозе 5 мл/кг и 10 мл/кг массы тела, что составило в среднем 0,45-0,5 мл (n=50) и 0,9-1,0 мл (n=50) на 1 животное ежедневно в течение 10 дней. Мышам из контрольной группы (n=50) вводили физиологический раствор в объеме 1 мл.
Радиозащитное действие сбора оценивали по средней продолжительности жизни животных, динамике восстановления клеточности крови и иммунологическим показателям на 11 сутки после облучения. Фактор изменения дозы рассчитывали как отношение дозы облучения рентгеновским облучением в моноварианте к дозе рентгеновского облучения в условиях применения сбора, приводящих в обоих случаях к равным эффектам. Равноэффективные дозы определяли методом пробит-анализа [12].
Исследование периферической крови (общее количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, ретикулоцитов), костного мозга (количество миелокариоцитов в костном мозге бедренной кости), приготовление мазков и анализ миело- и гемограмм проводили стандартными гематологическими методами [13].
Результаты исследования. Выживаемость мышей после сублетального облучения (6,4 Гр) в группах, получавших экстракт сбора лекарственных трав статистически значимо выше, чем в контрольных группах (рис.1).
10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Время, сутки
—Ж— 1 группа —□—2 группа —А—Контроль
Рис. 1. Динамика гибели мышей C57B1/6JY после общего рентгеновского облучения в дозе 6,4 Гр. 10-кратное внутрижелудочное введение экстракта сбора: 1 группа - 0,5 мл, 2 группа - 1,0 мл. * - статистически значимые различия между контролем и 1 и 2 группами, ** - статистически значимые различия между 1 и 2 группами.
Выживаемость мышей после сублетального облучения в эффект и найдены LD различных доз облучения. Рассчитан группе, получавшей 0,5 мл экстракта выше, чем в контроль- коэффициент изменения дозы экстракта для равноэффектив-ной, а в группе, получавшей 1,0 экстракта - выше, чем в двух ных доз рентгеновского облучения мышей, величина которого предыдущих, значимость различий р<0,05. составила 1,15. С увеличением дозы экстракта величина коНа основании полученных в эксперименте данных мето- эффициента изменения дозы увеличивалась (рис. 2). дом пробит-анализа построены кривые зависимости доза-
100
Доза облучения, Гр
—Ж—1 группа —А—Контроль
Рис.2. Влияние экстракта растительного сбора (суточная доза 1,0 мл) на выживаемость мышей после однократного общего
рентгеновского облучения в диапазоне доз 2-8 Гр (п=50) * - различия между 1 группой и контролем статистически значимы.
При малых, среднелетальных и сублетальных дозах облучения доля выживших мышей значимо выше в группе, получавшей экстракт из изучаемого сбора, чем в контрольной группе. При летальных дозах облучения (8 Гр) значимых различий не было - все мыши погибли.
Через сутки после тотального облучения число миелока-риоцитов в костном мозге мышей в обеих группах резко снижалось и достигало минимального уровня в 8,2% от исходного количества (рис. 3).
18 16 14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 -0 --
О
, У
Ö 3 Ö
ж-х*ж'4 А
, ж ж ж
ж-ж-ж
ж ж
ж-ж
/
/
1 группа
Жу 41/ \1/ \1/ ^
ж а а а а а
Контроль
10
15
Время, сутки
20
25
30
Рис.3. Динамика изменения общего числа миелокариоцитов в костном мозге мышей после общего облучения в дозе 6,4 Гр.; 1 группа - мыши, получавшие экстракт сбора по 1,0 мл ежедневно (п=50). Статистическая значимость различий р<0,05 в период 11-25 сутки
0
5
В фазе адаптации наблюдались отчетливые различия динамики количества миелокариоцитов: в основной группе увеличение клеточности костного мозга отмечалось в более ранние сроки, чем в контрольной. В фазе активного восстановления в основной группе происходило восстановление клеточ-ности до исходного уровня, в контрольной - до уровня 82,5% от исходного. Фаза адаптации в контрольной группе более продолжительна, чем в основной (р<0,05). Аналогичные закономерности выявлены при анализе количества отдельных ростков гемопоэза - эритроидных, лимфоидных, гранулоци-тарных, моноцитарно-макрофагальных.
Для оценки тяжести лучевого поражения костномозгового кроветворения и степени радиопротективного эффекта экстракта сбора изучена динамика и степень уменьшения числа форменных элементов периферической крови облученных мышей. Общее однократное облучение вызвало резкое снижение количества эритроцитов в периферической крови мышей, однако степень и длительность этого явления в основной и контрольной группах на протяжении периода наблюдения различны (рис.4).
