CC BY
26
Диабетическая кардномнопатня
DOI: 10.24412/2071-5315-2023-12965
Путь от диабетической кардиомиопатии к сердечной недостаточности: роль различных видов гибели кардиомиоцитов и возможности коррекции
^ Ю.В. Лискова1, А.Д. Старченко2, О.А. Кисляк1, Ю.Б. Червякова1, М.А. Громова1
1 Кафедра факультетской терапии Лечебного факультета ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова"Минздрава России, Москва 2 Кафедра внутренних болезней ФГБОУВО "Оренбургский государственный
медицинский университет" Минздрава России
Термин "диабетическая кардиомиопатия" (ДКМ) известен более 40 лет благодаря исследованиям, в которых было установлено, что сахарный диабет может напрямую вызывать ремо-делирование миокарда в отсутствие других сердечно-сосудистых заболеваний и состояний, приводящих к дисфункции сердца. Нарушения в регуляции метаболизма глюкозы и липидов при сахарном диабете активируют сигнальные пути, инициирующие гибель кардиомиоци-тов, что ускоряет развитие ДКМ и ее трансформацию в сердечную недостаточность. В экспериментальных и клинических работах было выявлено, что ингибирование любых форм гибели кардиомиоцитов при сердечно-сосудистых заболеваниях и ДКМ оказывает значимое протективное действие на миокард. В обзоре литературы проведен анализ научных исследований, посвященных современным представлениям о роли различных типов гибели клеток миокарда в патогенезе ДКМ. Приведены данные о фармакологических веществах, а также о новых перспективных сигнальных путях и молекулярных мишенях для эффективного тар-гетного воздействия на клеточную смерть в патогенезе ДКМ.
Ключевые слова: диабетическая кардиомиопатия, сахарный диабет, сердечная недостаточность, миокард, кардиомиоциты, клеточная гибель, ремоделирование.
Введение
Глобальное увеличение распространенности сахарного диабета (СД) является значимой проблемой здравоохранения всех стран. Сахарный диабет — гетерогенное метаболическое заболевание, характеризующееся хронической гипергликемией, развитием микро- и макрососудистых осложнений и ассоциированное с повышением риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [1]. Патофизиология, лежащая в основе повреждения сердца при
Контактная информация: Лискова Юлия Владимировна, liskovaj@bk.ru
СД, сложная и связана со множеством ре-гуляторных факторов и сигнальных путей.
Диабетическая кардиомиопатия (ДКМ) как одно из наиболее частых осложнений СД была описана еще в конце XIX века, однако единого мнения относительно ее реального существования, распространенности и диагностических критериев до сих пор не сформировано. По данным ряда авторов, изучавших ДКМ в разное время, можно заключить, что это поражение сердца, ассоциированное с СД и характеризующееся нарушением диастолической и/или систолической функции левого желудочка вследствие гипертрофии, фиброза, микро-Лечебное дело 1.2023
сосудистой и эндотелиальной дисфункции миокарда в отсутствие других сердечно-сосудистых заболеваний и причин [2].
Диабетическая кардиомиопатия является предиктором сердечной недостаточности (СН) независимо от одновременного наличия артериальной гипертонии и ише-мической болезни сердца [3]. По данным Фремингемского исследования, у больных СД риск развития СН в 2—4 раза выше у мужчин и в 5 раз у женщин по сравнению с лицами без СД [4]. Несмотря на тесную связь между СД и СН, изучение их сложной патофизиологии и общих молекулярных путей продолжается.
Диабетическая кардиомиопатия на ранних стадиях протекает бессимптомно. Развитие и прогрессирование ДКМ сопряжено со множеством патогенетических механизмов, тесно взаимосвязанных между собой и включающих гипергликемию, инсули-норезистентность, возрастание оксида-тивного стресса, накопление конечных продуктов гликирования, активацию про-воспалительных цитокинов и ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы (РААС), ремоделирование внеклеточного матрикса миокарда, аномальный транспорт кальция в кардиомиоцитах (КМЦ), их гипертрофию, микроваскулярную дисфункцию и патологический метаболизм в сердце [5].
