CC BY
48Роль микроРНК в структурном ремоделировании миокарда при сахарном диабете
Венгржиновская Оксана Игоревна,
врач-ординатор эндокринолог, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации E-mail: [email protected]
Бондаренко Ирина Зиятовна,
врач-кардиолог, старший научный сотрудник, д.м.н., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
E-mail: [email protected] Шацкая Ольга Александровна,
врач-кардиолог, старший научный сотрудник, к.м.н., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
E-mail: [email protected]
Сахарный диабет нарушает все виды обмена, в особенности углеводный и липидный, способен приводить к нарушениям функций органов и ряду осложнений. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия тесно связаны с кардиометаболическим синдромом, способствующим развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из таких заболеваний является хроническая сердечная недостаточность, при которой развивается ремоделирование сердца, включающее в себя повреждение кардиомиоцитов и фиброз миокарда. Фиброз миокарда оказывает влияние на развитие и прогрессию диабетической кар-диомиопатии (ДКМ). В данном обзоре приведены последние исследования роли микроРНК, действующих в качестве эпигенетические регуляторов при диабетическом фиброзе сердца. МикроРНК представляют собой многообещающие терапевтические мишени для таргетной терапии диабетического карди-ального фиброза, так как могут быть легко синтезированы.
Ключеные слова: генетика, микроРНК, диабетическая карди-омиопатия, фиброз миокардца, ремоделирование миокарда.
в и
см см
Введение
Сахарный диабет (СД) - гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся нарушением всех видов обмена, в первую очередь углеводного, и способная приводить к нарушениям функций органов и ряду осложнений. В отсутствии патологии инсулин стимулирует поглощение глюкозы сердечной мышцей, жировой тканью и другими метаболическими тканями для поддержания гомеостаза глюкозы. Однако увеличение инсулинорезистентности в сочетании с соответствующим снижением транспорта глюкозы - увеличивает выработку поджелудочной железой инсулина, который приводит к гиперинсу-линемии [3].
Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия связаны с кардиометаболическим синдромом, способствующим развитию сердечно-сосудистых заболеваний. Одно из таких заболеваний является хроническая сердечная недостаточность (ХСН). Ключевым механизмом развития ХСН является ремоделирование сердца, которое включает в себя повреждение кардиомиоцитов и фиброз миокарда. Фиброз миокарда в последнее время привлекает все больше внимания, особенно у пациентов с СД за счет развития диабетической кардио-миопатии (ДКМ).
Диабетическая кардиомиопатия - серьезное осложнение СД, на долю которой приходится более половины случаев заболеваемости и смертности, связанных с диабетом [1]. Гипергликемия и гиперлипидемия при СД приводят к сердечной дисфункции, метаболическим нарушениям и ре-моделированию внеклеточного матрикса сердца (ВМС), в котором возникает накопление фибро-бластов имеющее первостепенную роль в развитии фиброза миокарда [2]. Таким образом, диабет-индуцированный сердечный фиброз является ключевым фактором изменений при ДКМ.
Однако многие патогенетические механизмы, лежащие в основе диабетического фиброза миокарда, до сих пор остаются неизвестными. Недавние исследования показали, что микроРНК играют ключевую роль в диабетическом фиброзе сердца[2]. Сложность проведения генетических исследований и их стоимость является преградой проведения крупных рандомизированных исследований по выявлению патогенетической роли микроРНК в формировании диабетического сердечного фиброза. Данный обзор посвящен роли микроРНК, действующих как эпигенетические регуляторы при диабетическом фиброзе сердца.
Материалы и методы
Проведен анализ литературных обзоры и оригинальных клинических исследований опубликованные в PubMed, Web of Science и Scopus до 2015 года.
