CC BY
36
Эффективность применения инсулина гларгин в условиях реальной клинической практики: результаты наблюдательной программы LAURUS-2
С.А. СКУДАЕВ, Н.И. ВЕРБОВАЯ
The efficacy of insulin glargine under real clinical practice conditions: results of the LAURUS-2 observational program
S.A. SKUDAEV, N.I. VERBOVAYA ООО «Центр Диабет», Самара
Цель программы — оценка эффективности и безопасности применения инсулина гларгин (Лантус) в повседневной клинической практике у пациентов с СД 2-го типа (СД2), не достигших цели лечения на терапии двумя пероральными са-харснижающими препаратами в комбинации с инсулином НПХ и имеющих уровень гликированного гемоглобина >7,0%. Проанализированы данные 2395 пациентов (755 мужчин и 1640 женщин), из них 2157 пациентов (685 мужчин и 1472 женщины) были переведены на инсулин гларгин и 238 пациентов (70 мужчин и 168 женщин) продолжили получать инсулин НПХ. Пациентам в группе, получающей инсулин гларгин (Лантус), были предложены два алгоритма титрации дозы инсулина. Через 12 нед лечения отмечено достоверное снижение показателей углеводного обмена без увеличения риска гипогликемий. Таким образом, результаты программы свидетельствуют о большой эффективности и безопасности применения инсулина гларгин по сравнению с инсулином НПХ у больных с СД2. Использование простого алгоритма титрации и самоконтроля гликемии позволяет быстро, эффективно и безопасно достичь оптимальных показателей углеводного обмена у большинства пациентов, получающих Лантус, при меньшей частоте всех типов гипогликемий.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, гликемия натощак, гликированный гемоглобин, гипогликемические состояния, инсулин гларгин, Лантус, инсулин НПХ.
The objective of the Program is to estimate the efficacy and safety of insulin glargine (Lantus) used in routine clinical practice for the treatment of patients presenting with type 2 diabetes mellitus who failed to reach adequate compensation of the disease by therapy with two hyperglycemic agents in combination with NPH insulin and have a glycated hemoglobin level in excess of 7.0%. The data obtained by examining 2395 patients (755 men and 1640 women) were available for analysis. 2157 patients (685 men and 1472 women) were transferred to insulin glargine therapy whereas the remaining 238 ones (70 men and 168 women) continued to use NPH insulin. The patients of the former group were offered two algorithms for dose titration of glargine (Lantus). Significant improvement of the parameters of carbohydrate metabolism was achieved within 12 weeks after the onset of therapy without the risk of hypoglycemia. It is concluded that the results of the Program demonstrate a higher efficacy and safety of insulin glargine compared with NPH insulin for the treatment of the patients with type 2 diabetes mellitus. The use of a simple dose titration algorithm and glycemic self-control makes it possible to quickly, safely, and efficiently achieve optimal parameters of carbohydrate metabolism in the majority of the patients treated with insulin glargine at a low incidence of episodes of all types of hypoglycemia.
Key words: type 2 diabetes mellitus, fasting glycemia, glycated hemoglobin, hypoglycemic state, insulin glargine, Lantus, NPH insulin.
Сахарный диабет (СД) является одной из серьезнейших медико-социальных и экономических проблем здравоохранения всех стран мира. Современный уровень диагностики, новейшие средства мониторинга гликемии, внедрение инновационных инсулинов и сахарснижающих препаратов, развитие высокотехнологичных методов лечения может значительно изменить ситуацию в отношении прогноза пациентов, снижения инвалидизации и смертности от хронических осложнений СД.
Затраты на лечение больных СД 2-го типа (СД2) в 2—3 раза выше, чем у лиц без этого заболевания, и увеличиваются по мере прогрессирования осложнений и ухудшения гликемического контроля.
© С.А. Скудаев, Н.И. Вербовая, 2011 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 6, 2011
В исследовании UKPDS было показано, что адекватный контроль гликемии у больных с СД2 приводит к снижению риска развития диабетических осложнений. Однако добиться жесткого контроля гликемии и поддерживать его сложно. Лечение обычно начинают с модификации образа жизни. Медикаментозная терапия, в том числе инсулином, становится необходимой при прогрессирующем снижении функции бета-клеток, которое приводит к ухудшению контроля гликемии.