Метаболические нарушения при ДКМ создают условия/субстраты и индукторы/триггеры, активирующие сигнальные молекулы и пути, которые приводят к гибели КМЦ [6]. Различные формы гибели клеток были идентифицированы при многих сердечно-сосудистых заболеваниях и ДКМ. В ряде работ показано, что блокирование любых форм смерти КМЦ оказывает значимое протективное действие на миокард [7].
Нами был проведен анализ научных исследований, посвященных современным представлениям о роли различных типов гибели клеток миокарда в патогенезе ДКМ. Поиск информации осуществлялся методом сплошной выборки с использо-
ванием баз данных российской научной электронной библиотеки eLIBRARY.RU и электронно-поисковой системы PubMed по ключевым словам: "диабетическая кардиомиопатия", "клеточная смерть", "ремоделирование миокарда", "diabetic cardiomyopathy", "cardiomyocytes death", "mechanism of cell death", "treatment of diabetic cardiomyopathy"; годы поиска — 2012-2022.
Классификация клеточной гибели
В связи с большим разнообразием видов гибели клеток, установленных в настоящее время, сложностью их описания на основании только морфологических критериев Номенклатурный комитет по клеточной гибели в 2018 г. предложил условно разделить их на 2 группы: основные и нелетальные процессы (клеточное старение, митотическая катастрофа, терминальная дифференцировка) [8]. С учетом других критериев все варианты клеточной смерти предложено делить на непрограммируемые (некроз, онкоз, эриптоз) и программируемые виды, а по биохимическому механизму реализации - на каспаззависимые, с участием внутриклеточных ферментов каспаз, и каспазнезависимые, без их участия [9].
Еще одним важным моментом стало введение в Номенклатуру клеточной гибели (2018) термина "сенесцентные", или стареющие, клетки, которые образуются как в результате естественного старения организма, так и под действием неблагоприятных факторов окружающей среды [8]. Стадия сенесцентной клетки трактуется как переходное состояние от нормы к одному из вариантов ее гибели [9].
Репаративная регенерация, старение клеток и клеточная смерть являются сопряженными процессами и важными механизмами поддержания тканевого гомеостаза в сердце. Чрезмерное повреждение клеток приводит к структурному и функциональному ремоделированию миокарда. Повышенная гибель клеток сердца считается
Диабетическая капдиомнопатия
ведущим фактором риска развития ДКМ и СН [10].
Апоптоз и ДКМ
Апоптоз — регулируемый процесс программируемой клеточной смерти, в результате которого клетка распадается на отдельные апоптотические тельца, разделенные плазмалеммой [9]. Фрагменты погибшей клетки фагоцитируются макрофагами либо соседними клетками без развития воспаления. Апоптоз является одной из наиболее хорошо изученных подпрограмм регулируемой клеточной гибели. Он может быть инициирован одним из двух взаимосвязанных путей: внешним — с участием поверхностных рецепторов клеточной смерти (Fas, TNFR1 (рецептор фактора некроза опухоли 1) и др.) и внутренним — через каскад митохондриальных реакций [11]. Ключевыми участниками апоптоза являются митохондрии, про- и антиапоп-тотические белки семейства каспаз и bcl-2, апоптозиндуцирующий фактор, цито-хром С, эндонуклеазы, p53 и др.
В экспериментальных и клинических исследованиях была продемонстрирована значимость апоптоза КМЦ в развитии как ДКМ, так и других СД-ассоциированных заболеваний сердечно-сосудистой системы (инфаркта миокарда, СН и др.). Высокая скорость апоптоза в сердце является ведущим фактором риска развития ДКМ, установленным как при экспериментальном моделировании СД 1-го и 2-го типов, так и у пациентов с СД 2-го типа, у которых экспрессия маркеров апоптоза КМЦ в биопта-тах миокарда была в 85 раз выше, чем у лиц без СД [12]. Рядом авторов продемонстрировано, что увеличение количества КМЦ с признаками апоптоза происходит на относительно поздней стадии ДКМ, приводя к патологическому ремоделированию и снижению сократительной функции сердца [13]. В исследованиях in vitro выявлено, что апоптоз в сердце может быть также индуцирован кратковременным воздействием
высокой концентрации глюкозы [14]. Установлено, что при ДКМ инициация апоп-тоза может происходить как по внешнему ФНО-а-зависимому (ФНО-a — фактор некроза опухоли а), так и по внутреннему митохондриальному пути.