Время, сутки
—Ж— 1 группа —А—Контроль
Рис. 4. Динамика изменения количества эритроцитов в периферической крови мышей после общего облучения в дозе 6,4 Гр. 1 группа - основная группа, получавшая экстракт сбора в дозе 1,0 мл ежедневно (п=50). Значимые различия в период 14-20 сутки и 25-27 сутки
В основной группе наблюдалось менее выраженное снижение количества эритроцитов в периферической крови и более быстрое возвращение этого показателя к исходному уровню, чем в контрольной, что отражало состояние эритро-идного костномозгового ростка. Снижение числа лейкоцитов в периферической крови происходило аналогично, как эритроцитов, однако восстановление до исходного уровня наблюдалось в более поздние сроки, как в основной группе, так и в контрольной.
Обсуждение.
Все использованные в исследовании лекарственные травы включены в Перечень лекарственных растений, разрешенных к применению в медицинской практике. Они давно применяются в медицине и являются хорошо изученными с точки зрения входящих в их состав биологически активных веществ и их фармакологических свойств.
Так, ромашка аптечная - хорошо известное лекарственное растение. Входящий в её состав сесквитерпен азулен, составляющий до 5% эфирного масла, обладает седативным, противовоспалительным, антисептическим действием Флавон апи-ин расщепляется в организме с образованием апигенина, оказывающего выраженный спазмолитический эффект [14].
Листья подорожника большого (Plantago major L.) содержат 2-3% иридоид-гликозидов (аукубин, каталпол и др.), [15], 3-8% фенилэтанолов (астеозид, цистанозид и др.), 2-6,5% сли-зей (галактуроновая кислота), сахара [16], флавоноиды и их производные [17], танины (6,5%), фенольные карбоксильные кислоты, кумарины гемолитический и антимикробный сапонины и летучие масла [18]. Противовоспалительный эффект комплекса биологически активных веществ подорожника подтвержден в экспериментах in vitro и in vivo. Показана выраженная противоопухолевая активность экстракта из его листьев in vivo у мышей [19]. Полисахарид пектин PM-II из листьев подорожника оказался мощным активатором комплемента с активностью такой же величины, как человеческий иммуноглобулин IgG [20], и показал in vivo антибактериальный эффект против пневмококковой инфекции у мышей за счет активизации не адаптивного, а врожденного иммунитета [21]. Иммуностимулирующие свойства подорожника большого доказаны в клинических исследованиях [22]. Экстракт подорожника зависимо от дозы индуцирует пролиферацию лимфоцитов (в 3-12 раз), что доказывает целесообразность его применения для регуляции функций иммунитета при различных, а не только при онкологических, заболеваниях [7, 23].
Высушенная трава зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum L.) содержит многочисленные активные компоненты: нафтодиантроны в количестве 0,1-0,3% (гиперицин, псев-догиперицин и др.) [14], производные флороглюцинола 0,24,0% (гиперфорин и др.), 2,0-4,0% флавоноидов (гиперозид и
рутозид), бифлавоны и другие фенолы [24; 25]. Гиперицин и гиперфорин обладают выраженными антидепрессантными, противоопухолевыми, антибактериальными и противовирусными свойствами [26, 27]. Экстракт зверобоя близок по эффективности к синтетическим антидепрессантам, например, к сертралину или имипрамину. Гиперфорин ингибирует обратный захват серотонина и норэпинефрина в аксоплазме синапса и обратный захват дофамина, гамма-аминомасляной кислоты и l-глутамата. Гиперицин тоже проявляет такую активность, но только в высокой концентрации. Подобно действию классических антидепрессантов, экстракт зверобоя оказывает регулирующее воздействие на Р-адренэргические рецепторы и 5-НТ2-рецепцию [24]. Последние исследования показали, что механизм действия гиперфорина, гиперицина и псевдогипе-рицина тесно связан с транспортом олигонуклеотидов через клеточные везикулы [28]. Освобожденный от гиперфорина и гиперицина экстракт эверобоя тоже обладает антидепрессивной активностью, обусловленной специфическими фла-воноидами зверобоя. Экстракт зверобоя является единственной среди растений альтернативой синтетическим антидепрессантам, эффективность которого доказана в клинических испытаниях [29].
Гиперфорин обладает способностью подавлять опухолевую инвазию и неоангиогенез за счет ограничения хемотакси-ческой миграции эпителиальных клеток. Он ингибирует эндо-телиальные клетки в капилляроподобных структурах in vitro и потенциально способен подавлять ангиогенез in vivo. Имму-нофлуоресцентное исследование показало, что в цитокин-активированных клетках гиперфорин блокирует транскрипцию генов, регулирующих рост, жизнеспособность, ангиоге-нез и инвазивность опухолевых клеток и ингибирует матричную металлопротеиназу-2, что подтверждает его потенциальную роль в подавлении процесса метастазирования [30].