Роль Матриксных металлопротеиназ в фиброзе миокарда
Матриксные металлопротеиназы (ММП) - группа родственных по структуре внеклеточных эндопепти-даз, участвующие в деградации ВМС и базальной мембраны. В межклеточном пространстве они находятся в неактивной форме, их активация происходит под действием протеаз, после активации они принимают участие в тканевой перестройке миокарда [3]. ММП являются протеолитическими ферментами, способными денатурировать фибриллы коллагена. Они состоят из 28 ферментов, делящихся на пять подсемейств: коллагеназы (ММП-1, ММП-8, ММП-13), матрилизины (ММП-7, ММП-26), стромализины (ММП-3, ММР-10) и желатиназы (ММП-2, ММП-9). ММП синтезируются фибробластами, кардиомио-цитами и лейкоцитами в неактивной форме, активируются они путем их расщепления пропептидами. Одним из таких пропетидов является - коллагеназа. Она секретируется в межклеточное пространство и разрушает фибриллярные коллагены, фиброне-ктин, а также другие белки ВМС.
Экспрессия ММП происходит в миоцитах и фи-бробластах. Именно активация фибробластов и их накопление занимают центральное место в развитии фиброза миокарда - за счет увеличения образования коллагена и других фиброзных компонентов ВМС. Активация фибробластов происходит под воздействием различных факторов (трансформирующий фактор роста-p, фактор некроза опухоли-a, альдостерона, ангиотензина II, провос-палительных цитокинов) [2]. В отсутствии патологии существует равновесие между синтезом коллагена и его распадом, которое предотвращает развитие фиброза в ВМС. Но при различных патологиях ММП являются составляющей неспецифического воспалительного ответа. [4] (рис. 1).
При СД происходят изменения в ВМС, приводящие к индукции высвобождения провоспалитель-ных цитокинов, факторов роста, фибронектина, что стимулирует трансдифференцировку фибробластов в миофибробласты (рис. 1) [5] Миофибро-бласты представляют гетерогенную популяцию, включающую профиброгенные, провоспалитель-ные, проангиогенные и сократительные клетки. Увеличение их количества измененяет структуру ВМС и означает нарушение устойчивого баланса между скоростью синтеза и деградации его фибриллярных коллагенов, фибронектина, а также других белков. В одном из исследований было показано, что увеличение количества ММП-1 и ММП-3, ассоциировано с ранним развитием диа-столической дисфункции у пациентов с СД 1 типа, следовательно определение уровня ММП может способствовать ранней диагностике диастоличе-ской сердечной недостаточности, еще в доклиническую стадию.[6]
Роль ингибиторов матриксных металлопротеиназ в фиброзе миокарда.
Тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ (ТИМП) - это небольшие белки, состоящие из двух доменов, фиксируемые шестью дисульфид-ными связями. Они связывают ММП в соотношении 1:1. На сегодняшний день хорошо изучены 4 типа: ТИМП-1, ТИМП-2, ТИМП-3 и ТИМП-4, они различаются по специфическому действию на металлопро-теиназы (см таблицу 1).
Таблица 1
Ингибитор Субстрат
ТИМП-1 Образует нековалентный комплекс со всеми активными ММП, за исключением МТ1 -, МТЗ-, МТ5-ММП. Наибольшая аффинность - к ММП-1, -2, -8, -13,-18, стромелизину-1. Образует комплекс с ММП-9, блокируя ее активацию стромелизинами
ТИМП-2 Активен в отношении всех ММП, с высокой специфичностью ингибирует ММП-2
ТИМП-3 Ингибирует преимущественно ММП-1, -2, -3, -9. Обладает высокой аффинностью к компонентам матрикса, проявляет ингибиторную активность в местах связывания с ними
ТИМП-4 Ингибирует разные ММП, в наибольшей степени - ММП-2
Рис. 1. Дифференцировка Фибробластов в Миофибробласты (ТРФ- р - трансформирующий фактор роста-р, ФНО- a - фактор некроза опухоли-a, ИЛ-1 - интерлей-кин-1, ИЛ-6 - интерлейкин 6, ММП - матриксные ме-таллопротеазы)
Инактивация ТИМП происходит под действием протеолитических ферментов: трипсина, хи-мотрипсина, эластазы нейтрофилов, из-за чего возрастает активность ММП. Существует биологический механизм для ограничения протеолиза тканей, который вызывают ММП - это секреция ТИМП стромальными клетками. По данным исследований, при заболеваниях сердечно-сосудистой системы в крови нарушается физиологическое соотношение ММП и ТИМП, что и приводит к развитию фиброза миокарда. Нарушить это соотношение могут - провоспалительные цитокины, интер-
ес о
о Л о
о сз о в
в u
см
CM
леикин-1, фактор некроза опухоли-а, С-реактив-ный белок - они активируют ММП. Нарушение баланса между соотношением ММП и ТИМП имеет решающее значение для развития фиброза в ВМС и соответственно ремоделировании миокарда. В одном из исследований установлено, что у пациентов с гипертрофией ЛЖ повышены уровни ТИМП и снижены уровень ММП в сравнении с относительно здоровыми лицами. Соответственно на фоне повышенной продукции коллагена у пациентов с гипертрофией Лж не происходит адекватного его расщепления, что и приводит к формированию миокардиального фиброза.[7] В современной литературе ММП и ТИМП уделяется все больше внимания, так как они играют первостепенную роль в развитии фиброза миокарда.