Результаты многочисленных исследований доказали, что СД может нарушать антиапоптотические внутриклеточные сигнальные каскады, участвующие в защите миокарда, приводя к образованию большого количества различных индукторов апоп-тоза [15]. Кроме того, апоптоз КМЦ при ДКМ может модулироваться различными внутриклеточными факторами и химическими соединениями [13, 14].
В ряде работ показано, что гипергликемия может индуцировать апоптоз посредством активации сигнального пути фосфоинозитид-3-киназы/протеинкиназы B (PI3K/Akt), изменяя экспрессию гена ки-назы гликогенсинтазы-3 (GSK-3b) [16]. Wu W. et al. установили, что ингибирование экспрессии гена GSK-3b с помощью хлорида лития уменьшало миокардиальное повреждение и апоптоз КМЦ при ДКМ [16].
В исследовании L. Ji et al. продемонстрировано, что митохондриальный уни-портер кальция (MICU1) ингибируется в сердце мышей линии db/db (СД 2-го типа), активируя апоптоз КМЦ. Восстановление работы MICU1 улучшало функцию сердца, блокируя развитие ДКМ [17]. Авторы полагают, что MICU1 является антиапоп-тотическим белком, активация которого может подавлять митохондриальный путь апоптоза.
M. Zhang et al. определили, что сверхэкспрессия стерильной 20-подобной киназы 1 млекопитающих (MST1) способствует апоп-тозу КМЦ и ухудшает сердечную функцию у трансгенных мышей с ДКМ. Блокирование экспрессии MST1 вызывало противоположные эффекты, что указывает на ее проапоптотическое действие [18]. M. Zhang et al. также установили, что мелатонин ин-гибирует апоптоз КМЦ и митохондриаль-ную дисфункцию, блокируя фосфорили-
рование MST1 и стимулируя экспрессию сиртуина-3 (SIRT3) при ДКМ [19]. Исследовательская группа P. You et al. показала, что LIN28A, РНК-связывающий белок семейства LIN-28, оказывает кардиопротек-тивное действие на КМЦ посредством ин-гибирования MSTl-опосредованных путей апоптоза при гипергликемии [20].
В работе J. Gu et al. изучали гипотезу о том, что развитие ДКМ связано с р53-опо-средованной гибелью клеток сердца и пер-систирующим клеточным старением. Авторы установили, что подавление экспрессии проапоптотического белка p53 его специфическим ингибитором пифитрином-a эффективно предотвращает апоптоз на ранней стадии, старение клеток миокарда, а также прогрессирование ремоделирования и дисфункцию сердца, вызванные СД [21].
В исследовании X. Tan et al. у мышей линии db/db при моделировании ДКМ значительно возрастали экспрессия рецепторов C-C-хемокинов 2 (CCR2) и уровень ми-кроРНК CCR2 в миокарде, что свидетельствует об активации воспалительных процессов и окислительного стресса в диабетическом сердце. Блокирование CCR2 уменьшало апоптоз КМЦ, фиброз и воспаление в миокарде, улучшало сердечную функцию, предотвращая развитие ДКМ [22].
Чрезмерная активация РААС играет важную роль в патогенезе ДКМ. Однако, как оказалось, широкое использование ингибиторов ангиотензинпревращающе-го фермента и блокаторов ангиотензино-вых рецепторов существенно не снижает заболеваемость и смертность, связанные с сердечно-сосудистыми осложнениями СД. В исследовании X. Dong et al. изучали роль (про)ренинового рецептора (PRR), являющегося компонентом РААС, при экспериментальной ДКМ на крысах Wistar и сердечных фибробластах in vitro. Авторами установлено, что блокирование экспрессии PRR оказывало кардиопротективные эффекты in vivo и in vitro [23].
