CC BY
38
Результаты наблюдательной программы по применению инсулина гларгин (Лантус) в комбинации с пероральными сахароснижающими препаратами или прандиальными инсулинами для лечения сахарного диабета 2-го типа в повседневной клинической практике
К.м.н. И.В. ГЛИНКИНА
Results of the observational program on the use of insulin glargine (Lantus) in combination with oral hypoglycemic agents or prandial insulins for the treatment of type 2 diabetes mellitus in routine clinical practice
I.V. GLINKINA
Кафедра эндокринологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Целью наблюдательной программы была оценка эффективности, безопасности и удовлетворенности врачей применением инсулина гларгин у пациентов с СД 2-го типа, не достигших компенсации углеводного обмена в результате терапии НПХ-инсулином в сочетании с ПССП/прандиальными инсулинами. В открытую проспективную нерандомизированную многоцентровую наблюдательную программу длительностью 6 мес были включены 7334 пациента с СД 2-го типа в возрасте 58,3±9,0 года, с длительностью заболевания 10,5±4,7 года, уровнем HbA1c 9,6±1,7%, уровнем гликемии нато-шак 10,3±2,5 ммоль/л, находящиеся на терапии НПХ-инсулином в сочетании ПССП/прандиальными инсулинами. После включения в программу пациенты были переведены с терапии НПХ-инсулином на инсулин гларгин с последующей титра-цией дозы. Через 3 и 6 мес после включения в программу уровень НЬА1с снизился с 9,6±1,7 до 8,0±1,2 и 7,2±1,0% соответственно (р<0,001 для обоих значений). Сходная динамика отмечена для уровня гликемии натощак. Целевой уровень HbA1c < 7% был достигнут у 29,2% пациентов через 3 мес и у 53,8% через 6 мес после перевода на инсулин гларгин. Также отмечено снижение частоты легких и тяжелых гипогликемических состояний как в дневное, так и в ночное время. Врачи оценили результаты лечения как «хорошие» или «очень хорошие» у 80,7% пациентов через 3 мес и у 93,2% пациентов через 6 мес терапии инсулином гларгин. Перевод больных СД 2-го типа с терапии НПХ-инсулином на терапию инсулином гларгин приводит не только к улучшению гликемического контроля, но и к существенному снижению частоты легких и тяжелых гипогликемических состояний.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа, инсулин гларгин.
The objective of this observational program was to evaluate the efficiency and safety of insulin glargine used to treat patients with type 2 diabetes mellitus (DM2) who failed to achieve adequate compensation of carbohydrate metabolism during therapy with NPC insulin in combination with oral hypoglycemic agents or prandial insulins. The secondary objective was to estimate satisfaction of physicians with the results of insulin glargine therapy. The open, prospective non-randomized multicentre observational study included 7.334 patients of the mean age 58.3±9.0 years presenting with type 2 diabetes mellitus and treated using a combination of NPC insulin and oral hypoglycemic agents or prandial insulins. The mean duration of the disease was 10.5±4.7 years, HbAlc level 9.6±1.7%, fasting blood glucose level 10.3±2.5 mmol/l. The total duration of the study was 6 months. After inclusion in the program, the patients were transferred from NPC insulin to insulin glargine with subsequent titration of the dose. The HbAlc level decreased from 9.6±1.7% to 8.0±1.2% and 7.2±1.0% within 3 and 6 months after the inclusion into the study respectively (p<0.001 for both values). The fasting blood glucose levels exhibited a similar trend. The target HbAlc level of < 7% was achieved within 3 months in 29.2% of the patients and within 6 months in 53.8%. Simultaneously a reduction in the incidence of mild and severe hypoglycemic symptoms was documented both during the daytime and at night. The physicians described the results of the treatment as «good» and «very good» in 80.7% and 93.2% of the patients 3 and 6 months respectively after transfer from NPC insulin to insulin glargine in combination with oral hypoglycemic agents. It is concluded that substitution of NPC insulin by insulin glargine for the treatment of patients presenting with type 2 diabetes mellitus not only improves the quality of glycemic control but also significantly reduces the frequency of mild and severe hy-poglycemic symptoms.