Эпигенетические аспекты ремоделирования миокарда при сахарном диабете
Хорошо известно, что диабетическая кардиомио-патия может индуцировать изменения в структуре ВМС, приводя к фиброзу миокарда. Ранние патологические изменения при СД диабете характеризуют ся нарушением диастолической функции и со вре менем прогрессируют в нарушение систолической дисфункции миокарда. Диабет 1-го и 2-го типое также связан с сердечным фиброзом, который мо жет способствовать развитию фибрилляции пред сердий и /или сердечной недостаточности [8]. Прк этом многочисленные клинические исследовани? показали, что возникновение фиброза в миокарде происходило независимо от артериальной гипер тензии или коронарного атеросклероза.
Развитию диабетического кардиального фи броза способствуют активированные сердечные фибробласты, фиброгенная активация кардиоми оцитов и сосудистых клеток. Диабетический фи броз сердца связан с отложением белков в ВМС в частности коллагена I и III, в левом и npaeoiv желудочках сердца. Кардиальные фибробла сты в фиброзной сердечной ткани подвергаютс? трансдифференцировке в миофибробласты: этк структуры более прочно «сшиты» с коллагеном, что приводит к увеличению жесткости миокарда при растяжении. Также миофибробласты устойчивы к деградации ММП, в совокупности это также способствует ремоделиванию ВМС.
Процесс фиброза контролируется комплексом транскрипционных факторов, которые кодируются генами, определяющими характеристики кар-диомиоцитов на молекулярном уровне. Экспрессию этих генов могут менять микроРНК (miRNA) -класс одноцепочечных малых некодирующих РНК. Они регулируют экспрессию генов посредством посттранскрипционных модификации" мР-НК и, соответственно, могут контролировать процесс формирования миокардиального фиброза. Очевидно, что метаболические нарушения в миокарде, приводящие к фиброзу, сопровождаются изменениями экспрессии соответствующих ми-кроРНК.
По данным многочисленных исследований у пациентов с ХСН, имеющих и не имеющих СД, при биопсии миокарда подтверждалось, что нарушение углеводного обмена ассоциировано с увеличением провоспалительных цитокинов и фиброза миокарда, что ухудшает сократительную способность миокарда и ускоряет дисфункцию карди-омиоцитов [9].
Роль микроРНК и некодирующей РНК в фиброзе миокарда
Точные генетические механизмы диабетического фиброза сердца до сих пор неясны, но многочисленные исследования показали, что составляющие РНК-генома такие как микроРНК (miRNA) и длинные некодирующие РНК (1псВЫД) имеют значительное влияние на развитие диабетического фиброз сердца. Нарушение регуляции экспрессии РНК - неко-дирующими РНК (lncRNA) и miR через эпигенетические механизмы, приводит к диабетическому фиброзу сердца [10] (рис. 2).
/ 'Ш Стимул \ Некодирующие РНК
LncRnas miRs
Нарушение экспрессии генов
Рис. 2. Регуляция экспрессии РНК при диабетическом кардиальном фиброзе.
В последние годы большое количество публикаций сосредоточено в области эпигенетических механизмов, регулирующих экспрессию генов, участвующих в регулировании сердечнососудистой системы. Основные механизмы, связанные с экспрессией генов: метилирование ДНК, секвенирование транскриптов, посттранскрипционные модификации гистонов регуляторными 1псВЫД. Взаимодействие между этими эпигенетическими механизмами регулирует ремоделирова-ние хроматина и, следовательно, может изменять статус экспрессии большого числа транскрипционных факторов и сигнальных молекул.