Высушенное корневище солодки голой (Glycirrhiza uralensis Fisch./Gl. glabra L.) содержит до 6% сапонина гли-цирризина [14], а всего из содержащихся в корневищах солодки биологически активных веществ изучено около 400 [24]. Препараты из солодки обладают противовоспалительным и спазмолитическим действием. Их терапевтический эффект подтвержден клинически и экспериментально, хотя механизм действия солодки не совсем понятен. Противовоспалительное действие глицирризовой кислоты и ее агликона глициррети-новой кислоты изучено хорошо и заключается в блокировании продвижения лейкоцитов к очагу воспаления, а не в подавлении синтеза простагландинов [14; 31]. Глицирризин является эффективным селективным ингибитором тромбина [32]. Описано защитное действие экстракта корня солодки на слизистую желудка, подавление секреции соляной кислоты и пре-
дупреждение развития язв, индуцированных действием ацетилсалициловой кислоты [33].
Листья толокнянки обыкновенной (Arctostaphylos uva-ursi Spr.) содержат фенолгетерозиды (до 7% гидроквинона моно-гликозида арбутина), метиларбутин, эфир арбутин-галлат, свободную галловую кислоту и префенольные карбоксильные кислоты, 15-20% танинов [14], флавоноиды (гиперазид), квер-цетин, мирицетин-гликозиды и тритерпены (урсоловая кислота), спирт уваол и криоидный гликозид монотропеин [24]. Экстракты толокнянки обладают мочегонным и бактерицидным действием за счет гидрохинона (образуется в организме при расщеплении арбутина и выделяется с мочой) и комплексом флавоновых соединений [14].
Высушенное растение тысячелистника обыкновенного (Achillea millefolium L.) содержит 0,2-1% летучих масел - про-азуленов, из них от 10% до 40% составляет азулен [14, 34], монотерпены (1,8-хинеол) [34], линалул и комплекс сескви-терпенов [35]. В настоящее время в траве тысячелистника идентифицировано и изучено около 100 биологически активных компонентов. Тысячелистник обладает противовоспалительным (за счет сесквитерпен-лактонов, азулена), спазмолитическим (флавоноиды) и антимикробным (эссенциальные летучие масла, сесквитерпен-лактоны) действием и применяется при заболеваниях желудочно-кишечного тракта [14]. Водные экстракты и эссенциальные масла из тысячелистника обладают противовоспалительным и противогрибковым действием. Недавно обнаруженный в тысячелистнике метиловый эфир ахилилловой кислоты показал противоопухолевую активность. В эксперименте на мышах он подавлял рост клеток лейкоза, что приводило к увеличению продолжительности их жизни на 30% [36].
Береза повислая (Betula pendula) включена в список лекарственных растений для лечения заболеваний мочевых путей. Ее сухие листья содержат около 3,0% флавоноидов [24], которые обусловливают диуретические свойства. Препараты березы используются для лечения инфекционных, воспалительных и спастических расстройств при пиелонефрите, цистите и уретрите, самостоятельно или в комплексе с другими препаратами. Флавоноиды из листьев и почек березы повислой ингибируют нейтральную металло-эндопротеиназу, которая отвечает за разрушение натрийуретических пептидов и регуляцию экскреции хлористого натрия. Ингибиция нейтральной металло-эндопротеиназы способствует быстрому уропоэзу и экскреции. Усиливают эффект содержащиеся в сырье аскорбиновая кислота и летучие масла [24].
Библиографический список
Бетулин и бетулиновая кислота обладают цитотоксиче-ской активностью и могут найти применение в лечении злокачественных новообразований у человека. Была найдена прямая корреляция между чувствительностью опухолевых клеток к воздействию тритерпенов и чувствительностью или лекарственной устойчивостью к цитостатикам (даунорубицин, ми-токсантрон) [37]. Бетулиновая кислота оказывает прямое повреждающее действие на митохондрии, вызывая апоптоз клетки [38], что отличается от механизма действия противоопухолевых препаратов, что представляет дополнительный интерес [39]. Папириферовая кислота, содержащаяся в почках и молодых побегах берез оказалась мощным ингибитором сукцинатдегидрогеназы, подавление которой приводит к снижению образования АТФ в митохондриях и выбросу гистами-на [40].
В листьях бадана толстолистного содержится комплекс биологически активных веществ с антибактериальным, противовоспалительным, противоопухолевым и иммуномодули-рующим действием [40-45].
Наше исследование показало, что водный экстракт из комплекса этих растений при приеме внутрь оказывал благоприятный эффект при лучевом поражении в эксперименте у мышей: наблюдались менее выраженные изменения со стороны костного мозга и периферической крови, которые быстрее возвращались к исходному уровню в основной группе, по сравнению с контрольной, выживаемость мышей, получавших экстракт была статистически значимо выше. Мы считаем, что применение этого комплекса в сопроводительном лечении при лучевой терапии может быть рекомендовано, однако механизм общего радиомодифицирующего действия этих лекарственных растений требует дальнейшего изучения.