В принятом в 2006 г. совместно ADA и EASD Консенсусе по ведению пациентов с СД2 рекомендовано снижение уровня HbAlc как можно ближе к норме (<6%), при условии отсутствия гипогликеми-ческих состояний; при этом целесообразно раннее
начало и своевременная интенсификация инсули-нотерапии.
В настоящее время на рынке имеется минимум три препарата инсулина пролонгированного действия: классический инсулин НПХ, а также аналоги инсулина — инсулин гларгин и инсулин детемир. Инсулин гларгин (Лантус) — первый аналог инсулина длительного действия, который появился на мировом рынке в 2000 г. и применяется для лечения больных СД в Российской Федерации с 2003 г. За это время проведено большое количество клинических исследований, в которых оценивали эффективность и безопасность инсулина гларгин; в большинстве исследований он сравнивался с инсулином НПХ, наиболее широко применяемым для заместительной базальной терапии. Крупные проспективные исследования показали, что в клинической практике врачи обычно не добиваются оптимального контроля гликемии. Препятствия к оптимальной ин-сулинотерапии включают гипогликемию, прибавку массы тела, применение субоптимальных стартовых доз и неадекватное их титрование. Жесткость протоколов этих исследований также создает ограничения для экстраполяции полученных результатов на повседневную клиническую практику. Поэтому более ценную информацию о применении изучаемых препаратов могут дать наблюдательные программы, включающие крупные когорты пациентов.
Основной целью программы была оценка эффективности применения инсулина гларгин (изменение уровня HbAlc) у пациентов с СД2 в повседневной клинической практике. Также планировалось оценить и сравнить такие показатели эффективности и безопасности применения инсулинов Лантус и НПХ, как изменение гликемии натощак, средние дозы препаратов, количество посещений врача и госпитализаций в течение всего периода лечения и частоту документально подтвержденных гипоглике-мий до включения в программу и через 12 нед лечения.
Материал и методы
Дизайн. Многоцентровая, открытая, наблюдательная программа по оценке пациентов с СД2, не достигших цели лечения на терапии инсулином НПХ и двумя пероральными сахарснижающими препаратами (ПССП), и в связи с этим переведенных на терапию инсулином гларгин (Лантус).
Программа проводилась в 245 центрах Российской Федерации (Санкт-Петербург, Ленинградская обл., Калининград, Вологда, Череповец, Мурманск, Сыктывкар, Ухта, Петрозаводск, Руза, Люберцы, Воскресенск, Железнодорожный, Владимир, Ярославль, Рыбинск, Иваново, Переславль, Ржев, Конаково, Смоленск, Брянск, Тула, Калуга, Рязань, Казань, Ульяновск, Набережные Челны, Ижевск,
Активная группа
Контрольная группа
Рис. 1. Схема проведения программы LAURUS 2.
Пермь, Первоуральск, Невьянск, Екатеринбург, Челябинск, Тюмень, Красноярск, Уяр, Новосибирск, Томск, Барнаул, Омск, Хабаровск, Иркутск, Усть-Ильимск, Тулун, Улан-Уде). Продолжительность наблюдения составила 3 мес. Данные о пациентах регистрировались в специально разработанных картах-опросниках. Сбор клинических данных проводился до перевода на инсулин гларгин и через 3 мес от начала лечения, такая же информация собиралась у пациентов, продолжающих получать инсулин НПХ (рис. 1).
В картах указывалась информация о демографических и антропометрических характеристиках пациента, о проводимой сахарснижающей терапии, дозах ПССП, типе базального инсулина и его суточной дозе, уровне HbA1c и гликемии натощак, частоте и типе гипогликемий, частоте проведения самоконтроля с помощью глюкометра, количестве посещений врача и случаев неотложной госпитализации.
Характеристика пациентов. В исследование были включены 2395 пациентов с СД2, из них 2157 (685 мужчин, 1472 женщины) были переведены с терапии инсулином НПХ на инсулин Лантус (основная группа) и 238 (70 мужчин, 168 женщин), получающих в течение последних 12 мес до включения в программу инсулин НПХ (контрольная группа).