Один из больших кластеров РНК - это неко-дирующиеРНК (НкРНК). Они не кодируют белки, но выполняют множество функций по контролю
экспрессии генов. НкРНК регулируют основные физиологические процессы - дифференцировку, деление и апоптоз. Помимо этого, НкРНК также регулируют активацию фибробластов, а они играют ключевую роль в развитии фиброзной ткани при СД. Было доказано, что «диабетический фиброз» сердца связан с мутацией и дисрегуляцией нкРНК [11].
Но особое внимание заслуживают подсемейства miR и IncRNs, поскольку именно они были тщательно изучены среди компонентов эпигено-ма в контексте «диабетического фиброза» сердца. LncRNAs (>200 нуклеотидов) и miRs(около 22 нуклеотидов) - это два важных типа РНК, обладающих регуляторными функциями в развитии фиброза миокарда при СД.
Далее мы разберем роль каждого из этих подсемейств.
Роль ncRNAs в развитии фиброза миокарда
LncRNAs - это длинные одноцепочечные РНК без трансляционного потенциала, регулирующие эпигенетические и клеточные процессы с помощью различных механизмов. LncRNAs контролируют структуру хроматина через РНК, к примеру они ингибиру-ют связывания генов mir с их мишенями - увеличивая экспрессию белка, что и нарушает трансляцию мРНК Исследования показали, что IncRNAs и miRs имеют связь с «диабетическим фиброзом». Давно известно, что интерлейкин-17 (ИЛ-17) играет важную роль в патогенезе интерстициального фиброза сердца. При ингибировании LncRNA молекулы AK081284 у мышей с индуцированным СД снижался уровень ИЛ-17, что уменьшает сердечный интер-стициальный фиброз и улучшает сократительную функцию миокарда [12].
LncRNA ответственная за развитие атеросклероза, находится хромосоме 9 (p21.3). В данном кластере LncRNA регулирует функциональные и структурные изменения при ДКМ путем контроля уровня экспрессии белков внеклеточного ма-трикса сердца - VEGF (сосудистого эндотелиаль-ного фактора роста) и соответственно увеличивает прогрессию атеросклероза при СД. Кроме того, было обнаружено, что блокировка IncRNA молекулы MIAT снижает апоптоз в кардиомиоцитах, подвергшихся воздействию гипергликемии.. [13]. Также было показано, что IncRNA воздействуя на молекулу H19 ингибирует аутофагию кардиомицов при ДКМ [14].
Если говорить о клиническом значении, то LncRNAs рассматриваются как биомаркер субклинических нарушений сердечной функции при СД2. В ходе клинических исследований выявлено, что ингибирование LncRNAs молекулярного участка LIPCAR обратно коррелирует с диастолической функцией миокарда, а экспрессия LIPCAR положительно связана с диастолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) I степени [15]. Кроме того, гладкомышечная и эндотелиальная клеточная дифференцировка, ассоциированная с LncRNA
(моллекулярный участок SENCR) непосредственно связана с отношением массы ЛЖ к конечному диастолическому объему ЛЖ (табл. 2).
Таблица 2. Молекулярные воздействия LncRNAs при ДКМ (ДКМ-диабетическая кардиомиопатия).
Звенья патогенеза ДКМ Молекула, на которую воздействует LncRNAs Клетка-мишень
1. Аутофагия H19 Кардиомиоцит
2. Диабетический карди- AK0812284 Фибробласт
альный фиброз ANRIL Фибробласт
3. Накопление коллагена H19 Кардиомиоцит
Neatl Кардиомиоцит
LIPCAR Кардиомиоцит
SENCR Эндотелиоцит
4. Апоптоз MIAT Кардиомиоцит
H19 Кардиомиоцит
Таким образом, исследования показали, что LncRNAs могут выступать в качестве ключевых регуляторов фиброза миокарда при диабете, а также могут быть использованы как биомаркеры при доклинических нарушениях сердечной функции.
Роль генов miR в развитии фиброза миокарда.
Гены miR - это класс малых, одноцепочечный РНК, которые комплементарно связываются с мРНК, и опосредуют посттранскрипционное подавление генов путем ингибирования трансляции белка или деградации мРНК.