Выводы:
Изученный экстракт из комплекса лекарственных растений (ромашка аптечная, подорожник большой, зверобой продырявленный, бадан толстолистный, солодка голая, толокнянка обыкновенная и тысячелистник обыкновенный) проявил выраженную радиомодифицирующую активность. Продолжительность жизни и выживаемость тотально облученных мышей, получавших экстракт, была статистически значимо выше, чем в контрольной группе. Клеточные показатели костного мозга и периферической крови в основной группе были статистически значимо лучше и быстрее возвращались к норме, чем в контрольной. Исходя из этого, изученные в исследовании лекарственные растения в комплексе предложены для использования в сопроводительном лечении при лучевой терапии.
1. Maith, A. The molecular basis for cell cycle delays following ionizing radiation: a review Radiother. Oncolo 1999;31:1-13.
2. Ross, G.M. Induction of cell death by radiotherapy. Endocrine Related Cancer, 1999; 6:41-4.
3. Pandey BN, Mishra KP. In-vitro studies on radiation induced membrane oxidative damage in apoptotic death thymocytes. Int J Low Radiat, 2003; 1:113-9.
4. Girdhani, S. Potential of radiosensitizing agents in cancer chemo-radiotherapy. J Can Res Ther, 2005;1:129-31.
5. Hwang, A. Radiation and G2 phase of cell cycle. Radiation Res, 1998;150:52-9.
6. Онкология / под ред. Д. Касчиато. - М., 2008.
7. Гольдберг, Е.Д. Растения в комплексной терапии опухолей / Е.Д. Гольдберг, Т.Г. Разина, Е.П. Зуева, Е.Н. Амосова, С.Г. Крылова, В.Е. Гольдберг. - М.: Издательство РАМН, 2008.
8. Bestwich, C.S. Quercitin modifies reactive oxygen levels but exerts only partial protection against oxidative stress within HL-60 cells / C.S. Bestwich, L. Milne. Biochem Biophys Acta, 2001; 1528:49-59.
9. Van Acker, F.A., Schouten O., Haenen R.M., Van der Vijh W.J.F., Bast A. Flavanoid can replace tocopherol as an antioxidant. FEBS letter, 2000; 473:145-8.
10. Zoberi, I., Bradbury C.M., Cury H.A. Radiosensitizing and antiproliferative effects of resveratrol in two human cervical cell lines. Cancer Lett 2002; 175:65-73.
11. Chendil, D, Ranga RS, Meigooni D, Satishkumar S, Ahmed MM. Curcumin confers radiosensitizing effect in prostrate cancer cell line PC-3. Oncogene 2004;23:1599-607.
12. Бююль, А., Цёфель П. SPSS: искусство обработки информации. Анализ статистических данных и восстановление скрытых закономерностей: Пер. с нем. // Ахим Бююль, Петер Цёфель - СПб.: ООО «ДиаСофтЮП», 2005.
13. Кассирский, И.А. Клиническая гематология / И.А. Кассирский, Г.А. Алексеев. - М., «Медицина», 1970.
14. Шупинская, М.Д. Фармакогнозия / М.Д. Шупинская, В.К. Карпович. - Л., 1970.
15. Vajsa V., Vugdelijab S., Trifunovi S., Karad I., Jurani N., Macurad S., Milosavljevi S. / Further degradation product of hyperforin from Hypericum perforatum (St. John's Wort) // Fitoterapia. - 2003. - Vol. 74, Iss. 5.
16. Brautigam, M., Franz G. / Structural Features of Plantago lanceolata mucilage // Planta Med. - 1985; 51; 293-297.
17. Ronsted N., Franzyk H., Molgaard P., Jaroszewski J. W., Jensen S.R. // Chemotaxonomy and evolution of Plantago L. // Plant Systematics and Evolution. - 2003. - Vol. 242. - №.1-4.
18. Fons F., Gargadennec A., Rapior S. Culture of Plantago species as bioactive component resourses: a 20-year review and recent applications. Acta Bot. Gallica, 2008. 155 (2), 277-300.
19. Ozaslan M, Didem Karagöz I, Kalender ME, Kilic IH, Sari I, Karagöz A. In vivo antitumoral effect of Plantago major L. extract on Balb/C mouse with Ehrlich ascites tumor. Am J Chin Med. 2007; 35(5):841-51.
20. Michaelsen TE, Gilje A, Samuelsen AB, H0gasen K, Paulsen BS. Interaction between human complement and a pectin type polysaccharide fraction, PMII, from the leaves of Plantago major L. Scand J Immunol, 2000. - Nov; 52(5):483-90.