Критерии включения:
— мужчины и женщины старше 18 лет;
— пациенты, подписавшие форму информированного согласия;
— для активной группы — пациенты с СД2, находящиеся на терапии двумя ПССП и инсулином НПХ и имеющие HbA1c >7%, которых лечащий врач решил перевести с инсулина НПХ на инсулин гларгин;
— для контрольной группы — пациенты, получающие терапию инсулином НПХ и двумя ПССП в последние 12 мес без изменения дозы и типа ПССП в течение 3 мес до включения в программу.
Критерии исключения:
— пациенты с СД1;
Таблица 1. Исходные характеристики пациентов, включенных в программу
Показатель Активная группа (перевод с инсулина НПХ на инсулин гларгин) (n=2157) Контрольная группа (терапия инсулином НПХ) (n=238)
Мужчины 685 70
Женщины 1472 168
Возраст, годы 59,2±8,7 60,7±9,2
Длительность СД, годы 9,2±5,0 9,7±5,5
Доза базального инсулина, МЕ 20,8±9,3 28,0±11,3
Длительность лечения инсулином, годы 2,5±2,6 2,8±2,8
НЪЛ1с, % 9,2±1,4 9,0±1,5
Гликемия натощак, ммоль/л 10,1±2,3 9,4±2,2
— пациенты с СД2, получающие другие, отличные от инсулина гларгин и НПХ, инсулины среднего и длительного действия;
— пациенты с СД2, получающие терапию 1 ПССП + инсулин НПХ;
— пациенты с СД2, получающие терапию смешанными инсулинами;
— гестационный диабет;
— беременные и кормящие женщины;
— пациенты, находящиеся на стационарном лечении;
— любые клинически значимые органные или системные заболевания, делающие невозможным интерпретацию и оценку результатов;
— для активной группы — любые изменения в сахарснижающей терапии, помимо изменения инсулина;
— для контрольной группы — любые изменения в сахарснижающей терапии в течение 3 мес до включения в программу.
Общая характеристика пациентов предоставлена в табл. 1.
Статистический анализ. Сравнение между группами выполнялось с использованием дисперсионной модели ANOVA. В необходимых случаях параметрический анализ подтверждался непараметрическими методами. Сравнение дискретных данных выполнялось с использованием точного критерия Фишера, методом х2, методом Мантель—Хенцеля. Внутригрупповые изменения оценивали с помощью критерия Мак—Немара. Данные в тексте и таблицах представлены в виде M±m (М — среднее арифметическое значение, m — стандартная ошибка). Все статистические тесты были запланированы как двусторонние с уровнем статистической значимости а=0,05.
Результаты
Анализ эффективности. Исходный уровень HbA1c в группе инсулина гларгин составлял 9,2±1,4%, а в группе пациентов, продолжавших терапию инсулином НПХ, — 9,0±1,5%. К концу наблюдения (через 12 нед) отмечалось статистически значимое сни-
жение уровня НЪЛ1с в обеих группах--1,7±1,2 и
-0,6±1,3% (р<0,001), однако уровень НЪЛ1с в группе инсулина Лантус был значимо ниже, чем в группе инсулина НПХ (р<0,001) (рис. 2).
Уровень гликемии в группе, получающей инсулин гларгин, исходно составлял 10,1±2,3 ммоль/л, в группе инсулина НПХ — 9,4±2,2 ммоль/л. К концу наблюдения отмечено значимое снижение глюкозы плазмы натощак как в группе инсулина Лантус (—3,3±2,1 ммоль/л), так и в группе инсулина НПХ
ю
9 8 7
SS 6
I5
1 4 3 2
1 0
1 — Лантус
2 — Инсулин НПХ р<0,001
Исходно
В конце исследования
Рис. 2. Изменение уровня HbA1c у пациентов с СД2 обеих групп.
-0,5
-1
5 -1'5 2
§
1 -2
X
е -2,5 1 — инсулин Лантус
-3 2 — инсулин НПХ
р<0,001
-3,5 1
Рис. 3. Изменение уровня гликемии натощак у пациентов с СД2 обеих групп.
30
25
ш £ 20
0}
15
а 10
5
0
1 — Инсулин Лантус
2 — Инсулин нпх
через 12 нед терапии НЬА1с < 7%
Рис. 4. Доля пациентов с СД2, достигших целевых значений HbA1c в обеих группах.