Key words: type 2 diabetes mellitus, insulin glargine.
В настоящее время спектр препаратов для лечения гипергликемии при сахарном диабете 2-го типа (СД2) достаточно многообразен: в арсенале диабето-логов есть несколько классов пероральных сахарос-нижающих препаратов с различными механизмами действия и эффективностью, а также инкретино-
миметики, генно-инженерные инсулины человека и их аналоги. Однако большинство пациентов как в России, так и в других странах мира не достигают поставленных целей лечения. С одной стороны, это обусловлено прогрессирующим течением СД2: уже в момент диагностики заболевания нормально функ-
© И.В. Глинкина, 2010
E-mail: irina_glinkina@rambler.ru
ционируют не более 50% р-клеток, и в дальнейшем секреция инсулина продолжает неуклонно снижаться [1], что требует постоянного усиления сахаросни-жающей терапии для поддержания оптимального гликемического контроля. С другой стороны, высокий риск развития гипогликемии при улучшении гликемического контроля, неудовлетворительная переносимость и низкая комплаентность остаются основными проблемами, ограничивающими применение и комбинацию тех или иных существующих классов сахароснижающих средств.
Преимущества адекватного гликемического контроля с целью профилактики развития и прогресси-рования микроваскулярных осложнений и нейро-патии при СД2 были продемонстрированы в ряде исследований, а 10-летнее наблюдение за группой интенсивного контроля в исследовании UKPDS продемонстрировало целесообразность как можно более раннего достижения оптимального гликемического контроля для снижения риска развития инфаркта миокарда и общей смертности [2].
Консенсус Американской диабетологической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению СД предлагает крайне амбициозные цели лечения гипергликемии у пациентов с СД2: снижение уровня НЬА1с <7% [3]. Вместе с тем в Консенсусе подчеркнуто, что такая цель имеет право на существование лишь в отсутствие гипогликемических состояний. Кроме того, в Консенсусе указано на неоднородность препаратов даже внутри классов в плане влияния на частоту развития состояний гипогликемии и ее осложнений, что необходимо учитывать при назначении терапии [3].
Инсулин гларгин (Лантус) — первый аналог инсулина длительного действия, однократное введение которого обеспечивает базальный контроль гликемии в течение 24 ч. Плавный беспиковый профиль действия инсулина гларгин позволяет максимально имитировать физиологическую базальную секрецию инсулина, что значительно снижает риск развития гипогликемии и вариабельность концентраций глюкозы в течение суток по сравнению с НПХ-инсулином. Кроме того, 24-часовая длительность действия инсулина гларгин позволяет вводить его 1 раз в сутки, что является преимуществом по сравнению с НПХ-инсулином. Эффективность и безопасность применения инсулина гларгин у пациентов с СД2 были неоднократно подтверждены в контролируемых клинических исследованиях (ККИ) [4—10]. Вместе с тем большую ценность в получении информации о применении препаратов в реальной клинической практике имеют наблюдательные программы, в которых изучаются крупные когорты пациентов, получающие терапию этими препаратами в повседневной жизни [11], что и послужило основной причиной проведения наблюдательной программы за пациентами с СД2, пере-
веденных с терапии НПХ-инсулином на терапию инсулином гларгин.
Основной целью наблюдательной программы была оценка эффективности применения инсулина гларгин на основании изменения уровня НЬА1с у пациентов с СД2, ранее не достигших компенсации углеводного обмена в результате применения НПХ-инсулина в сочетании с пероральными саха-роснижающими препаратами (ПССП) или пранди-альными инсулинами. Кроме того, планировалось оценить такие показатели эффективности и безопасности применения инсулина гларгин, как изменение гликемии натощак к концу программы, среднюю суточную дозу инсулина гларгин через 6 мес терапии, частоту развития эпизодов гипогликемии, удовлетворенность врачей результатами терапии.
