CC BY
50
Пятидесятидвухнедельное исследование эффективности и безопасности инсулина Апидра в сочетании с инсулином Лантус при сахарном диабете 1-го типа у детей и подростков с недостаточным гликемическим контролем
Член-корр. РАН В.А. ПЕТЕРКОВА\ проф. Т.Л. КУРАЕВА1*, к.м.н. Е.А. АНДРИАНОВА1, к.м.н. Е.В. ТИТОВИЧ1, к.м.н. Г.Н. СВЕТЛОВА^ проф. Е.Е. ПЕТРЯЙКИНА2, проф. Е.Б. БАШНИНА3, проф. О.А. МАЛИЕВСКИЙ4, проф. Т.Е. ТАРАНУШЕНКО5, проф. О.И. ВОТЯКОВА6, проф. Т.В. КОВАЛЕНКО7, к.м.н. М.А. КОВАРЕНКО8
1ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России, Москва; 2ГБУ «Морозовская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения Москвы; ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва; 4Башкирский государственный медицинский университет, Уфа; 5ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск; 6Ивановская государственная медицинская академия, Иваново; 7Ижевская государственная медицинская академия, Ижевск; 8Детская городская больница №1, Новосибирск
Многоцентровое, нерандомизированное, открытое проспективное 12-месячное исследование IV фазы проведено в 8 центрах РФ. Пациенты (n=89) в возрасте 6—17 лет с сахарным диабетом 1-го типа (СД1) длительностью более 1 года, получающие инсулин Лантус (гларгин) в комбинации с любым инсулином короткого действия в базисно-болюсном режиме, имеющие HbA1c >8%, но <10%, были переведены на инсулин глулизин (Апидра) в сочетании с инсулином Лантус. В 1-й возрастной группе (6—12 лет) через 12 мес терапии число пациентов с уровнем HbA1c <8% было 51,1%. Однако лишь в 31,1% случаев в этот период документально не зарегистрировано эпизодов симптоматической гипогликемии с уровнями глюкозы плазмы крови <3,1 ммоль/л. Во 2-й возрастной группе (13—17 лет) через 12 мес терапии 31,1% пациентов достигли целевого уровня HbA1c <7,5%, но лишь у 13,3% в этот период не было зарегистрировано эпизодов симптоматической гипогликемии с уровнями глюкозы плазмы крови <3,1 ммоль/л. Уровень HbA1c у пациентов 1-й группы снизился с 8,75±0,6 до 8,05±1,06% (p=0,046658). Во 2-й группе уровень HbA1c снизился с 8,77±0,58 до 7,96±1,12%, (p=0,017533). Потребность в инсулине достоверно не изменялась на протяжении исследования. Всего зарегистрировано 1866 эпизодов гипогликемии (20,73 эпизода на 1 пациента): 90,8% — дневной, 9,2% — ночной; симптоматической — 98,8%, бессимптомной — 1,2%. В 53 (0,35%) случаях зарегистрирована тяжелая гипогликемия (уровень гликемии <2ммоль/л), в 5 (0,27%) случаях потребовавшая госпитализации. У 13 пациентов случаев гипогликемии не зарегистрировано.
Ключевые слова: сахарный диабет 1-го типа, дети, подростки, инсулины глулизин (Апидра), гларгин (Лантус), эффективность, безопасность, 8 центров (Россия): Москва, Санкт-Петербург, Уфа, Красноярск, Иваново, Ижевск, Новосибирск.