21. Hetland G, Samuelsen AB, L0vik M, Paulsen BS, Aaberge IS, Groeng EC, Michaelsen TE. Protective effect of Plantago major L. Pectin polysaccharide against systemic Streptococcus pneumoniae infection in mice. Scand J Immunol, 2000. - Oct; 52(4):348-55.
22. Dorhoi A, Dobrean V, Zähan M, Virag P. Modulatory effects of several herbal extracts on avian peripheral blood cell immune responses. Phytother Res, 2006 . -May; 20(5):352-8.
23. Gomez-Flores R, Calderon CL, Scheibel LW, Tamez-Guerra P, Rodriguez-Padilla C, Tamez-Guerra R, Weber RJ. Immunoenhancing properties of Plantago major leaf extract. Phytother Res, 2000. - Dec; 14(8):617-22.
24. Herbal Drugs and Phytopharmaceuticals. A Handbook for Practice on a Scientific Basis / Edited by Prof. Dr. Max Wichtl // Medpharm, Scientific Publishers Stuttgart, 2004.
25. Butterweck V, Schmidt M. St. John's wort: role of active compounds for its mechanism of action and efficacy. Wien Med Wochenschr, 2007;157(13-14):356-61.
26. Vacek J, Klejdus B, Kuban V. Hypericin and hyperforin: bioactive components of St. John's Wort (Hypericum perforatum). Their isolation, analysis and study of physiological effect.Ceska Slov Farm, 2007. - Apr; 56(2):62-6.
27. Brenner R., Azbel V., Madhusoodanan S., Pawlowska M. Comparison of an extract of hypericum (LI 160) and sertraline in the treatment of depression: a double-blind, randomized pilot study. Clin Ther, 2000. - Apr; 22(4):411-9.
28. McCue PP, Phang JM. Identification of human intracellular targets of the medicinal Herb St. John's Wort by chemical-genetic profiling in yeast. J Agric Food Chem, 2008. - Nov 26; 56(22):11011-7.
29. Wurglics M, Schubert-Zsilavecz M. Hypericum perforatum: a 'modern' herbal antidepressant: pharmacokinetics of active ingredients. Clin Pharmacokinet, 2006; 45(5):449-68.
30. Lorusso G, Vannini N, Sogno I, Generoso L, Garbisa S, Noonan DM, Albini A. Mechanisms of Hyperforin as an anti-angiogenic angioprevention agent. Eur J Cancer. 2009 May;45(8):1474-84. Epub 2009 Feb 14.
31. Kimuraa M., Inoueb H., Hirabayashib K., Natsumea H., Ogiharaa M. Glycyrrhizin and some analogues induce growth of primary cultured adult rat he-patocytes via epidermal growth factor receptors. Eur. J. of Pharmacol. - 2001. - Vol. 431. - Iss. 2.
32. Francischetti I.M., Monteiro R.Q., Guimaraes J.A. Identification of glycyrrhizin as a thrombin inhibitor. Biochem Biophys Res Commun, 1997. - Jun. 9; 235(1):259-63.
33. Bennett A., Melhuish P. B., Stamford I. F. Carbenoxolone and deglycyrrhized liquorice have little or no effect on prostanoid synthesis by rat gastric mucosa ex vivo. Br J Pharmacol, 1985. - November; 86(3): 693-695.
34. Mustakerova E., Todorova M., Tsankova E. Sesquiterpene Lactones from Achillea colina Becker. Z. Naturforsch, 2002.
35. Hofmann L., Fritz D., Nitz S., Kollmannsberger H., Drawert F. Essential oil composition of three polyploids in the Achillea millefolium complex. Phyto-chemistry. 1992.
36. Tozyo T, Yoshimura Y, Sakurai K, Uchida N, Takeda Y, Nakai H, Ishii H. Novel antitumor sesquiterpenoids in Achillea millefolium. Chem Pharm Bull.
- Tokyo, 1994. - May; 42(5):1096-1100.
37. Drag M, Surowiak P, Drag-Zalesinska M, Dietel M, Lage H, Oleksyszyn J. Comparision of the cytotoxic effects of birch bark extract, betulin and betu-linic acid towards human gastric carcinoma and pancreatic carcinoma drug-sensitive and drug-resistant cell lines. Molecules, 2009. - Apr 24; 14(4):1639-51.
38. Liu WK, Ho JC, Cheung FW, Liu BP, Ye WC, Che CT. Apoptotic activity of betulinic acid derivatives on murine melanoma B16 cell line, 2004. - Sep. 13; 498(1-3):71-8.
39. Fulda S. Betulinic acid: a natural product with anticancer activity. Mol Nutr Food Res, 2009. - Jan; 53(1):140-6.
40. McLean S, Richards SM, Cover Sl, Brandon S, Davies NW, Bryant JP, Clausen TP. Papyriferic Acid, An Antifeedant Triterpene From Birch Trees, Inhibits Succinate Dehydrogenase From Liver Mitochondria. J Chem Ecol, 2009. - Oct. 17.