Материал и методы
Дизайн программы. Открытая проспективная нерандомизированная многоцентровая наблюдательная программа по оценке эффективности инсулина гларгин в качестве базального инсулина у пациентов с СД2 проводилась в 600 стационарах и поликлиниках Российской Федерации при участии 1163 эндокринологов. Длительность наблюдения составила 6 мес, в течение которых были проведены 3 визита:
1-й визит — исходный (включение в программу),
2-й визит через 3 мес и 3-й визит (заключительный) через 6 мес после начала терапии.
Характеристика пациентов. В программу были включены 7334 пациента с СД2, которые находились на терапии ПССП/прандиальными инсули-нами в сочетании с НПХ-инсулином, вводимым 1—2 раза в сутки, и соответствовали приведенным ниже критериям включения/исключения. Полностью завершили программу 6802 пациента, данные которых были включены в анализ эффективности и безопасности.
Критерии включения: длительность СД2 не менее 5 лет; терапия НПХ-инсулином не менее 6 мес перед включением в программу; уровень НЬА1с > 7% на фоне терапии инсулином НПХ, вводимом 1 или 2 раза в сутки в сочетании с ПССП/прандиальными инсулинами; подписание формы информированного согласия.
Критерии исключения: СД 1-го типа; сахаросни-жающая терапия, отличная от указанной в критериях включения (диетотерапия, монотерапия ПССП, терапия смешанными инсулинами); беременность или кормление грудью; любое клинически значимое острое или хроническое заболевание, которое может повлиять на результат программы и/или затруднить его интерпретацию. Исходная характеристика пациентов представлена в таблице.
Подбор дозы инсулина гларгин осуществляли по одному из двух представленных ниже алгоритмов
Исходная характеристика пациентов, завершивших программу
(п=6802)
Показатель Значение
Мужчины 2084
Женщины 4629
Нет данных 89
Возраст, годы 58,3+9,0
Длительность СД, годы 10,5+4,7 Сопутствующая терапия, %:
ПССП 67 Инсулины короткого/ультракороткого действия 36,8 НЬА1с, % 9,6+1,7 Уровень глюкозы в плазме крови натощак, ммоль/л_10,3+2,5
Статистический анализ. Для описания количественных переменных были использованы следующие статистические характеристики: число пациентов, среднее арифметическое значение, стандартное отклонение, медиана. Внутригрупповые изменения оценивали при помощи критериев Стьюдента и/или Вилкоксона. Для описания качественных переменных были использованы частоты и проценты. Вну-тригрупповые изменения оценивались при помощи теста МакНемара и его подвидов. Данные в тексте и в таблицах представлены в виде М±т (М — среднее арифметическое, т — стандартное отклонение). Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
[12]. Выбор алгоритма осуществлял лечащий врач в зависимости от знаний пациента и соблюдения им схемы назначенного лечения, возможности самостоятельно корректировать дозу инсулина, места включения пациента в программу (стационар или поликлиника), а также желания пациента или самого врача.
Инсулин гларгин вводили 1 раз в сутки в одно и то же время, которое выбирали с учетом клинической необходимости (гликемия в течение суток, феномен «утренней зари» и т.п.) и индивидуального режима пациента. Если до включения в программу пациент вводил НПХ-инсулин 1 раз в сутки, то начальная доза инсулина гларгин при включении в программу была эквивалентной дозе НПХ-инсулина. Если до включения в программу пациент вводил НПХ-инсулин 2 раза в сутки или более, то начальная доза инсулина гларгин была на 20—30% меньше суммарной суточной дозы НПХ-инсулина.