Помимо различных белков некодирую-щие РНК также активно участвуют в ре-
гуляции апоптотической гибели клеток миокарда при ДКМ [22]. Установлено, что антиоксвдангаый, противовоспалительный и антиапоптотический эффекты LAZ3 зависят от специфического ингиби-рования miR-21 в миокарде при ДКМ [24]. В исследовании X. Li et al. было выявлено, что miR-675, опосредуя функцию гена H19, участвует в регуляции апоптоза КМЦ, индуцированного гипергликемией [25]. R. Xing et al. определили, что miR-207 значительно активируется в миокарде мышей с ДКМ, подавляя аутофагию и способствуя активации апоптоза путем увеличения экспрессии каспазы-3 [26]. В работе Y. Chen et al. показано, что экспрессия длинных некодирующих РНК (днРНК) TINCR в биоптатах миокарда и образцах сыворотки крови значительно ниже у пациентов с ДКМ, чем у пациентов с СД без ДКМ и у здоровых лиц. При этом сверхэкспрессия днРНК TINCR ингибировала апоптоз КМЦ [27].
Среди известных лекарственных средств L. Zhang et al. выявили кардиопротектив-ные эффекты триметазидина при экспериментальной ДКМ, характеризующиеся уменьшением миокардиального фиброза, апоптоза КМЦ и активацией аутофагии [28]. X. Wang et al. установили, что нико-рандил ингибировал фиброз и апоптоз в миокарде крыс с СД 2-го типа, активируя сигнальный путь PI3K/Akt [29]. G. Zuo et al. определили противовоспалительные и антиапоптотические эффекты ивабради-на, связанные с инактивацией JNK (c-Jun N-концевая киназа) и p38 MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа) у мышей со стрептозотоциновым СД и ДКМ [30]. В работе Ge Q. et al. сакубитрил/валсартан при моделировании у мышей ДКМ уменьшал выраженность патологического ремоде-лирования миокарда путем ингибирова-ния воспаления, окислительного стресса и апоптоза в сердце [31]. A.A. Abdel-Hamid et al. обнаружили антиоксидантный и анти-апоптотический эффекты аторвастатина у
Диабетическая капдиомнопатия
крыс с СД и ДКМ независимо от его гипо-липидемического действия [32].
Выводы о том, что апоптоз КМЦ при СД можно эффективно ингибировать с помощью ряда фармакологических веществ, улучшая функцию сердца, подтверждают его патогенетическую роль в развитии ДКМ. И хотя скорость апоптоза в абсолютном выражении на ранних стадиях ДКМ довольно низкая, однако, если относительно низкие показатели рассматривать в контексте месяцев и лет, вполне вероятно, что вклад апоптоза может быть существенным. Таким образом, очевидно, что апоптоз КМЦ является перспективной мишенью для профилактики и лечения ДКМ и связанного с ней ремоделирования миокарда, приводящего к СН.
Аутофагия и ДКМ
Аутофагия — естественный регулируемый процесс, при котором происходят деградация и переработка внутренних компонентов клетки, формирование аутофа-госом, изолирующих дисфункциональные клеточные структуры, их слияние с лизосо-мами с образованием аутолизосом [8]. При аутофагическом типе клеточной гибели все компоненты клетки перевариваются, а остатки поглощаются макрофагами. Различают 3 типа аутофагии в зависимости от транспортировки молекул в лизосомы: макроаутофагия, микроаутофагия и шапе-ронопосредованная аутофагия. Аутофагия может быть неселективной и селективной, когда мишенью является определенная ор-ганелла [9].