Гены miR играют ключевую роль в развитии «диабетического фиброза» сердца. Так как гены miRs, воздействуя через эпигенетические механизмы способны ускорять или замедлять развитие фиброза миокарда.
Более трети генов регулируются с помощью miRs. Кардиальные гены miR являются недавно открытым ключевым модулятором экспрессии генов в миокарде и способствуют как транскрипционной, так и посттранскрипционной регуляции фиброза сердца при ДКМ [16].
Одним из таких регуляторов фиброзных изменений сердца является miR-155. MiR-155 влияет на развитие фиброза сердца через сигнальный путь трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF-p1). Дефицит miR-155 снижает диабетический сердечный фиброз у мышей и ослабляет синтез коллагена [17]. Также в одном из исследований In vivo дефицит Mir-155 снижал апоптоз клеток миокарда и восстанавливала сердечную функцию, при этом уменьшались и маркеры воспаления. [18].
Кроме того, интрамиокардиальная доставка Bmpc (клеток-предшественников костного мозга) у мышей с индуцированным диабетом значительно снизила уровень про-фибротического miR-155 в миокарде, что снижает ремоделирования сердца [19].
Гипергликемия играет решающую роль в патогенезе диабетических осложнений. Известно, что
сз о
о Л о
о сз о в
в u
см
CM
эндотелиальные клетки вносят свои вклад в развитие фиброза миокарда через так называемый эндотелиально-мезенхимальный переход. Выявлено, что повышение miR-18a5p может снижать экспрессию моллекулы Notch2 и впоследствии подавлять эндотелиально-мезенхимальный переход, что соответственно снижает риск развития атеросклероза [20].
По данным исследований ген miR-455 был значительно снижен в миокарде и фибробластах у мышей с СД. Эксперименты показали, что экспрессия уровня miR-455 отрицательно коррелирует с экспрессией коллагена I и III в фибробластах. MiR-455 нацелен на фактор роста соединительной ткани (CTGF) и молекулу H19. Подавление этой молекулы геном miR-455 ослабляет экспрессию фактора роста соединительной ткани и снижает синтез фиброзассоциированных белков (коллаген I, III и a-SMA), тем самым снижая фиброз сердца при ДКМ[21].
Гены mir также влияют на фиброз миокарда, воздействуя на циркулярные РНК (CircRNA). CircRNA участвуют в патогенезе диабетического фиброза сердца. MiR-141 подавляет circRNA_010567, что снижает экспрессии TGF-ß1, в следствии уменьшается отложение белков в ВМС [22.
В патогенезе диабетического фиброза сердца значительную роль играет интерлейкин-6 (ИЛ-6). В исследованиях на мышах с СД сердечная функция была значительно выше, и уровень фиброза был снижен при подавлении ИЛ-6. Сверхэкспрессия miR-29 подавляет про-фибротические эффекты ИЛ-6, что иведет к снижению фиброза сердца. [23.
Ген MiR-133a также ассоциирован с сердечным фиброзом.При исследовании на мышах с СД показано, что сверхэкспрессиея miR-133a препятствовала фосфорилированию внеклеточныех протеин-киназ, уменьшая синтез коллагена, что приводило к снижению фиброза сердца[24].
Таким образом, проведенные исследования показывают, что гены семейства miRs регулируют фиброза миокарда при СД и могут быть использованы в терапевтических целях.
Заключение
С ростом эпидемии СД и связанных с ним сердечнососудистых осложнений поиск новых терапевтических стратегий, направленных на предотвращение развития этих заболеваний вызывает огромный интерес не только среди научного сообщества, но и среди практикующих врачей. Мы проанализировали научные исследования и литературу, посвященные эпигенитическим аспектам развития фиброза миокарда при СД, основного патологического субстрата для возникновения фатальных нарушений ритма и проводимости, а так же попытались определить место микроРНК в развитии патологии миокарда у этих пациентов. Исследования показали, что эпигенетическая регуляция экспрессии генов с помощью LncRNAs и miRs при «диабетическом
фиброзе» сердца играет важную роль, в частности регулируя функционирование фибробластов, выработку провоспалительных интерлейкинов, ММП, ТИМП и эндотелиальную клеточную дифференци-ровку. Проведенные исследования также показали, что гены групп miR и LncRNA так же могут регулировать развитие миокардиального фиброза через свои мишени.