Алгоритм 1: подбор дозы инсулина гларгин 1 раз в 7 дней
Средний уровень глюкозы в плазме крови натощак за 2 предшествующих дня и в день подбора, ммоль/л Изменение дозы Лантуса, МЕ/сут
5,5—6,7 + 2
6,7—7,8 + 4
7,8—10,0 + 6
> 10,0 + 8
Результаты
Анализ эффективности. При включении в программу уровень НЬА1с составлял 9,6+1,7%, через 3 мес после замены НПХ-инсулина инсулином гларгин отмечено статистически значимое снижение его уровня до 8,0+1,2% (р<0,001), а через 6 мес терапии — до 7,2+1,0% (р<0,001) (рис. 1). Исходный уровень глюкозы в плазме крови натощак составлял 10,3+2,5 ммоль/л, через 3 мес после начала терапии инсулином гларгин отмечено статистически значимое снижение его до 7,1+1,3 ммоль/л (р<0,001), а через 6 мес — до 6,1+1,0 ммоль/л (р<0,001) (см. рис. 1).
Однако с клинической точки зрения большую значимость имеет не столько снижение уровня НЬА1с, сколько достижение его целевого значения. Через 3 мес после включения в программу уровень НЬА1с составил < 7% у 29,2% (1986 из 6802) пациентов, а через 6 мес — у 53,8% (3661).
Средняя доза инсулина гларгин исходно составляла 19,4+8,8 МЕ (медиана 18,0 МЕ), через 3 мес с момента включения в программу доза инсулина статистически значимо выросла до 27,0+9,9 МЕ (26,0 МЕ) (р<0,001), а через 6 мес от момента начала терапии — до 29,0+10,2 МЕ (28,0 МЕ) (р<0,001).
В течение программы не менялись вид и доза сопутствующей сахароснижающей терапии: ПССП, инсулинов короткого/ультракороткого действия.
Алгоритм 2: подбор дозы инсулина гларгин 1 раз в 3 дня. Дозу инсулина увеличивали на 2 МЕ каждые 3 дня, если средний уровень глюкозы в плазме крови натощак за эти дни превышал 5,5 ммоль/л.
В обоих алгоритмах дозу инсулина не увеличивали, если в течение предыдущей недели регистрировали снижение уровня глюкозы в плазме крови менее 3,9 ммоль/л. При развитии тяжелой гипогликемии (требующей посторонней помощи) или снижении уровня глюкозы в плазме крови менее 3,1 ммоль/л в течение предыдущей недели дозу инсулина уменьшали на 2—4 МЕ/сут.
Гликемия натощак.
О
-0,5 -1 -1,5 -2 -2,5 -3 -3,5
НЬА1с, %
| Через 3 мес Через 6 мес
Рис. 1. Динамика уровня НЬА1с и глюкозы в плазме крови нато-шак у пациентов с СД2 через 3 и 6 мес после перевода с терапии НПХ-инсулином на инсулин гларгин.
Здесь и на рис. 2—4: * _р<0,001 относительно исходного уровня.
1400 —1
Дневные Ночные
Рис. 2. Распределение пациентов в зависимости от числа эпизодов легкой дневной и ночной гипогликемии исходно, через 3 и 6 мес после перевода на терапию инсулином гларгин.
Анализ безопасности. Крайне важным с клинической точки зрения представляется снижение частоты развития документированных эпизодов гипогликемии после перевода пациентов с терапии НПХ-инсулином на терапию инсулином гларгин. Под документированными понимали эпизоды гипогликемии с типичными ее симптомами, которые сопровождались измерением уровня глюкозы в плазме крови <3,9 ммоль/л. В случае, если пациент купировал эпизод гипогликемии самостоятельно, ее регистрировали как легкую, при необходимости в посторонней помощи — как тяжелую. При возникновении эпизода гипогликемии между пробуждением и отходом ко сну ее расценивали как дневную, при возникновении между отходом ко сну и пробуждением — как ночную. При включении в исследование 41,1% (2779 из 6802) пациентов сообщили об эпизодах легкой дневной гипогликемии и 32,8% (2232) — об эпизодах легкой ночной гипогликемии, перенесенных в течение 3 мес, которые предшествовали включению в исследование и переводу на терапию инсулином гларгин.