Аутофагия играет важную роль в сохранении нормальной функции и морфологии сердца. Все клетки характеризуются некоторым базальным уровнем аутофагии, которая является механизмом контроля качества белков цитоплазмы и внутриклеточных структур. С одной стороны, ауто-фагия поддерживает гомеостаз миокарда, способствуя выживанию клеток, в ответ на различные стрессовые состояния, включая
голодание, гипоксию, ишемию, повреждение митохондрий и патогенную инфекцию
[33]. С другой стороны, ее чрезмерная активация приводит к клеточной дисфункции и связана с различными формами каспазне-зависимой гибели клеток, получившими название "аутофагическая гибель клеток"
[34]. Молекулярные механизмы переключения с кардиопротективной роли ауто-фагии на аутофагическую гибель являются предметом активного изучения.
Известно, что активность аутофагии в сердце уменьшается с возрастом, что может способствовать увеличению частоты сердечно-сосудистых заболеваний. Индукция аутофагии строго контролируется многочисленными положительными и отрицательными регуляторами. Гипергликемия, гиперинсулинемия и другие метаболические сигналы при СД ингиби-руют 5'АМФ-активируемую протеинкина-зу (AMPK) и активируют mTOR-киназу (mTOR — мишень рапамицина у млекопитающих), приводя к инактивации ULK1 (Unc-51-подобная киназа 1), необходимой для инициации аутофагии [35].
В исследовании Y. Guan et al. были получены доказательства роли AMPK, основного координатора клеточного и энергетического гомеостаза, в регуляции переключения аутофагии на апоптоз [36]. Авторы установили, что при СД происходит блокирование сигналов AMPK, накопление аномальных белков и органелл в КМЦ, нарушение аутофагии, что способствует увеличению окислительного стресса, активации апоптоза, развитию сердечной дисфункции и ДКМ [36, 37]. В работе F. Yang et al. установлено, что длительная активация AMPK метформином, гипогликемическим препаратом и хорошо изученным индуктором AMPK, значительно усиливает аутофа-гическую активность в миокарде, сохраняя функцию сердца и предотвращая большинство его структурно-функциональных изменений, характерных для ДКМ [37]. Диссоциация beclin-1 с bcl-2 посредством активации сигнального пути MAPK8-bcl-2
может быть важным механизмом, с помощью которого усиление экспрессии AMPK способствует восстановлению аутофагиче-ской активности и защите КМЦ от апоптоза [36, 37].
Взаимосвязь между аутофагией и апоп-тозом подтверждают данные многочисленных исследований фармакологических препаратов и природных соединений, антиапоптотические свойства которых также инициируют аутофагию в миокарде при ДКМ. Еще одним доказательством их взаимодействия является наличие общих сигнальных путей: р-53-опосредованного и через стресс эндоплазматического ретику-лума [28-31].
Интересные данные получены в работе F. Castoldi et al., которые изучали плейо-тропные эффекты ацетилсалициловой кислоты и ее метаболита салицилата. Авторами установлено, что помимо необратимого ингибирования циклооксигеназы-1 и циклооксигеназы-2 ацетилсалициловая кислота/салицилаты действуют и на ряд других важных молекулярных мишеней, активируя AMPK, ингибируя провоспа-лительный NF-kB (ядерный фактор kB) и ацетилтрансферазную активность ElA-ас-социированного белка p300, тем самым стимулируя аутофагию и оказывая защитное действие на миокард [38].
Известно, что использование ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) способствует снижению сердечно-сосудистой смертности у пациентов с СД, а также смертности и частоты госпитализаций у пациентов с хронической СН (ХСН) независимо от наличия СД. Молекулярные механизмы кардиопротек-тивного эффекта ингибиторов SGLT2 у пациентов без СД остаются предметом дискуссий. В исследовании K. Jiang et al. было определено, что основной мишенью ингибиторов SGLT2 в КМЦ является натрий-водородный обменник 1 (NHE1). Блокирование работы NHE1 эмпаглифлозином способствовало подавлению аутофагической гибели КМЦ, значительному уменьшению
размера инфаркта и улучшению выживаемости КМЦ у мышей с экспериментальным инфарктом миокарда со стрептозото-циновым СД и без него. Эти положительные эффекты были подтверждены in vitro и in vivo на мышах с выключеными генами NHE1 и beclin-1 [39].