41. Ryzhikov Ma, Ryzhikova VO. Application of chemiluminescent methods for analysis of the antioxidant activity of herbal extracts. Vopr Pitan, 2006; 75(2):22-6.
42. Mironova GD, Shigaeva MI, Belosludtseva NV, Gritsenko EN, Belosludtsev KN, Germanova EL, Lukyanova LD. Effect of several flavonoid-containing plant preparations on activity of mitochondrial ATP-dependent potassium channel. Bull Exp Biol Med, 2008. - Aug; 146(2):229-33.
43. Kokoska L, Polesny Z, Rada V, Nepovim A, Vanek T. Screening of some Siberian medicinal plants for antimicrobial activity. J Ethnopharmacol, 2002.
- Sep; 82(1):51-3.
44. Churin AA, Masnaia NV, Sherstoboev EY, Suslov NI. Effect of Bergenia crassifolia extract on specific immune response parameters under extremal conditions. Eksp Klin Farmakol, 2005. - Sep-Oct; 68(5):51-4.
45. Popov SV, Popova GY, Nikolaeva SY, Golovchenko VV, Ovodova RG. Immunostimulating activity of pectic polysaccharide from Bergenia crassifolia (L.) Fritsch. Phytother Res, 2005. - Dec; 19(12):1052-6.
Bibliography
1. Maith, A. The molecular basis for cell cycle delays following ionizing radiation: a review Radiother. Oncolo 1999;31:1-13.
2. Ross, G.M. Induction of cell death by radiotherapy. Endocrine Related Cancer, 1999; 6:41-4.
3. Pandey BN, Mishra KP. In-vitro studies on radiation induced membrane oxidative damage in apoptotic death thymocytes. Int J Low Radiat, 2003; 1:113-9.
4. Girdhani, S. Potential of radiosensitizing agents in cancer chemo-radiotherapy. J Can Res Ther, 2005;1:129-31.
5. Hwang, A. Radiation and G2 phase of cell cycle. Radiation Res, 1998;150:52-9.
6. Onkologiya / pod red. D. Kaschiato. - M., 2008.
7. Goljdberg, E.D. Rasteniya v kompleksnoyj terapii opukholeyj / E.D. Goljdberg, T.G. Razina, E.P. Zueva, E.N. Amosova, S.G. Krihlova, V.E. Goljdberg.
- M.: Izdateljstvo RAMN, 2008.
8. Bestwich, C.S. Quercitin modifies reactive oxygen levels but exerts only partial protection against oxidative stress within HL-60 cells / C.S. Bestwich, L. Milne. Biochem Biophys Acta, 2001; 1528:49-59.
9. Van Acker, F.A., Schouten O., Haenen R.M., Van der Vijh W.J.F., Bast A. Flavanoid can replace tocopherol as an antioxidant. FEBS letter, 2000; 473:145-8.
10. Zoberi, I., Bradbury C.M., Cury H.A. Radiosensitizing and antiproliferative effects of resveratrol in two human cervical cell lines. Cancer Lett 2002; 175:65-73.
11. Chendil, D, Ranga RS, Meigooni D, Satishkumar S, Ahmed MM. Curcumin confers radiosensitizing effect in prostrate cancer cell line PC-3. Oncogene 2004;23:1599-607.
12. Byuyulj, A., Cyofelj P. SPSS: iskusstvo obrabotki informacii. Analiz statisticheskikh dannihkh i vosstanovlenie skrihtihkh zakonomernosteyj: Per. s nem. // Akhim Byuyulj, Peter Cyofelj - SPb.: OOO «DiaSoftYuP», 2005.
13. Kassirskiyj, I.A. Klinicheskaya gematologiya / I.A. Kassirskiyj, G.A. Alekseev. - M., «Medicina», 1970.
14. Shupinskaya, M.D. Farmakognoziya / M.D. Shupinskaya, V.K. Karpovich. - L., 1970.
15. Vajsa V., Vugdelijab S., Trifunovi S., Karad I., Jurani N., Macurad S., Milosavljevi S. / Further degradation product of hyperforin from Hypericum perforatum (St. John's Wort) // Fitoterapia. - 2003. - Vol. 74, Iss. 5.
16. Brautigam, M., Franz G. / Structural Features of Plantago lanceolata mucilage // Planta Med. - 1985; 51; 293-297.
17. Ronsted N., Franzyk H., Molgaard P., Jaroszewski J. W., Jensen S.R. // Chemotaxonomy and evolution of Plantago L. // Plant Systematics and Evolution. - 2003. - Vol. 242. - №.1-4.
18. Fons F., Gargadennec A., Rapior S. Culture of Plantago species as bioactive component resourses: a 20-year review and recent applications. Acta Bot. Gallica, 2008. 155 (2), 277-300.