The fifty two week study of the effectiveness and safety of Apidra insulin therapy in combination with Lantus insulin in the children and adolescents with type 1 diabetes mellitus and poor glycemic control
V.A. PETERKOVA1, T.L. KURAEVA1, E.A. ANDRIANOVA1, E.V. TITOVICH1, G.N. SVETLOVA1, E.E. PETRYAIKINA2, E.B. BASHNINA3, O.A. MALIEVSKY4, T.E. TARANUSHENKO5, O.I. VOTYAKOVA6, T.V. KOVALENKO7, M.A. KOVARENKO8
'Federal state budgetary institution «Endocrinological Research Centre», Russian Ministry of Health, Moscow; 2State budgetary institution «Moscow City Children's Clinical Hospital», Moscow Health Department; 3State budgetary educational institution of additional professional education «Russian Medical Academy of Post-Graduate Education», Russian Ministry of Health, Moscow; 4Bashkir State Medical University, Ufa; 5State budgetary educational institution of higher professional education «Professor V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University», Russian Ministry of Health; 6Ivanovo State Medical Academy; 7Izhevsk State Medical Academy; 8City Children's Hospital №1, Novosibirsk
The present multi-center non-randomized open prospective phase IV study was carried out based at 8 clinical centers of the Russian Federation. It included 89 patients at the age from 6 to 17 years suffering from type 1 diabetes mellitus during a period over 1 year. The children treated with Lantus (insulin glargin) in combination with any short-acting insulin in accordance with the basal-bolus regime and having the HbA1c level from=>8% to =<10% were transferred to Apidra (insulin glulisine) therapy in combination with Lantus insulin. The number of patients in the first age group (6—12 years) having the HbA1c level <8% within 12 months after the onset of therapy was 51.1%. However, only 31.1% of them, did not experience episodes of symptomatic hypoglycemia during this period with the blood glucose level =< 3.1 mmol/l. In the age group 2 (13—17 years), 31.1% of the patients reached the target HbA1c level <7.5% during the 12 month treatment period, but only 13.3% had no episodes of symptomatic hypoglycemia of =<3.1 mmol/l during this period. The HbA1c level in groups 1 and 2 decreased from 8.75±0.6 to 8.05 ±1.06% (p=0.046658) and from 8.77±0.58 to 7.96±1.12% (p=0.017533) respectively. The requirements for insulin in either group did not significantly change throughout the study period. A total of 1866 hypoglycemic episodes were recorded (i.e. 20.73 episodes per patient) including 90.8% of daytime and 9.2% of nocturnal hypoglycemia; symptomatic hypoglycemia
© Коллектив авторов, 2014
*e-mail:: endiab@mail.ru
accounted for 98.8% of all the cases and asymptomatic one for 1.2%. Fifty three (0.35%) cases were interpreted as severe hypoglycemia (blood glucose level <2 mmol/l), five (0.27%) patients had to be hospitalized . Hypoglycemic episodes were not documented in 13 children.
Key words: type 1 diabetes mellitus, adolescents, Apidra (insulin glulisine), Lantus (insulin glargin), effectiveness, safety, 8 centres (Russia), Moscow, Sankt-Peterburg, Ufa, Krasnoyarsk, Ivanovo, Izhevsk, Novosibirsk.
DCCT и ряд других исследований [1, 2] убедительно доказали важность гликемического контроля у взрослых и подростков с сахарным диабетом 1-го типа (СД1) для снижения частоты специфических микро- и макрососуди-стых осложнений [2, 3]. Однако в этих исследованиях интенсифицированная инсулинотерапия ассоциировалась с повышенным риском гипогликемий и увеличением массы тела. В дальнейшем было установлено, что и у детей допубертатного возраста плохой гликемический контроль не исключает развития микрососудистых осложнений [4]. Не только эпизоды тяжелой гипогликемии, но и длительная гипергликемия ухудшают интеллектуальное и когнитивное развитие ребенка [5]. Согласно рекомендациям ISPAD, дети и подростки с СД1 должны стремиться к уровню гликированного гемоглобина А1с (HbA1c) <7,5% [6]. Однако, учитывая повышенную опасность нежелательных последствий гипогликемии для младших детей, ADA для детей 5—10 лет определяет целевой уровень HbA1c <8% [7], во избежание серьезных гипогликемий. Принятый в нашей стране консенсус разработан с учетом рекомендаций обеих головных организаций [8]. Анализ эффективности различных препаратов инсулина в педиатрических исследованиях должен проводиться с учетом дифференцированных по возрасту подходов к оценке гли-кемического контроля с минимальным риском гипогли-кемий. Сахарный диабет у детей характеризуется наиболее тяжелым течением, особенно в подростковом возрасте [9], когда достижение целевых уровней A1c проблематично. Это требует применения у данной категории пациентов наиболее совершенных методов терапии. Человеческие генно-инженерные инсулины, и особенно их аналоги, стали «золотым стандартом» заместительной инсули-нотерапии. В настоящее время более 90% детей и подростков в РФ используют ультракороткие и базальные аналоги инсулина. Введение интенсифицированной схемы инсу-линотерапии с использованием инсулиновых аналогов, включая непрерывную инфузию инсулиновыми помпами, позволяет в максимальной степени имитировать физиологическую секрецию инсулина и достигать значимого улучшения углеводного обмена [10—12]. Ультракороткие инсулиновые аналоги во всех возрастных группах педиатрических пациентов нашли широкое применение и в базисно-болюсной терапии, и при подкожном введении в режиме множественных инъекций с помощью инсулино-вой помпы [13].