Через 3 мес после смены базального инсулина число пациентов, перенесших хотя бы один эпизод легкой дневной или ночной гипогликемии, статистически значимо уменьшилось по сравнению с исходным до 17,1% (1162 из 6802) и 7,7% (525) соответственно (^<0,001 для обоих значений), а к завершению исследования — до 11,8% (802 из 6802) и 4,3% (290) соответственно (р<0,001 для обоих значений).
Распределение пациентов в зависимости от числа эпизодов легкой дневной и ночной гипогликемии исходно и через 3 и 6 мес после перевода на терапию инсулином гларгин приведено на рис. 2.
Крайне важным с клинической точки зрения представляется снижение частоты развития эпизодов тяжелой гипогликемии как в дневное, так и в ночное время после перевода пациентов с терапии НПХ-инсулином на терапию инсулином гларгин.
При включении в программу хотя бы один дневной эпизод тяжелой гипогликемии был зарегистри-
рован у 209 (3,1%) из 6802 пациентов, 2 тяжелых дневных эпизода — у 70 (1,0%), 3 тяжелых дневных — у 13 (0,2), 4 и более тяжелых дневных эпизода — у 17 (0,2) (рис. 3).
Через 3 мес после перевода пациентов с терапии НПХ-инсулином на инсулин гларгин отмечено статистически значимое снижение числа пациентов, перенесших эпизоды тяжелой дневной гипогликемии: ни у одного пациента не было зарегистрировано трех эпизодов и более, об одном тяжелом дневном эпизоде сообщили 13 (0,2%) из 6802 пациентов, 2 тяжелых дневных эпизода были зарегистрированы у 1 (р<0,001 для обоих значений). Через 6 мес терапии один эпизод тяжелой дневной гипогликемии регистрировался у 8 (0,1%) из 6802 пациентов (рис. 4).
Рис. 3. Число пациентов с эпизодами тяжелой дневной гипогликемии исходно, через 3 и 6 мес после перевода на терапию инсулином гларгин.
160 - 149
140 -
120 -
100 - | 11 эпизод
•§ 80 - 71 | | 2 эпизода
| 60 - | | 3 эпизода
£ 40 - 4 эпизода и более
5 ^ 20 - -11,10 . , ,
Исходно ' Через 3 мес ' Через 6 мес
Рис. 4. Число пациентов с эпизодами тяжелой ночной гипогликемии исходно, через 3 и 6 мес после перевода на терапию инсулином гларгин.
70 —|
59,9 1 — Нет данных 2 — Очень плохо
51,7
со" 50 - 4 — Удовлетворительно 41,5
£ 40 - 5 —Хорошо
6 — Очень хорошо
о 30 - 18,4 20,8
20 —
ю - 0,2 0,1 0,5 6,1 0,2 0,1 0,3 |
1 1 ц
1 2 3 4 5 6 12 3 4 5 6
Через 3 мес Через 6 мес
Рис. 5. Удовлетворенность врачей результатами терапии.
Сходные результаты получены для эпизодов тяжелой ночной гипогликемии: через 6 мес после перевода с терапии НПХ-инсулином на инсулин гларгин ни у одного из пациентов не было зарегистрировано 3 таких эпизодов и более; число пациентов, перенесших один эпизод тяжелой ночной гипогликеми, статистически значимо уменьшилось со 149 (2,2%) из 6802 до 6 (0,1%) (р<0,001), а число пациентов, перенесших 2 таких эпизода, — с 71 (1,0%) из 6802 до 1 (0,02%) (см. рис. 4).
Удовлетворенность врачей результатами терапии. Через 3 и 6 мес после перевода пациентов с терапии НПХ-инсулином на инсулин гларгин врачам было предложено оценить результаты лечения каждого пациента с использованием следующих категорий: очень хорошие, хорошие, удовлетворительные, плохие и очень плохие.