Благодаря тому, что миметики или ингибиторы микроРНК могут быть легко синтезированы, они представляют собой многообещающие терапевтические мишени для таргетной терапии. Таким образом, это наиболее эффективная клеточная мишень для соединений, нацеленных на микроРНК, что даст возможность создать новый класс лекарственных препаратов для предотвращения диабетического кардиального фиброза.
Литература
1. L. Ernande, E. Audureau, C.L. Jellis, C. Bergerot,
C. Henegar, D. Sawaki, G. Czibik, C. Vol-pi, F. Canoui-Poitrine, H. Thibault, J. Ternacle, P. Moulin, Т.Н. Marwick, G. Derumeaux, Clinical implications of echocardiography phenotypes of patients with diabetes mellitus. J. Am. Coll. Cardiol. 70(14), 1704-1716 (2017). https://doi. org/10.1016/j.jacc.2017.07.792
2. A. Sharma, B.G. Demissei, J. Tromp, H.L. Hillege, J.G. Cleland, C.M. O'Connor, M. Metra, P. Poni-kowski, J.R. Teerlink, B.A. Davison, M.M. Givertz,
D.M. Bloomfield, H. Dittrich, D.J. van Veldhu-isen, G. Cotter, J.A. Ezekowitz, M.A.F. Khan, A.A. Voors, A network analysis to compare bio-marker profiles in patients with and without diabetes mellitus in acute heart failure. Eur. J. Heart Fail. 19(10), 1310-1320 (2017). https://doi. org/10.1002/ejhf.912
3. Shishkova V.N. Mechanisms of cardiovascular diseases development in obesity and insulin resistance: focus on atherothrombosis. Russian Journal of Cardiology. 2016;9:72-8. [Russian: Шишкова В.Н. Механизмы развития сердечно - сосудистых заболеваний при ожирении и инсулинорезистентности: фокус на атеротромботические осложнения. Российский кардиологический журнал. 2016;9:72-8]. DOI: 10.15829/1560-4071-2016-972-78
4. Persic V, Bastiancic AL, Rosovic I, Raljevic D, Samsa DT, Bastiancic L et al. Correlation between immunological-inflammatory markers and endo-thelial disfunction in the early stage of coronary heart disease. Medical Hypotheses. 2018;115:72-6. DOI: 10.1016/j.mehy.2018.04.001
5. Gyongyosi M, Winkler J, Ramos I, Do Q, Firat H, McDonald K et al. Myocardial fibrosis: biomedical research from bench to bedside. European Journal of Heart Failure. 2017;19(2):177-91. DOI: 10.1002/ ejhf.696
6. Prosyanik V.I.1, Serebryakova O.V.1, Ser-kin D.M.1, Khacheryan M.K.1, Bakalova Yu.V.1,
Goncharova E.V.1, MATRIX METALLOPROTEIN-ASES IN TYPE1 DIABETIC PATIENTS WITH DIABETIC CARDIOMYOPATHY, Забайкальский медицинский вестник, 2019 № 4, 97-104.