Апидра (инсулин глулизин) — новый аналог инсулина короткого действия, получен путем замены аспарагина в позиции В3 на лизин и лизина в позиции В29 на глутаминовую кислоту, что обеспечивает стабильность препарата в растворе (в виде димеров и мономеров) без добавления цинка [14]. Ионы цинка требуются для удержания молекул инсулина в виде гексамеров (с двумя атомами цинка, расположенными в центре гексамера). В от-
личие от других инсулинов, существующих в растворе в виде гексамеров, которые сначала должны диссоциировать на димеры и мономеры для их всасывания в кровоток, Апидра не содержит гексамеры, что определяет ее более быстрое всасывание и быстрое начало действия.
Материал и методы
Дизайн: многоцентровое, местное, нерандомизированное, открытое проспективное исследование IV фазы.
Первичная цель. Оценка доли детей и подростков с СД1, достигших целевого уровня HbA1c <8% (пациенты 6—12 лет) и <7,5% (пациенты 13—17 лет), согласно рекомендациям ADA, через 6 и 12 мес после начала терапии инсулином глулизин.
Вторичные цели. Оценка динамики уровня HbA1c через 3, 6, 9 и 12 мес после начала терапии инсулином глулизин; оценка динамики средних суточных доз инсулина глулизин и инсулина гларгин через 3, 6, 9 и 12 мес терапии; оценка числа гипогликемических реакций на 1 пациента в месяц в течение всего исследования; сравнение суммарной безопасности — встречаемость нежелательных явлений (включая серьезную гипогликемию и пониженную чувствительность в месте инъекции).
Всего в исследование были включены 90 пациентов, из них 89 завершили исследование в соответствии с протоколом. Один пациент (возрастная группа 6—12 лет) досрочно выбыл из исследования (на 13-м визите) по причине отзыва информированного согласия.
Критерии включения:
1. Дети и подростки мужского и женского пола с СД1;
2. Длительность СД1 >1 года;
3. 8% <HbA1c <10%;
4. Возраст от 6 до 17 лет включительно;
5. Базис-болюсная терапия инсулином гларгин в комбинации с любым инсулином короткого или ультракороткого действия, за исключением инсулина глулизин не менее 3 мес перед включением;
6. Возможность и желание проводить регулярный самоконтроль гликемии;
7. Подписание информированного согласия до включения в исследование.
Исследуемые препараты. Инсулин глулизин: Апидра (100 ЕД/мл) в картридже по 3 мл для шприц-ручки Опти-Клик; инсулин гларгин: Лантус (100 МЕ/мл) в картридже по 3 мл для шприц-ручки СолоСтар.
Длительность лечения: 1—2 нед скрининга с последующей 52-недельной терапией.
Статистическая обработка проводилась с использованием методов описательной статистики. Для количественных переменных с нормальным распределением использовались показатели максимальное, минимальное, среднее значение, стандартное отклонение. Для количе-
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 6, 2014
ственных переменных с ненормальным распределением дополнительно использовали показатели медианы, первой и третей квартили. Для описания количественных и качественных переменных с небольшим их количеством использовались отношение частот и процент для каждой возможной переменной. Достоверными считали различия при _р<0,05.
Критерии оценки эффективности. Основным критерием первичной эффективности являлся процент пациентов с показателями НЬА1с <8% для пациентов 6—12 лет и <7,5% для пациентов 13—17 лет, у которых в течение 12 мес терапии не было документально зарегистрировано симптоматической гипогликемии с уровнями глюкозы плазмы крови <3,1 ммоль/л, посчитанной в популяции «все включенные пациенты».
Из 90 были 44 (48,9%) девочки и 46 (51,1%) мальчиков. Средний возраст составил 12,5 года. В 1-ю и 2-ю группы (6—12 и 13—17 лет соответственно) вошли по 45 (50%) больных. В общей группе масса тела в среднем составляла 48,88+16,59 кг, медиана массы тела — 49,05 кг; средний индекс массы тела (ИМТ) — 19,5+3,2 кг/м2, медиана ИМТ — 19,8 кг/м2. Средний рост пациентов составил 155,77+17,61 см, медиана роста — 156 см. Среднее значение ИМТ составило 19,54+3,19 кг/м2, медиана ИМТ — 19,8 кг/м2.