Таким образом, анализ имеющихся данных продемонстрировал, что прямых доказательств роли аутофагической гибели КМЦ в развитии ДКМ всё еще недостаточно. Сложные взаимодействия апоптоза и аутофагии в сердце остаются объектом активных исследований.
Некроз и некроптоз при ДКМ
Некроз — патологическое состояние, которое приводит к преждевременной гибели клетки или ткани в живом организме путем аутолиза. Данный вид гибели клетки возникает под действием экстремальных и интенсивных факторов, приводящих к необратимым изменениям с нарушением целостности компонентов клетки и развитию воспаления. Процесс некроза не требует активации специфических сигнальных путей [8, 9].
В последнее время выделяют еще один тип некроза, называемый вторичным, который возникает на поздних стадиях апоптоза или аутофагии, когда погибающие клетки не могут быть удалены путем фагоцитоза. Вторичный некроз не зависит от инициирующих сигнальных событий, таких как апоптоз или аутофагия [40]. В исследовании A. Frustaci et al. было выявлено, что наличие СД увеличило некроз КМЦ в 4 раза [41].
Некроптоз — форма программируемого некроза, имеющего признаки как апоптоза, так и некротической гибели клетки, опосредованного активацией рецепторвзаи-модействующей протеинкиназы 1 (RIPK1) и RIPK3 [42]. Многие стимулы, запускающие апоптоз в условиях ингибирования каспаз, могут индуцировать некроптоз. Гипергликемия активирует некроптоз через рецеп-
Диабетическая кардномнопатня
торные механизмы TNFR1 и FasL с последующей активацией RIPK1 и RIPK3. Только при блокировании каспазы-8 и апоптоза RIPK1 и RIPK3 связываются друг с другом, собираясь во внутриклеточный комплекс — некросому. Рецепторвзаимодействующий белок 3 (RIP3) является ключевой сигнальной молекулой некроптоза, регулируя его через RIPl-зависимый путь при СД [42].
Роль некроптоза при ДКМ во многом не ясна, поскольку соответствующих исследований мало. Установлено, что фосфори-лирование кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназы II (CaMKII) внутриклеточным Ca2+ или RIP1 способствует некропто-зу КМЦ [43]. В исследовании L. Sun et al. ингибитор-l протеинфосфатазы 1 уменьшал экспрессию CaMKIIô, снижал гиперпродукцию активных форм кислорода (АФК), ингибировал окисление CaMKII, подавляя некроптоз КМЦ, индуцированный высокой концентрацией глюкозы [44].
В исследовании S. Song et al. при моделировании стрептозотоцинового СД 1-го типа у мышей и in vitro при изучении КМЦ новорожденных крыс, культивированных в условиях высокой концентрации глюкозы, оценивалась роль SIRT3 в развитии ДКМ [45]. Авторами установлено, что снижение экспрессии SIRT3 в миокарде мышей с СД сопровождалось дисфункцией сердца, снижением уровня аденозинтрифосфата, накоплением АФК в миокарде, повреждением КМЦ. Аналогичные изменения наблюдались в КМЦ in vitro. Дефицит SIRT3 активировал экспрессию белков, связанных с некроптозом, включая RIPK1, RIPK3, расщепление каспазы-3, белки, инициирующие воспаление, такие как Nod-подобный рецепторный белок 3 (NLRP3), каспаза-1 и интерлейкин-ip (ИЛ-ф), in vitro и in vivo [45]. Результаты исследований демонстрируют определенную роль некроптоза в развитии ДКМ.
В настоящее время имеется не много доказательств о наличии и значимости нек-роптоза, равно как и сведений о конкретных сроках его возникновения при ДКМ.
Таким образом, остается неясным, является ли некроптоз следствием или причиной ДКМ.