(—1,4±1,7 ммоль/л; р<0,001 для обеих групп), однако уровень гликемии натощак в группе инсулина гларгин был ниже, чем в группе инсулина НПХ (р<0,001) (рис. 3).
В клинической практике имеет большое значение достижение целевых значений гликемии и правильное титрование дозы базального инсулина. В связи с этим необходимо отметить, что в группах, получавших инсулин Лантус и НПХ через 12 нед терапии, доля пациентов с уровнем НЬА1с <7% составила 25,8 и 8,4% соответственно (р<0,001 по сравнению с исходными показателями в обеих группах) (рис. 4).
Суточная доза инсулина НПХ исходно (визит 1) составила 28,0±11,3 МЕ (медиана 26 МЕ) и 20,8±9,3 МЕ (медиана 20,0 МЕ) у тех, кто был включен в группу инсулина гларгин.
У 952 (44,1%) из 2157 пациентов применялся алгоритм титрации инсулина Лантус «1», у 1185 (54,9%) — алгоритм титрации «2» (табл. 2). Через 12 нед терапии дозы базальных инсулинов статистически значимо выросли и составляли 27,4±10,3 МЕ (медиана 26,0 МЕ) и 31,2±11,6 МЕ (медиана 30,0 МЕ) в группах терапии Лантус и НПХ соответственно (р<0,001), однако у пациентов, продолжавших лечение инсулином НПХ, доза была несколько выше. Изменений в дозах ПССП в течение всего периода наблюдения не было.
Алгоритм 2: Увеличение дозы инсулина на 2 МЕ производится каждые 3 дня, если среднее значение гликемии натощак за эти дни превышает
Таблица 2. Алгоритм 1 (титрация 1 раз в 7 дней)
Средний уровень глюкозы крови Увеличение дозы
натощак за 2 предшествующих дня инсулина Лантус,
и в день титрации, ммоль/л МЕ/сут
5,5—6,7 2
6,7—7,8 4
7,8—10,0 6
>10,0 8
5,5 ммоль/л. Дозу инсулина не увеличивают, если в течение предыдущей недели снижение уровня гликемии составляло менее 4,0 ммоль/л. При развитии тяжелой гипогликемии (требующей посторонней помощи) или снижение гликемии до менее 3,1 ммоль/л в течение предыдущей недели доза инсулина уменьшается на 2—4 МЕ/сут.).
Анализ безопасности. Частота всех типов гипогликемии в обеих группах была проанализирована на визитах 1 и 2. Исходно группы терапии не различались по частоте бессимптомных эпизодов гипогликемии (р=0,553). На визите 2 наблюдалось значимо большее снижение частоты бессимптомных гипогликемий в группе инсулина гларгин, чем в группе, получавшей инсулин НПХ: 1 эпизод был зарегистрирован у 92 (4,3%) из 2157 пациентов и 21 (8,8%) из 238 соответственно; 2 эпизода у 41 (1,9%) из 2157 пациентов и 12 (5,0%) из 238 соответственно; 3 эпизода у 30 (1,4%) из 2157 и 4 (1,7%) из 238 соответственно; 4 эпизода и более у 18 (0,8%) из 2157 и 8 (3,4%) из 238 (р<0,001). Исходно группы не различались и по частоте симптоматических гипо-гликемий. В группе, получавшей Лантус, на визите 2 значимо меньшая доля пациентов испытывала симптоматические гипогликемии, чем в группе, получавшей инсулин НПХ: 1 эпизод у 73 (3,4%) из 2157 и 21 (8,8%) из 238; 2 эпизода у 33 (1,5%) из 2157 и у 26 (10,9%) из 238; 3 эпизода у 20 (0,9%) из 2157 и у 8 (3,4%) из 238; 4 эпизода и более у 11 (0,5%) из 2157 и у 17 (7,1%) из 238 пациентов соответственно (р<0,001). Исходно частота ночных симптоматических гипогликемий также не различались между группами. На визите 2 значимо меньшее количество пациентов в группе инсулина гларгин испытывали ночные гипогликемии, чем в группе инсулина НПХ: 1 эпизод был зарегистрирован у 29 (1,3%) из 2157 и у 20 (8,4%) из 238 пациентов соответственно; 2 эпизода — у 5 (0,2%) из 2157 и 8 (3,4%) из 238 пациентов; 3 эпизода — 0 из 2157 и 7 (2,9%) из 238 пациентов соответственно (р<0,001). Тяжелые симптоматические эпизоды встречались очень редко в обеих группах. Исходно группы не различались по частоте тяжелых гипогликемических эпизодов (р=0,620). На визите 2 в группе инсулина гларгин пациенты не имели тяжелых гипогликемических эпизодов, а в группе инсулина НПХ 2 (0,8%) из 238 пациентов имели один тяжелый гипогликемический эпизод (р<0,001). Частота экстренных госпитализаций в течение 12 нед наблюдения между группами не различалась и составляла 0,1% в группе инсулина Лантус и 0,8% в группе инсулина НПХ. За время исследования консультировались с врачом 1245 (57,7%) из 2157 пациентов группы инсулина Лантус и 116 (48,7%) из 238 из группы инсулина НПХ, что значительно выше, чем на исходном визите; 661 (30,6%) из 2157 пациентов группы инсулина Лантус и 56 (23,5%) из 238 группы инсулина НПХ.