Титрование дозы. Инсулин гларгин вводился 1 раз в сутки; доза подбиралась индивидуально в соответствии с рекомендациями лечения детей и подростков. Инсулин глулизин вводился перед едой (0—15 мин) или в течение 20 мин после начала еды. Начальная доза подбиралась индивидуально с учетом количества углеводов в диете. Дозу титровали в соответствии с алгоритмом для достижения следующих уровней глюкозы плазмы: до еды — 5— 10 ммоль/л для детей 6—12 лет; 5—7,3 ммоль/л (для детей 13—17 лет); перед сном или ночью: 5,6—10 ммоль/л для детей 6—12 лет; 5—8,4 ммоль/л для детей 13—17 лет.
Результаты и обсуждение
Анализ первичной эффективности проведен в группах пациентов (6—12 и 13—17 лет), достигших целевых значений НЬА1с, соответствующих возрасту, через 6 и 12 мес после начала терапии инсулином глулизин.
В возрастной группе 6—12 лет доля детей и подростков с СД1, достигших целевого уровня НЬА1с <8% через 6 мес после начала терапии инсулином глулизин состави-
ла 22 (48,9%) пациента. На 18-м визите (через 12 мес терапии) число пациентов с уровнем НЬА1с <8% практически не изменилось и составило 23 (51,1%) пациента. Однако лишь у 14 (31,1%) пациентов в течение 12 мес (52 нед) лечения документально не было зарегистрировано эпизодов симптоматической гипогликемии с уровнями глюкозы плазмы крови <3,1 ммоль/л.
В возрастной группе 13—17 лет доля подростков с СД1, достигших целевого уровня НЬА1с <7,5% через 6 мес после начала терапии инсулином глулизин, составляла 10 (22,2%) пациентов. Через 12 мес терапии число пациентов, достигших целевого уровня НЬА1с <7,5%, увеличилось и составило 14 (31,1%) пациентов. Лишь у 6 (13,3%) пациентов в течение 12 мес лечения документально не было зарегистрировано эпизодов симптоматической гипогликемии с уровнями глюкозы плазмы крови <3,1 ммоль/л.
То обстоятельство, что первичная эффективность выше у пациентов 1-й группы, связано, очевидно, с более тяжелым течением сахарного диабета у подростков вследствие физиологических и психологических проблем этого возрастного периода.
Анализ вторичной эффективности
Динамика уровня НЬА1с на фоне проводимой инсули-нотерапии исследовалась в каждой возрастной группе через 3, 6, 9 и 12 мес терапии. Полученные результаты представлены на рис. 1.
В возрастной группе 6—12 лет уровень НЬА1с составлял 8,75+0,6% в начале лечения. По окончании лечения было отмечено статистически значимое (р=0,046658) его снижение на 0,7% — до 8,05+1,06%.
В возрастной группе 13—17 лет уровень НЬА1с составлял в начале лечения 8,77+0,58%, по окончании лечения наблюдалось его снижение на 0,81% — до 7,96+1,12% (различие статистически значимо р=0,017533).
Анализ еженедельного профиля гликемии, включающего измерение гликемии натощак, перед и через 2 ч после основного приема пищи, проводился в двух возрастных группах при каждом визите. Полученные данные иллюстрируют рис. 2 и 3.
Из представленных данных видно, что у детей 1-й возрастной группы наилучшие показатели гликемии отмечались после основных приемов пищи. Более высокие показатели чаще наблюдались перед основными приемами пищи, что ассоциировано, вероятно, с дополнитель-
Рис. 1. Динамика уровня НЬА1с у пациентов 1-й и 2-й возрастной групп после перевода их на инсулин Апидра.
6-12 лет
Время
1 - гликемия натощак
2 - гликемия перед основным
приемом пищи
3 - гликемия через 2 часа
после основного приема пищи
Возраст
Рис. 2. Динамика уровня гликемии по визитам в 1-й возрастной группе (6—12 лет).
Рис. 3. Динамика уровня гликемии по визитам во 2-й возрастной группе (13—17 лет).
ными приемами пищи у данной возрастной категории. Уровень гликемии натощак занимал промежуточное положение, что отражает, по-видимому, более осторожную титрацию дозы базального инсулина родителями из-за страха ночных гипогликемий. У подростков (2-я группа) наилучшие значения получены для уровня гликемии натощак; пре- и постпрандиальные гликемии примерно соответствовали друг другу. Все три показателя имели тен-
денцию к снижению по мере увеличения количества визитов.
Сравнение динамики гликемии в двух возрастных группах показало, что гликемия натощак у подростков была ниже, чем в младшей возрастной группе, причем это различие на протяжении исследования возрастало (рис. 4). Гликемия перед основными приемами пищи на всех визитах была стабильно ниже у подростков, что соответству-
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 6, 2014
Рис. 4. Сравнение уровня гликемии натощак в двух группах пациентов на протяжении исследования.