Пироптоз и ДКМ
Пироптоз — еще одна форма запрограммированного некроза, каспаза-1-зави-симая провоспалительная гибель клеток [46]. Активация пироптоза происходит с помощью Toll-подобных рецепторов (TLR) и Nod-подобных рецепторов (NRL). TLR запускают каскадный механизм, приводящий к синтезу провоспалительных цитоки-нов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО). Стимуляция NLR приводит к формированию инфламмасо-мы и активации каспазы-1. Еще один неканонический сигнальный путь индукции пироптоза осуществляется при активации каспазы-4, каспазы-5 и каспазы-11 при участии ALR (А1М2-подобные рецепторы) и гасдермина D [46].
В ряде исследований продемонстрировано, что пироптоз участвует в развитии ДКМ [46, 47]. P. Jeyabal et al. выявили, что NLRP3 инфламмасомы, каспаза-1 и ELAV-подобный РНК-связывающий белок 1 (ELAVL1) у больных СД экспрессируются как в миокарде, так и в КМЦ желудочков, находящихся в условиях высокой концентрации глюкозы [47]. Дальнейшие исследования показали, что ELAVL1 является прямой мишенью miR-9. Последняя инги-бирует экспрессию ELAVL1, каспазы-1 и ИЛ-ф, подавляя пироптоз КМЦ, индуцированный гипергликемией. Можно полагать, что сигнальный путь miR-9/ELAVL1 мог бы стать терапевтической мишенью для предотвращения гибели КМЦ при ДКМ [47]. В работе Х. Wang et al. установлено увеличение содержания белка AIM2 ин-фламмасомы, каспазы-1, ИЛ-ф и гасдермина D в миокарде при СД. AIM2-shRNA снижала экспрессию каспазы-1 и ИЛ-ф, уровень гасдермина DN, ингибируя пи-роптоз, индуцированный гипергликемией. В этом исследовании было продемонстрировано, что ингибирование экспрессии
AIM2 блокирует прогрессирование ДКМ за счет ингибирования пироптоза, связанного с гасдермином DN [48].
Подобно апоптозу, пироптоз также модулируется некоторыми терапевтическими препаратами. В работе F. Yang et al. показан вклад пироптоза в развитие ДКМ и продемонстрирован тот факт, что метформин оказывает кардиопротективное действие на миокард, снижая экспрессию mTOR, NLRP3, каспазы-1, ИЛ-lß и гасдерми-на DN, активируя AMPK, аутофагию и ингибируя пироптоз [49]. В исследовании H. Wei et al. установлено, что эксендин-4 усиливает секрецию инсулина и способствует выживанию КМЦ при ДКМ [50]. Авторы показали, что эксендин-4 защищает миокард от патологического ремоде-лирования и дисфункции, уменьшает активность воспаления в сердце крыс с СД, моделированным диетой с высоким содержанием жиров. Эксендин-4, активируя AMPK, значимо ингибировал активность каспазы-1 и продукцию пироптотических цитокинов в диабетическом сердце и в КМЦ, культивированных в условиях высокой концентрации глюкозы [50].
Таким образом, анализ имеющихся работ демонстрирует особую роль пироптоза в развитии ДКМ. Ингибирование сигнальных путей пироптоза может стать потенциальной терапевтической мишенью для лечения ДКМ.
Другие типы гибели клеток и ДКМ
Энтоз принципиально отличается от большинства типичных форм программируемой гибели клеток, представляя собой процесс поглощения клетки другой клеткой. Клетки, поглощенные путем эн-тоза, чаще умирают, хотя некоторые делятся внутри клеток или даже покидают клетку-хозяина. Поглощение клетки при энтозе опосредуется через E-кадгерин, катенин, семейство Rho ГТФаз и Rho-ассо-циированную киназу [10]. Однако данные о роли энтоза в развитии сердечно-сосу-
дистых заболеваний и ДКМ отсутствуют, а возможные механизмы до конца не определены.
Ферроптоз — форма регулируемой клеточной гибели, инициируемая Fe-зависи-мым перекисным окислением липидов под контролем глутатионпероксидазы-4. Фер-роптоз характеризуется снижением числа митохондрий в клетке, уплотнением и/или разрушением их крист, разрывом наружной мембраны [8, 9]. Учитывая снижение анти-оксидантной защиты и образование АФК при ферроптозе, существует вероятность того, что он участвует в развитии ДКМ.