Обсуждение
В программе приняли участие 245 исследовательских центров, которые включили в программу в общей сложности 2395 пациентов с СД2; на 1 центр приходилось в среднем 10 пациентов. Это позволяет экстраполировать полученные данные на всю популяцию пациентов с СД2.
Во многих клинических исследованиях эффективность инсулинов гларгин и НПХ в достижении целевых значений НЪЛ1с и гликемии натощак была одинаковой при более низком риске развития всех типов гипогликемии у пациентов, получавших инсулин Лантус.
В программе LAURUS 2 также отмечалось статистически значимое снижение частоты всех типов гипогликемий у пациентов, получающих инсулин Лантус, чем у пациентов, получающих инсулин НПХ. Вместе с тем отмечалось значимо большее снижение уровня НЪЛ1с и гликемии натощак на фоне терапии инсулином Лантус, по сравнению с терапией инсулином НПХ; к моменту заключительного визита дозы базального инсулина были меньше у пациентов, получающих инсулин гларгин.
Основной причиной выраженного улучшения углеводного обмена у пациентов, получающих инсулин Лантус, является применение двух простых алгоритмов титрации, но доля пациентов, достигших целевых значений НЪЛ1с и гликемии натощак в нашей программе была значительно ниже, чем в исследованиях Л^ЛЭТШ, LANMET, Т^Чо-Таще! и др. Это, скорее всего, связано с тем, что ежедневный мониторинг гликемии натощак осуществляли
всего 51,1% пациентов, получающих инсулин Лантус и 41,2% пациентов, получающих инсулин НПХ.
Адекватная титрация инсулина гларгин для достижения целевых значений НЪЛ1с и гликемии натощак возможна при ежедневном самоконтроле гликемии. При этом мы сможем достичь компенсации углеводного обмена у большего количества пациентов, снизить риск развития и прогрессирова-ния поздних осложнений СД. Учитывая растущую распространенность СД2, у поликлинических врачей часто не хватает времени для обучения пациентов при инициации инсулинотерапии, дальнейшей титрации дозы инсулина и самоконтроля гликемии. Выходом из сложившейся ситуации является более широкое внедрение программ обучения пациентов основным принципам и навыкам инсулинотера-пии, применение врачами и пациентами алгоритмов титрации инсулина для достижения целевых значений гликемии и НЪЛ1с и снижения риска ги-погликемий.
Выводы
Программа LAURUS 2 продемонстрировала большую эффективность и безопасность применения инсулина Лантус по сравнению с инсулином НПХ у больных с СД2 в повседневной клинической практике. При использовании алгоритма титрации и самоконтроля гликемии было отмечено большее снижение уровня НЪЛ1с, а также достижение целевых значений этих параметров большим количеством пациентов в группе, получавшей инсулин гларгин, при меньшей частоте всех типов гипогликемий.
ЛИТЕРАТУРА
1. UKPDS: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33): UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352: 837—853.
2. Turner R., Cull C., Frighi V., Holmann R. Glycemic control with diet, sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type 2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple therapies (UKPDS 49): UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. JAMA 1999; 281: 2005—2012.
3. Korytkowski M. When oral agents fail: practical barriers to starting insulin. Int J Obes Relat Metab Dis 2002; 26: S18—S24.