Рис. 5. Сравнение уровня гликемии перед основными приемами пищи в двух группах пациентов на протяжении исследования.
ет более строгим требованиям у них к компенсации углеводного обмена (рис. 5). В то же время посталиментарный уровень гликемии был достаточно вариабелен на разных визитах в обеих группах с отчетливой тенденцией к более низким показателям в группе подростков (рис. 6).
Все больше эпидемиологических данных указывают на то, что повышение уровня глюкозы в постпрандиаль-ный период увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний у больных с нарушением толерантности к глюкозе [15]. Таким образом, возможность поддержания уровня постпрандиальной гликемии в пределах целевых значений (особенно у подростков), при использовании инсулина глулизин является важным преимуществом по сравнению с простым человеческим инсулином.
Масса тела пациентов обеих возрастных групп составила на 1-м визите 48,88±16,59 кг, медиана — 49,05 кг. На
последнем 18-м визите масса тела в среднем увеличилась до 52,43±15,97 кг, медиана — 53 кг (р>0,05).
Дозы инсулина. Средняя начальная доза инсулина гларгин у всех пациентов, включенных в исследование, составила 16,96±8,19 МЕ, медиана — 15,5 МЕ. К окончанию терапии средняя доза инсулина гларгин увеличилась до 18,43 МЕ (р>0,05). Средние начальные дозы болюсного инсулина глулизин составили: перед завтраком — 7,97±3,45 МЕ, перед обедом — 8,0±3,51 МЕ, перед ужином — 7,83±3,53 МЕ. К окончанию терапии средние дозы инсулина глулизин составили: перед завтраком — 8,56 МЕ, перед обедом — 8,74 МЕ, перед ужином — 8,58 МЕ. Различия также не достигали статистической значимости. При пересчете на массу тела средняя доза инсулина глар-гин на 2-м визите была 0,349 МЕ/кг, а на 18-м — 0,388 МЕ/кг. Среднесуточная доза инсулина глулизин на 2-м
Рис. 6. Сравнение уровня посталиментарной гликемии в двух группах пациентов на протяжении исследования.
визите составляла 0,5 МЕ/кг, а на 18-м — 0,559 МЕ/кг. Среднесуточая доза инсулина на 2-м визите составляла 0,85 МЕ/кг, а на 18-м — 0,94 МЕ/кг. Статистический анализ не выявил значимого увеличения дозы инсулина на 1 кг массы тела.
Время введения инсулина. Глулизин: медиана времени введения перед завтраком — 8 ч, перед обедом — 14 ч, перед ужином — 19 ч. Гларгин: среднее время введения — 22:00 ч, медиана времени — 21 ч 37 мин.
Нежелательные явления (НЯ). Наиболее часто встречающимися НЯ во время исследования были гриппопо-добная симптоматика — 83 (45,6%), головная боль — 16 (8,8%), острый ринит — 10 (5,5%), острый фарингит и рвота — в 5 (2,7%) случаях, очевидно, не связанные с назначением нового вида инсулина.
Серьезные нежелательные явления. Всего зарегистрировано 5 (2,7%) случаев серьезных НЯ. Из них 2 случая являлись эпизодами серьезной гипогликемии. По одному случаю зарегистрированы диабетический кетоацидоз и полинейропатия. Также в одном случае зафиксирован эпилептический приступ.
Количество эпизодов симптоматической гипогликемии. Всего зарегистрировано 1866 случаев гипогликемии. Среди них 1694 (90,8%) случая относятся к эпизодам дневной гипогликемии, 172 (9,2%) — к ночной. Превалирующее количество эпизодов гипогликемии относится к симптоматической гипогликемии — 1844 (98,8%) случая. Бессимптомная гипогликемия зарегистрирована в 22 (1,2%) случаях. Среди всех эпизодов гипогликемии отмечено 53 (0,35%) случая тяжелой гипогликемии (уровень глюкозы плазмы крови <2 ммоль/л). У 13 пациентов не было зарегистрировано ни одного случая гипогликемии за весь период наблюдения. По одному эпизоду гипогликемии наблюдалось у 8 (8,9%) пациентов, от 2 до 10 эпизодов — у 29 (32,2%), от 11 до 100 — у 37 (40,7%), более 100 — у 3 (3,3%). За весь период лечения в среднем зарегистрировано 20,73 случая эпизода гипогликемии на 1 пациента.