19. Ozaslan M, Didem Karagoz I, Kalender ME, Kilic IH, Sari I, Karagoz A. In vivo antitumoral effect of Plantago major L. extract on Balb/C mouse with Ehrlich ascites tumor. Am J Chin Med. 2007; 35(5):841-51.
20. Michaelsen TE, Gilje A, Samuelsen AB, Hogasen K, Paulsen BS. Interaction between human complement and a pectin type polysaccharide fraction, PMII, from the leaves of Plantago major L. Scand J Immunol, 2000. - Nov; 52(5):483-90.
21. Hetland G, Samuelsen AB, Lovik M, Paulsen BS, Aaberge IS, Groeng EC, Michaelsen TE. Protective effect of Plantago major L. Pectin polysaccha-ride against systemic Streptococcus pneumoniae infection in mice. Scand J Immunol, 2000. - Oct; 52(4):348-55.
22. Dorhoi A, Dobrean V, Zahan M, Virag P. Modulatory effects of several herbal extracts on avian peripheral blood cell immune responses. Phytother Res, 2006 . -May; 20(5):352-8.
23. Gomez-Flores R, Calderon CL, Scheibel LW, Tamez-Guerra P, Rodriguez-Padilla C, Tamez-Guerra R, Weber RJ. Immunoenhancing properties of Plantago major leaf extract. Phytother Res, 2000. - Dec; 14(8):617-22.
24. Herbal Drugs and Phytopharmaceuticals. A Handbook for Practice on a Scientific Basis / Edited by Prof. Dr. Max Wichtl // Medpharm, Scientific Publishers Stuttgart, 2004.
25. Butterweck V, Schmidt M. St. John's wort: role of active compounds for its mechanism of action and efficacy. Wien Med Wochenschr, 2007;157(13-14):356-61.
26. Vacek J, Klejdus B, Kuban V. Hypericin and hyperforin: bioactive components of St. John's Wort (Hypericum perforatum). Their isolation, analysis and study of physiological effect.Ceska Slov Farm, 2007. - Apr; 56(2):62-6.
27. Brenner R., Azbel V., Madhusoodanan S., Pawlowska M. Comparison of an extract of hypericum (LI 160) and sertraline in the treatment of depression: a double-blind, randomized pilot study. Clin Ther, 2000. - Apr; 22(4):411-9.
28. McCue PP, Phang JM. Identification of human intracellular targets of the medicinal Herb St. John's Wort by chemical-genetic profiling in yeast. J Agric Food Chem, 2008. - Nov 26; 56(22):11011-7.
29. Wurglics M, Schubert-Zsilavecz M. Hypericum perforatum: a 'modern' herbal antidepressant: pharmacokinetics of active ingredients. Clin Pharmaco-kinet, 2006; 45(5):449-68.
30. Lorusso G, Vannini N, Sogno I, Generoso L, Garbisa S, Noonan DM, Albini A. Mechanisms of Hyperforin as an anti-angiogenic angioprevention agent. Eur J Cancer. 2009 May;45(8):1474-84. Epub 2009 Feb 14.
31. Kimuraa M., Inoueb H., Hirabayashib K., Natsumea H., Ogiharaa M. Glycyrrhizin and some analogues induce growth of primary cultured adult rat he-patocytes via epidermal growth factor receptors. Eur. J. of Pharmacol. - 2001. - Vol. 431. - Iss. 2.
32. Francischetti I.M., Monteiro R.Q., Guimaraes J.A. Identification of glycyrrhizin as a thrombin inhibitor. Biochem Biophys Res Commun, 1997. - Jun. 9; 235(1):259-63.
33. Bennett A., Melhuish P. B., Stamford I. F. Carbenoxolone and deglycyrrhized liquorice have little or no effect on prostanoid synthesis by rat gastric mucosa ex vivo. Br J Pharmacol, 1985. - November; 86(3): 693-695.
34. Mustakerova E., Todorova M., Tsankova E. Sesquiterpene Lactones from Achillea colina Becker. Z. Naturforsch, 2002.
35. Hofmann L., Fritz D., Nitz S., Kollmannsberger H., Drawert F. Essential oil composition of three polyploids in the Achillea millefolium complex. Phytochemistry. 1992.
36. Tozyo T, Yoshimura Y, Sakurai K, Uchida N, Takeda Y, Nakai H, Ishii H. Novel antitumor sesquiterpenoids in Achillea millefolium. Chem Pharm Bull.
- Tokyo, 1994. - May; 42(5):1096-1100.
37. Drag M, Surowiak P, Drag-Zalesinska M, Dietel M, Lage H, Oleksyszyn J. Comparision of the cytotoxic effects of birch bark extract, betulin and betu-linic acid towards human gastric carcinoma and pancreatic carcinoma drug-sensitive and drug-resistant cell lines. Molecules, 2009. - Apr 24; 14(4):1639-51.