4. Cryer P., Childs B.P. Negotiating the barrier of hypoglycemia in diabetes. Diabetes Spectrum 2002; 15: 20—27.
5. Cryer P. Hypoglycemia is the limiting factor in the management of diabetes. Diabetes Metab Res Rev 1999; 15: 42—46.
6. AACE: The American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for the management of diabetes mellitus: the AACE system of intensive diabetes self-management: 2000 update. Endocrine Practice 2000; 6: 43—84.
7. A desktop guide to type 2 diabetes mellitus: European Diabetes Policy Group 1999. Diabet Med 1999; 16: 716—730.
8. NICE: Clinical guidelines for type 2 diabetes: management of blood glucose [article online], 2002. London: NICE. Available from http://www.nice.org.uk
9. Barnett A. A review of basal insulins. Diabet Med 2003; 20:873— 885.
10. Bolli G.B. The pharmacokinetic basis ofinsulin therapy in diabetes mellitus. Diabet Res Clin Pract 1989; 6: S3—S16.
11. Binder C., Lauritzen T., Faber O., Pramming S. Insulin pharmacokinetics. Diabetes Care 1984; 7: 188—199.
12. Lepore M., Pampanelli S., Fanelli C., Porcellati F., Bartocci L., Di Vincenzo A., Cordoni C, Costa E., Brunetti P., Bolli G.B. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of subcutaneous injection of long-acting human insulin analog glargine, NPH insulin, and ultralente human insulin and continuous subcutaneous infusion of insulin lispro. Diabetes 2000; 49: 2142—2148.
13. Riddle M., Rosenstock J., Gerich J. Investigators IGS: The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetes patients. Diabet Care 2003; 26: 3080—3086.
14. Rosenstock J., Benedetti M., Haring H.U., Lin Z., Salzman A. Confirmed lower risk of hypoglycemia with insulin glargine versus
NPH insulin: a meta-analysis of 2304 patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2003; 46: A304.
15. Yki-Järvinen H, Dressier A., Ziemen M. Less nocturnal hypoglycemia and better post-dinner glucose control with bedtime insulin glargine compared with bedtime NPH insulin during insulin combination therapy in type 2 diabetes: HOE 901/3002 Study Group. Diabet Care 2000; 23: 1130—1136.
16. American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations 2003. Diabet Care 2003; 26: Suppl 1: S1—S156.
17. Davies M., Storms F., Shutler S., Bianchi-Biscay M., Gomis R. Insulin glargine in type 2 patients with suboptimal glycemic control on twice-daily premix insulin: AT. LANTUS Trial Results study (Abstract). Diabetes 2004; 53: Suppl 2: A473.
18. Lavalle-Gonzalez F., Storms F., Shutler S., Bianchi-Biscay M., Go-mis R. Effect of basal insulin glargine therapy in type 2 patients inadequately controlled on oral antidiabetic agents: AT.LANTUS trial results. Abstract presented at the American Diabetes Association 64th Scientific Sessions, 4—8 June 2004. The Orange County Convention Center. Orlando (Florida) 2004.
19. Fulcher G., Storms F., Shutler S., Leperlier C., Gomis R., DaviesM. Initiation of insulin glargine in patients with type 2 diabetes sub-optimally controlled on once- or twice-daily NPH insulin: results from the AT. LANTUS trial. Diabetologia 2004; 47:A272.
20. Lavalle-Gonzalez F., Storms F., Shutler S., Bianchi-Biscay M., Gomis R., Davies M. Initiation of basal insulin glargine therapy in type 2 patients inadequately controlled on oral antidiabetic agents: results from the AT. LANTUS Trial. Diabetologia 2004; 47: Abstract 751.
21. Storms F., Shutler S., Rodriguez J., Gomis R., Davies M. The AT.LANTUS trial investigating treatment algorithms for insulin glargine (LANTUS) therapy: results in subjects with type 1 and type 2 diabetes. Diabetologia 2004; 47: Abstract 910.
22. Davies M., Storms F., Shutler S., Bianchi-Biscay M., Gomis R. Initiation of insulin glargine in type 2 patients with suboptimal gly-caemic control on twice-daily premix insulin: results from the AT. LANTUS trial. Diabetologia 2004; 47: Abstract 146.