Госпитализация потребовалась в 5 (0,27%) случаях эпизодов гипогликемии. Всего было зафиксировано 4 серьезных эпизода гипогликемии. Во всех этих случаях по-
требовалась госпитализация пациента. Причинами серьезной гипогликемии, по мнению врачей, в 3 из 4 случаев была чрезмерная физическая активность. В одном случае возможная причина не указана.
Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало значимое снижение уровня НЬА1с при переводе пациентов с простого человеческого инсулина на инсулин глулизин; при этом 51% детей 1-й группы и 22% 2-й группы достигли целевого уровня НЬА1с, который у подростков на 0,5% ниже, чем у допубертатных детей. Из них 31 и 13% соответственно не имели эпизодов гипогликемии на протяжении исследования (с уровнем гликемии <3,1 ммоль/л).
Поддержание углеводного обмена в рамках компенсации является одним из важнейших факторов профилактики поздних сосудистых осложнений, нормальных темпов физического и интеллектуального развития детей и подростков. При этом важно учитывать не только качество длительного контроля гликемии, маркером которого является уровень НЬА1с, но и такой показатель, как уровень постпрандиальной гликемии, который в максимальной степени поддается коррекции при применении быстродействующих аналогов инсулина. Показано, что постоянно существующая гипергликемия после еды вносит ощутимый вклад в развитие различных микрососудистых осложнений. В нашем исследовании [16, 17] удалось достичь приемлемого уровня постпрандиальной гликемии, особенно у подростков. При этом частота гипогликемий не превышала таковой, полученной в других исследованиях и составила 20,73 случая на 1 пациента в течение 12 мес терапии. В целом проведенное исследование продемонстрировало более высокую эффективность и безопасность нового быстродействующего аналога инсулина — глулизина (Апидра) в сочетании с инсулином гларгин (Лантус) у детей и подростков, ранее не достигших приемлемого гликемического контроля, чем простого человеческого инсулина.
Наши данные совпадают с результатами других исследований. Обзор [18] посвящен последним рандомизированным, контролируемым сравнительным исследова-
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 6, 2014
ниям эффективности прандиальных инсулинов в базис-но-болюсном режиме у взрослых, детей и подростков. Анализ проведен по 28 работам, в 25 из которых короткодействующий аналог сравнивался с простым человеческим инсулином, в 3 исследованиях проведено сравнение между короткодействующими аналогами. Сделан вывод, что короткодействующие аналоги в соответствующих дозах, назначаемые в базисно-болюсном режиме, обеспечивают сходное или существенно большее влияние на показатели углеводного обмена, чем простой человеческий инсулин, и одновременно снижают частоту дневных и ночных гипогликемий.
Результаты исследований фармакокинетики и фарма-кодинамики свидетельствуют о том, что все три имеющиеся на рынке аналога инсулина ультракороткого действия — лизпро, аспарт и глулизин характеризуются как более быстрым началом, так и более короткой продолжительностью действия, чем простой человеческий инсулин [19— 21]. В международном многоцентровом рандомизированном 26-недельном исследовании [16] сравнивали эффективность и безопасность инсулинов глулизин и лизпро у пациентов с СД1 и СД2. Скорректированное среднее изменение уровня НЬА1с в конечной точке по сравнению с исходным составило —0,14% для обоих инсулинов, разница между аналогами отсутствовала. В другом экспериментальном исследовании с участием пациентов СД2 не было обнаружено более низкого уровня глюкозы в течение 1-го часа после приема пищи при использовании инсулина глулизин, чем при введении инсулина аспарт. Тем не менее недавно полученные в условиях клемп-теста данные указывают на возможное наличие некоторой разницы между этими тремя аналогами: у инсулина глулизин отмечены более выраженный ранний метаболический эффект и более быстрое начало действия по сравнению с другими ультракороткими аналогами [22]. Однако клиническое значение полученных различий пока не доказано.
Одно из наиболее значимых исследований эффективности и безопасности инсулина Апидра в детской популяции, в котором принимали участие 65 центров из разных стран всего мира, включая РФ, было проведено у 572 детей и подростков в возрасте 4—17 лет; в качестве базаль-ного инсулина использовался инсулин гларгин или инсулин НПХ. В этом 26-недельном, многоцентровом, откры-
том, централизованно рандомизированном исследовании в параллельных группах было показано, что по динамике уровня HbA1c глузин столь же эффективен, что и лизпро. Оба препарата одинаково хорошо переносились [17]. Ряд других исследований показал, что глулизин «не хуже» лизпро в отношении динамики HbA1c.