7. Москаленко М.И. Вовлеченность генов матриксных металлопротеиназ в формирование артериальной гипертензии и ее осложнений (обзор) / М.И. Мос- 235 каленко // Научный результат. Медицина и фармация. - 2018. - Т. 4, № 1. - С. 53-69
8. X. Lin, P. Yang, E.A. Reece, Pregestational type 2 diabetes mellitus induces cardiac hypertrophy in the murine embryo through cardiac remodeling and fibrosis. Am.J. Obstet. Gynecol. 217(2), 216
9. Y. Bulani, S.S. Sharma, Argatroban attenuates diabetic cardio- myopathy in rats by reducing fibrosis, inflammation, apoptosis, and protease-activated receptor expression. Cardiovasc Drugs Ther. (2017). https://doi.org/10.1007/s10557-017-6732-3
10. A. Elgheznawy, L. Shi, J. Hu, I. Wittig, H. Laban, J. Pircher, A. Mann, P. Provost, V. Randri-amboavonjy, I. Fleming, Dicer cleavage by cal-pain determines platelet microRNA levels and function in diabetes. Circ. Res. 117(2), 157-165 (2015). https:// doi.org/10.1161/CIRCRESA-HA.117.305784
11. J. Gao, W. Xu, J. Wang, K. Wang, P. Li, The role and molecular mechanism of non-coding RNAs in pathological cardiac remo- deling. Int. J. Mol. Sci. (2017). https://doi.org/10.3390/ ijms18030608
12. Y. Zhang, Y.Y. Zhang, T.T. Li, J. Wang, Y. Jiang, Y. Zhao, X.X. Jin, G.L. Xue, Y. Yang, X.F. Zhang, Y.Y. Sun, Z.R. Zhang, X. Gao, Z.M. Du, Y.J. Lu, B.F. Yang, Z.W. Pan, Ablation of interleukin-17 alleviated cardiac interstitial fibrosis and improved cardiac function via inhibiting long non-coding RNA-AK081284 in diabetic mice. J. Mol. Cell. Cardiol. 115, 64-72 (2018). https:// doi.org/10.1016/j. yjmcc.2018.01.001
13. X. Zhou, W. Zhang, M. Jin, J. Chen, W. Xu, X. Kong, lncRNA MIAT functions as a competing endogenous RNA to upregulate DAPK2 by sponging miR-22-3p in diabetic cardiomyopathy. Cell Death Dis. 8(7), e2929 (2017). https://doi. org/10.1038/cddis.2017. 321
14. C. Zhuo, R. Jiang, X. Lin, M. Shao, LncRNA H19 inhibits autophagy by epigenetically silencing of DIRAS3 in diabetic cardiomyopathy. Oncotarget 8(1), 1429-1437 (2017). https://doi. org/10.18632/ oncotarget.13637
15. D. de Gonzalo-Calvo, F. Kenneweg, C. Bang, R. Toro, R.W. van der Meer, L.J. Rijzewi-jk, J.W. Smit, H.J. Lamb, V. Llorente- Cortes, T. Thum, Circulating long-non coding RNAs as bio- markers of left ventricular diastolic function and remodelling in patients with well-controlled type 2 diabetes. Sci. Rep. 6, 37354 (2016). https:// doi.org/10.1038/srep37354
16. Y. Yue, K. Meng, Y. Pu, X. Zhang, Transforming growth factor beta (TGF-beta) mediates cardiac fibrosis and induces diabetic cardiomyopathy.
Diabetes Res. Clin. Pract. 133, 124-130 (2017). https://doi.Org/10.1016/j.diabres.2017.08.018
17. D. Zhang, Y. Cui, B. Li, X. Luo, Y. Tang, miR-155 regulates high glucose-induced cardiac fibrosis via the TGF-beta signaling pathway. Mol. Biosyst. 13(1), 215-224 (2016). https://doi.org/10. 1039/ c6mb00649c
18. C. Jia, H. Chen, M. Wei, X. Chen, Y. Zhang, L. Cao, P. Yuan, F. Wang, G. Yang, J. Ma, Gold nanoparticle-based miR155 antagonist macrophage delivery restores the cardiac function in ovariectomized diabetic mouse model. Int. J. Nanomed. 12, 4963-4979 (2017). https://doi. org/10.2147/IJN.S138400.