Партанатоз — тип программируемой клеточной гибели, связанный с гиперактивностью поли(АДФ-рибоза)полимеразы 1 (PARP1) и повреждением ДНК, вызванным окислительным стрессом [8, 10]. Ингибитор РАЯР L-2286 предотвращал ремо-делирование миокарда, улучшал систолическую функцию, ингибируя развитие СН [10]. Таким образом, блокирование PARP может быть перспективной мишенью в профилактике ДКМ и СН.
Роль других типов клеточной смерти (нетоз, алкалиптоз, оксеиптоз и т.д.) в развитии ДКМ и ХСН продолжает активно изучаться. Известно, что при развитии ДКМ может сосуществовать несколько типов гибели клеток. Кроме того, апоптоз, некроз, некроптоз, пироптоз, аутофагия или ферроптоз могут действовать одновременно при ДКМ [8—10]. Ингибирование одного вида гибели клеток может способствовать активации других типов клеточной смерти, что, безусловно, усложняет патогенез ДКМ и ее лечение.
Заключение
В настоящее время продолжают накапливаться доказательства существования множественных форм гибели клеток сердца при ДКМ и их патологических последствий для сердечной функции. Наиболее важным фактом во всех опубликованных на сегодняшний день исследованиях является то,
Диабетическая капдиомнопатия
что подавление любой формы клеточной смерти приводит к заметному восстановлению нарушенной функции и структуры миокарда при ДКМ. Эти данные подтверждают, что сигнальные пути гибели клеток любого типа являются многообещающей мишенью для коррекции неблагоприятных исходов и замедления прогрессирования ДКМ.
Среди различных типов гибели клеток, идентифицированных к настоящему времени при ДКМ, наиболее хорошо изученной формой является апоптоз, затем по количеству работ следует пироптоз, но то, как он способствует развитию ДКМ, предстоит еще уточнить. Очевидно, что мы находимся на начальной стадии изучения гибели клеток при ДКМ и еще очень далеки от полного и глубокого понимания этой проблемы.
Помимо идентификации клеточной гибели при ДКМ важно понимать, как она программируется и координируется, как различные формы клеточной смерти взаимодействуют друг с другом, активируются одновременно или на определенных стадиях ДКМ, какие из них приводят к инициации заболевания, а какие к его развитию и переходу в ХСН. Будущие исследования, отвечая на эти вопросы, вероятно, помогут разработать оптимальные кардиопротек-тивные средства для точного воздействия на конкретную форму гибели КМЦ, чтобы профилактировать, замедлять развитие и прогрессирование ДКМ.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
The Path from Diabetic Cardiomyopathy to Heart Failure: the Role of Different Types of Cardiomyocyte Death and the Possibilities for Correction Yu.V. Liskova, A.D. Starchenko, O.A. Kislyak, Yu.B. Chervyakova, and M.A. Gromova
The term "diabetic cardiomyopathy" (DCM) has been known for over 40 years from studies establishing that diabetes mellitus can directly cause myocardial remodeling in the absence of other cardiovascular diseases and conditions leading to cardiac dysfunction. Disturbances in the regulation of glucose and lipid metabolism in diabetes mellitus activate the signaling pathways that initiate the death of cardiomyocytes, which accelerates the development of DCM and its transformation into heart failure. Experimental and clinical studies have shown that inhibition of any form of cardiomyocyte death in cardiovascular diseases and DCM has a significant protective effect on myocardium. In the literature review, scientific articles devoted to modern concepts of the role of various types of myocardial cell death in the pathogenesis of DCM were analyzed. The information about pharmacological substances was presented, as well as about new promising signaling pathways and molecular targets for effective targeting of cell death in the pathogenesis of DCM.
Key words: diabetic cardiomyopathy, diabetes mellitus, heart failure, myocardium, cardiomyocytes, cell death, remodeling.