Неожиданными явились данные, полученные при изучении (в условиях клемп-метода) фармакокинетиче-ских/фармакодинамических характеристик аналогов, когда общая доза инсулина в группе глулизина была значительно ниже, чем в группе лизпро [23]. Подобные данные были получены и в исследовании A. Philotheou и со-авт. [17], которые предположили, что более низкая потребность в инсулине при использовании глулизина может быть отражением низкого уровня гликемии натощак, которого удалось добиться в конечной точке исследования. В нашем исследовании не было обнаружено ни значимого изменения потребности в инсулине после перехода на терапию глулизином, несмотря на снижение уровня HbA1c, ни значимого увеличения массы тела, которое может сопутствовать, особенно у подростков, улучшению компенсации углеводного обмена. То же касается отсутствия каких-либо НЯ или увеличения частоты гипоглике-мий в сравнении с другими исследованиями.
Таким образом, проведенное исследование еще раз подтверждает эффективность и безопасность применения инсулина глулизин при СД1 в педиатрической практике.
Авторы выражают благодарность компании «Санофи» (Франция) за спонсорскую помощь в проведении клинического исследования.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — В.А. Петеркова Сбор и обработка материала — Т.Л. Кураева, Е.А. Андрианова, Е.В. Титович, Г.Н. Светлова, Е.Е. Петряйкина, Е.Б. Башнина, О.А. Малиевский, Т.Е. Таранушенко, О.И. Вотякова, Т.В. Коваленко, М.А. Коваренко
Статистическая обработка данных — Т.Л. Кураева, Е.А. Андрианова, Е.В. Титович, Г.Н. Светлова
Написание текста — В.А. Петеркова, Т.Л. Кураева, Е.А. Андрианова, Е.В. Титович, Г.Н. Светлова
Редактирование — В.А. Петеркова, Т.Л. Кураева, Е.А. Андрианова, Е.В. Титович, Г.Н. Светлова
ЛИТЕРАТУРА
1. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The Absence of a Glycemic Threshold for the Development of Long-Term Complications: The Perspective of the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes. 1996;45(10):1289-1298. doi: 10.2337/diab.45.10.1289.
2. Reichard P, Nilsson B-Y, Rosenqvist U. The Effect of Long-Term Intensified Insulin Treatment on the Development of Microvascular Complications of Diabetes Mellitus. New England Journal of Medicine. 1993;329(5):304-309. doi: 10.1056/ nejm199307293290502.
3. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Intensive Diabetes Treatment and Cardiovascular Disease in Patients with Type 1 Diabetes. New England Journal of Medicine. 2005;353(25):2643-2653. doi: 10.1056/NEJMoa052187.
4. Amin R, Widmer B, Prevost AT, Schwarze P, Cooper J, Edge J, et al. Risk of microalbuminuria and progression to macroalbumin-uria in a cohort with childhood onset type 1 diabetes: prospective observational study. BMJ. 2008;336(7646):697-701. doi: 10.1136/ bmj.39478.378241.BE.
5. Gonder-Frederick LA, Zrebiec JF, Bauchowitz AU, Ritterband L, Magee JC, Cox DJ, et al. Cognitive Function Is Disrupted by Both Hypo- and Hyperglycemia in School-AgedChildren With Type 1 Diabetes: A Field Study. Diabetes Care. 2009;32(6):1001-1006. doi: 10.2337/dc08-1722.
6. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2009 Compendium. Pediatric Diabetes. 2009;10(Suppl.12):210.
7. ADA Clinical Practice Recommendations 2006. Diabetes Care 2006;29(Suppl.1).
8. Дедов И.И., Петеркова В.А., Кураева Т.Л. Российский консенсус по терапии сахарного диабета у детей и подростков. // Сахарный диабет. - 2010. - №5. - С. 1-8. [ Dedov II, Peter-kova VA, Kuraeva TL. Rossiyskiy konsensus po terapii sakharno-go diabeta u detey i podrostkov. Diabetes mellitus. 2010;(5):1-8.] doi: 10.14341/2072-0351-6048.
9. Андрианова Е.А., Ширяева Т.Ю., Александрова И.И., Сун-цов Ю.И. Оценка степени метаболической компенсации и распространенности диабетических осложнений в российской популяции детей и подростков(итоги проекта «Скрининг осложнений сахарного диабета и оценка лечебной помощи больным»). // Сахарный диабет. — 2009. — №3. - С. 37-42. [Andrianova EA, Aleksandrova II, Shiryaeva TY, Suntsov YI. Evaluation of the degree of metabolic compensation and prevalence of diabetic complications in a Russian population of childrenand adolescents (results of the «Screening for diabetic complications and assessment of medical aid to diabetic patients» Project). Diabetes mellitus. 2009;(3):37-42.] doi: 10.14341/20720351-5450.