38. Liu WK, Ho JC, Cheung FW, Liu BP, Ye WC, Che CT. Apoptotic activity of betulinic acid derivatives on murine melanoma B16 cell line, 2004. - Sep. 13; 498(1-3):71-8.
39. Fulda S. Betulinic acid: a natural product with anticancer activity. Mol Nutr Food Res, 2009. - Jan; 53(1):140-6.
40. McLean S, Richards SM, Cover Sl, Brandon S, Davies NW, Bryant JP, Clausen TP. Papyriferic Acid, An Antifeedant Triterpene From Birch Trees, Inhibits Succinate Dehydrogenase From Liver Mitochondria. J Chem Ecol, 2009. - Oct.17.
41. Ryzhikov Ma, Ryzhikova VO. Application of chemiluminescent methods for analysis of the antioxidant activity of herbal extracts. Vopr Pitan, 2006; 75(2):22-6.
42. Mironova GD, Shigaeva MI, Belosludtseva NV, Gritsenko EN, Belosludtsev KN, Germanova EL, Lukyanova LD. Effect of several flavonoid-containing plant preparations on activity of mitochondrial ATP-dependent potassium channel. Bull Exp Biol Med, 2008. - Aug; 146(2):229-33.
43. Kokoska L, Polesny Z, Rada V, Nepovim A, Vanek T. Screening of some Siberian medicinal plants for antimicrobial activity. J Ethnopharmacol, 2002.
- Sep; 82(1):51-3.
44. Churin AA, Masnaia NV, Sherstoboev EY, Suslov NI. Effect of Bergenia crassifolia extract on specific immune response parameters under extremal conditions. Eksp Klin Farmakol, 2005. - Sep-Oct; 68(5):51-4.
45. Popov SV, Popova GY, Nikolaeva SY, Golovchenko VV, Ovodova RG. Immunostimulating activity of pectic polysaccharide from Bergenia crassifolia (L.) Fritsch. Phytother Res, 2005. - Dec; 19(12):1052-6.
Статья поступила в редакцию 20.07.11
УДК 616-01/09
Openko T.G., Bogatyrev S.N., Verevkin E.G., Nasonova N.V., Scherbakova L.V. CARDIOMETABOLIC RISK FACTORS AND MALIGNANT TUMORS: POPULATION STUDY IN NOVOSIBIRSK. The relation between cardi-ometabolic risk factors and cancer in the population-based case-control study is found. Authors shown that the risk of developing cancer increases with higher levels of a-cholesterol and total cholesterol and decreases with hypertriglyceridemia and hypercholesterolemia of cholesterol low density. The assotiation between levels of blood pressure and body weight is found. Obtained in the study results can be used to predict individual risk of developing cancer.
Key words: cardiometabolic risk factors, cancer, population-based study.
Т.Г. Опенко, С.Н. Богатырев, Е.Г.Веревкин, Н.В.Насонова, Л.В.Щербакова, НИИ терапии СО РАМН, Новосибирск, Россия, E-mail: [email protected]
ФАКТОРЫ КАРДИОМЕТАБОЛИЧЕСКОГО РИСКА И ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ: ПОПУЛЯЦИОННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ В НОВОСИБИРСКЕ
Найдена связь между факторами кардиометаболического риска и злокачественными новообразованиями в популяционном исследовании типа «случай-контроль». Показано, что риск развития опухоли увеличивается при высоких уровнях a-холестерина и общего холестерина и уменьшается при гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии холестерина низкой плотности. Найдены связи между уровнем артериального давления и индексом массы тела. Полученные в исследовании результаты можно использовать для прогнозирования индивидуального риска развития рака.
Ключевые слова: факторы кардиометаболического риска, злокачественные новообразования, популяционное исследование.
Введение. Факторы кардиометаболического риска - абдоминальное ожирение, дислипидемия, артериальная гипер-тензия, нарушение толерантности к углеводам - широко распространены в современных популяциях, в том числе, в Западной Сибири [1]. Исследования показывают, что абдоминальное ожирение как результат избыточного потребления высококалорийной пищи и низкой физической активности патогенетически связано с нарушениями в системе гомеоста-за, снижением иммунитета и развитием метаболической им-мунодепрессии. Метаболическая иммунодепрессия повышает
риск развития рака [2]. Дополнительные факты дают эпидемиологические исследования в этой области.
Цель исследования: Изучить связь между факторами кардиометаболического риска и заболеваемостью злокачественными новообразованиями на примере популяции г. Новосибирска.
Материалы и методы: использованы данные двух крупных исследований, проведенных в двух районах г. Новосибирска. Это «MONICA» - изучение трендов сердечнососудистой заболеваемости и смертности и факторов риска