Через 3 мес после включения в программу результаты лечения были оценены врачами как удовлетворительные у 1254 (18,4%) из 6802 пациентов, в то время как у большинства пациентов результаты лечения расценены как хорошие или очень хорошие — у 5490 (80,7%) (рис. 5).
К завершению программы — через 6 мес после перевода на инсулин гларгин доля пациентов, результаты лечения которых были оценены врачами как хорошие или очень хорошие, выросла до 93,2% (6342 из 6802) пациентов.
Обсуждение
Эта программа в настоящее время является одной из крупнейших наблюдательных программ, проведенных в Российской Федерации в условиях реальной клинической практики.
В программе приняли участие 1163 эндокринолога, работающих в 600 обычных поликлиниках и стационарах Российской Федерации. В программу в общей сложности были включены 7334 пациента, из которых 6802 полностью завершили ее. Таким
образом, на одного врача приходилось в среднем 6 больных СД2. Достаточный объем выборки дает возможность обрисовать перспективы пациентов с СД2, которые в настоящее время получают НПХ-инсулин, если будет произведена замена этого традиционного инсулина аналогом инсулина длительного действия гларгин.
В настоящей наблюдательной программе была подтверждена продемонстрированная ранее в рандомизированных клинических исследованиях эффективность инсулина гларгин в улучшении состояния углеводного обмена у пациентов с СД2. Более того, доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c через 6 мес после перевода на терапию инсулином гларгин в нашей программе (53,5%), сопоставима с результатами хорошо известных исследований LANMET, ATLANTUS и др. [6, 10, 12]. При этом средняя доза инсулина гларгин при завершении этой наблюдательной программы была существенно ниже (28 МЕ), чем в указанных исследованиях Treat-To-Target (средняя доза в конце исследования 47 МЕ), LANMET (68 МЕ), ATLANTUS (средняя доза при подборе врачами — 41 МЕ, при подборе пациентами — 45 МЕ). Анализ динамики дозы инсулина гларгин демонстрирует более интенсивное увеличение дозы в течение первых 3 мес терапии и практически отсутствие подбора доз в течение последующих 3 мес. Подобная ситуация может свидетельствовать о снижении у пациентов мотивации к активному подбору дозы инсулина гларгин, которая была создана врачами при включении в программу. С одной стороны, это можно объяснить прежде всего тем, что улучшение компенсации углеводного обмена привело к повышению удовлетворенности врачей проводимой терапией, что могло несколько снизить их активность в плане поддержания мотивации к продолжению подбора доз у своих пациентов. С другой стороны, пациенты также могли несколько успокоиться: «уже не все так плохо, как было раньше». Однако, несмотря на практически полное прекращение подбора дозы инсулина гларгин после 3 мес терапии, уровни HbA1c и гликемия натощак продолжали снижаться. Скорее всего это обусловлено снижением частоты развития эпизодов гипогликемии разной степени тяжести как в дневное, так и в ночное время, что приводило к снижению частоты возникновения и длительности периодов постгипогликеми-ческой гипергликемии (синдрома Сомоджи). Важность предупреждения гипогликемических эпизодов у пожилых пациентов с СД2 обусловлена не только тем, что эпизоды гипогликемии влияют на качество жизни пациентов. Индуцированные катехоламина-ми сердечно-сосудистые и сосудисто-мозговые эффекты ведут к развитию тяжелых макроваскулярных осложнений — острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения и др., являющихся основной причиной смерти пациентов с СД2.