10. Петеркова В.А., Кураева Т.Л., Титович Е.В. Лантус (инсулин гларгин): реальные преимущества и перспективы применения в педиатрии. // Сахарный диабет. — 2003. — №3. — С. 2630. [Peterkova VA, Kuraeva TL, Titovich EV. Lantus (insulin glargin): real'nye preimushchestva i perspektivy primeneniya v pediatrii. Diabetes mellitus. 2003;(3):26-28.] doi: 10.14341/20720351-6158.
11. Thalange N, Bereket A, Larsen J, Hiort LC, Peterkova V. Insulin analogues in children with Type 1 diabetes: a 52-week randomized clinical trial. Diabetic Medicine. 2013;30(2):216-225. doi: 10.1111/dme.12041.
12. Кураева Т.Л. Аналоги инсулина в достижении компенсации и улучшении качества жизни детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа. // Сахарный диабет. — 2010. — №3. — С. 147152. [ Kuraeva TL. The role of insulin analogs in the achievement of compensation and improvement of quality of life in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2010;(3):147-152.] doi: 10.14341/2072-0351-5504.
13. Емельянов А.О., Кураева Т.Л. Использование инсулина аспарт при помповой инсулинотерапии в детской клинической практике. // Эффективная фармакотерапия. — 2010. — №24. — С. 28-32. [ Emel'yanov A.O., Kuraeva T.L. Ispol'zovanie insulina aspart pri pompovoy insulinoterapii v detskoy kliniches-koy praktike. Effektivnaya farmakoterapiya. 2010;(24):28-32.]
14. Becker RHA. Insulin Glulisine Complementing Basal Insulins: A Review of Structure and Activity. Diabetes Technology & Therapeutics. 2007;9(1):109-121. doi: 10.1089/dia.2006.0035.
15. Chiasson J-L, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laak-so M, et al. Acarbose Treatment and the Risk of Cardiovascular Disease and Hypertension in Patients With Impaired Glucose Tolerance. JAMA. 2003;290(4):486. doi: 10.1001/jama.290.4.486.
16. Dreyer M, Prager R, Robinson A, Busch K, Ellis G, Souhami E, et al. Efficacy and Safety of Insulin Glulisine in Patients with Type 1 Diabetes. Hormone and Metabolic Research. 2005;37(11):702-707. doi: 10.1055/s-2005-870584.
17. Philotheou A, Arslanian S, Blatniczky L, Peterkova V, Souhami E, Danne T. Comparable Efficacy and Safety of Insulin Glulisine and Insulin Lispro When Given as Part of a Basal-Bolus Insulin Regimen in a 26-Week Trial in Pediatric Patients with Type 1 Diabetes. Diabetes Technology & Therapeutics. 2011;13(3):327-334. doi: 10.1089/dia.2010.0072.
18. Garg S, Ampudia-Blasco FJ, Pfohl M. Rapid-Acting Insulin Analogues in Basal-Bolus Regimens in Type 1 Diabetes Mellitus. Endocrine Practice. 2010;16(3):486-505. doi: 10.4158/ep09294.ra.
19. Simpson D, McCormack PL, Keating GM, Lyseng-Williamson KA. Insulin Lispro. Drugs. 2007;67(3):407-434. doi: 10.2165/00003495-200767030-00006.
20. Chapman TM, Noble S, Goa KL. Insulin Aspart. Drugs. 2002;62(13):1945-1981. doi: 10.2165/00003495-200262130-00014.
21. Becker RHA, Frick AD, Nosek L, Heinemann L, Rave K. Dose-Response Relationship of Insulin Glulisine in Subjects With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2007;30(10):2506-2507. doi: 10.2337/ dc06-2114.
22. Arnolds S, Rave K, Hövelmann U, Fischer A, Sert-Langeron C, Heise T. Insulin Glulisine Has a Faster Onset of Action Compared with Insulin Aspart in Healthy Volunteers. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. 2010;118(09):662-664. doi: 10.1055/s-0030-1252067.
23. Becker RHA, Frick AD, Burger F, Scholtz H, Potgieter JH. A Comparison of the Steady-State Pharmacokinetics and Phar-macodynamics of a Novel Rapid-Acting Insulin Analog, Insulin Glulisine, and Regular Human Insulin in Healthy Volunteers Using the Euglycemic Clamp Technique. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes. 2005;113(5):292-297. doi: 10.1055/s-2005-865637.