При одновременном суточном мониторировании ЭКГ по Холтеру и суточном мониторировании гликемии было показано, что симптоматические гипогликемии, а также быстрое снижение уровня глюкозы в плазме крови (более 5,5 мг/дл/ч) сопровождаются эпизодами стенокардии и нарушений ритма [13]. В свою очередь нейрогликопения, приводящая к потере сознания (тяжелая гипогликемия), может быть причиной падений, которые сопровождаются физическими повреждениями или переломами, а также преходящими или постоянными неврологическими нарушениями. В этой наблюдательной программе замена НПХ-инсулина инсулином гларгин привела к статистически значимому снижению частоты развития гипогликемических состояний — и легких, и тяжелых, причем как в дневное, так и в ночное время. Это представляется не менее, если не более значимым результатом, чем улучшение состояния углеводного обмена и достижение целевых показателей. Вместе с тем стоит отметить, что у некоторых пациентов и к концу программы регистрировались эпизоды тяжелой гипогликемии. Возможно, частота развития гипогликемических состояний была выше
у пациентов, получавших базис-болюсную терапию, однако подобного анализа в программе не проводилось.
Большинство врачей расценили результаты лечения своих пациентов как хорошие и очень хорошие, что скорее всего связано не только с повышением эффективности, но и принципиально иным уровнем безопасности терапии. Интересно было бы проанализировать качество жизни пациентов и их удовлетворенность изменением терапии, однако подобный анализ в программе не проводился.
Выводы
Перевод больных СД2 с терапии НПХ-инсулином на терапию инсулином гларгин привел не только к улучшению гликемического контроля, но и, что более важно, к существенному снижению частоты развития эпизодов легкой и тяжелой гипогликемии как в дневное, так и в ночное время.
Результаты лечения большинства пациентов — 80,7% через 3 мес и 93,2% через 6 мес — были оценены врачами как хорошие или очень хорошие.
AMTEPATYPA
1. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with Type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853.
2. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A. et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577-1589.
3. Nathan D., Buse J.B., Davidson M.B. et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. Diabet Care 2006;29:8:1963— 1972.
4. Eliaschewitz F.G., Calvo C., Valbuena H. et al. Therapy in Type 2 Diabetes: Insulin Glargine vs. NPH Insulin Both in Combination with Glimepiride. Arch Med Res 2006;37:495-501.
5. Fritsche A., Schweitzer M.A., Häring H.-U. 4001 study group. Glimepiride Combined with Morning Insulin Glargine, Bedtime Neutral Protamine Hagedorn Insulin, or Bedtime Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes. Ann Int Med 2003;138:952— 959.
6. Riddle M.C., Rosenstock J., Gerich J. Insulin Glargine 4002 Study Investigators. The Treat-to-Target Trial. Diabet Care 2003;26:3080—3086.
7. Massi Benedetti M., Humburg E., Dressler A., Ziemen M. A One-year, Randomised, Multicentre Trial Comparing Insulin Glargine with NPH insulin in Combination with Oral Agents in Patients with Type 2 Diabetes. Horm Metab Res 2003;35:189-196.
8. Rosenstock J., Schwartz S.L., Clark C.M. Jr. et al. Basal Insulin Therapy in Type 2 Diabetes. Diabet Care 2001;24:631-636.
9. Pan C.-Y., Sinnassamy P., Chung .K-D, Kim K.-W. LEAD Study Investigators Group. Insulin glargine versus NPH insulin therapy in Asian Type 2 diabetes patients. Diabet Res Clin Pract 2007;76:111-118.
10. Yki-Järvinen H., Dressler A., Ziemen M. HOE 901/3002 Study Group. Less Nocturnal Hypoglycemia and Better Post-Dinner Glucose Control With Bedtime Insulin Glargine Compared With Bedtime NPH insulin During Insulin Combination Therapy in Type 2 Diabetes. Diabet Care 2000;23:1130-1136.
11. Dixon S., Peters J.R. Evaluating the «real» cost-effectiveness of health technology: reconciling the public interest with patients' interests. Curr Med Res Opin 2007;23:Suppl 1:S1-S6.
12. Davies M., Storms F., Shutler S. et al. AT.LANTUS study group. Improvement of Glycemic Control in Subjects With Poorly Controlled Type 2 Diabetes. Diabet Care 2005;28:1282-1288.
13. Desouza L.C., Salazar H.,CheongB. et al. Association of Hypoglycemia and Cardiac Ischemia. Diabet Care 2003;26:1548-1548.