19. R. Kishore, S.K. Verma, A.R. Mackie, E.E. Vaughan, T.V. Abramova, I. Aiko, P. Krish-namurthy, Bone marrow progenitor cell therapy-mediated paracrine regulation of cardiac miR-NA-155 modulates fibrotic response in diabetic hearts. PLoS ONE. 8(4), e60161 (2013). https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0060161
20. H. Geng, J. Guan, MiR-18a-5p inhibits endothelial-mesenchymal transition and cardiac fibrosis through the Notch2 pathway. Bio- chem. Biophys. Res. Commun. 491(2), 329-336 (2017). https:// doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.07.101
21. ZW. Huang, L.H. Tian, B. Yang, R.M. Guo, Long noncoding RNA H19 acts as a competing endogenous RNA to mediate CTGF expression by sponging miR-455 in cardiac fibrosis. DNA Cell Bi-ol. 36(9), 759-766 (2017). https://doi.org/10.1089/ dna. 2017.3799
22. B. Zhou, J.W. Yu, A novel identified circular RNA, cir- cRNA_010567, promotes myocardial fibrosis via suppressing miR-141 by targeting TGF-be-ta1. Biochem. Biophys. Res. Commun. 487(4), 769-775 (2017). https://doi.org/10.1016Zj.bbrc. 2017.04.044
23. Y. Zhang, J.H. Wang, Y.Y. Zhang, Y.Z. Wang, J. Wang, Y. Zhao, X.X. Jin, G.L. Xue, P.H. Li, Y.L. Sun, Q.H. Huang, X.T. Song, Z.R. Zhang, X. Gao, B.F. Yang, Z.M. Du, Z.W. Pan, Deletion of interleukin-6 alleviated interstitial fibrosis in streptozotocin- induced diabetic cardiomyopathy of mice through affecting TGF beta1 and miR-29 pathways. Sci. Rep. 6, 23010 (2016). https:// doi. org/10.1038/srep23010
24. S. Chen, P. Puthanveetil, B. Feng, S.J. Matkovich, G.W. Dorn 2nd, S. Chakrabarti, Cardiac miR-133a overexpression prevents early cardiac fibrosis in diabetes. J. Cell. Mol. Med. 18(3), 415-421 (2014). https://doi.org/10.1111/jcmm.12218
THE ROLE OF MICRORNA IN STRUCTURAL MYOCARDIAL REMODELING IN DIABETES MELLITUS
Vengrzhinovskaya O.I., Bondarenko I.Z., Shatskaya O.A.
Endocrinology Research Centre
Diabetes mellitus disrupts all types of metabolism, especially carbohydrate and lipid metabolism, can lead to organ dysfunctions and complications. Insulin resistance and hyperinsulinemia are closely associated with cardiometabolic syndrome, which contributes to the development of cardiovascular disease. One of these diseases is chronic heart failure, in which remodeling of the heart develops, in-
СЭ
о
о Л о
о сз о в
eluding damage to cardiomyocytes and myocardial fibrosis. Myocardial fibrosis influences the development and progression of diabetic cardiomyopathy (DCM). This review presents recent studies on the role of microRNAs acting as epigenetic regulators in diabetic heart fibrosis. MicroRNAs represent promising therapeutic targets for the targeted therapy of diabetic cardiac fibrosis because they can be readily synthesized.
Keywords: genetics, microRNA, diabetic cardiomyopathy, myocar-dial fibrosis, myocardial remodeling.
References
1. L. Ernande, E. Audureau, C.L. Jellis, C. Bergerot, C. Henegar, D. Sawaki, G. Czibik, C. Volpi, F. Canoui-Poitrine, H. Thibault, J. Ternacle, P. Moulin, T.H. Marwick, G. Derumeaux, Clinical consequences of echocardiography phenotypes in patients with diabetes mellitus. Cardiol. 70(14), 1704-1716 (2017). https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.07.792
2. A. Sharma, B.G. Demissei, J. Tromp, H.L. Hillege, J.G. Cleland, C. M. O'Connor, M. Metra, P. Ponikowski, J.R. Teerlink, B.A. Davison, M.M. Givertz, D.M. Bloomfield, H. Dittrich, D. J. van Veldhuisen, G. Cotter, J.A. Ezekowitz, M. A.F. Khan, A.A. Voors, Network analysis for comparing biomarker profiles in patients with and without diabetes mellitus in acute heart failure. Eur. J. Heart failure. 19(10), 1310-1320 (2017). https://doi. org/10.1002/ejhf.912
3. Shishkova V.N. Mechanisms of development of cardiovascular diseases in obesity and insulin resistance: focus on athero-thrombosis. Russian Journal of Cardiology, 2016;9:72-8. [Russian: Shishkova V.N. Mechanisms of development of cardiovascular diseases in obesity and insulin resistance: focus on atherothrombotic complications. Russian Journal of Cardiology. 2016;9:72-8]. DOI: 10.15829/1560-4071-2016-9-72-78
4. Persic V, Bastiancic AL, Rosovic I, Raljevic D, Samsa DT, Bas-tiancic L et al. Correlation between immunological markers of inflammation and endothelial dysfunction in the early stage of coronary heart disease. Medical hypotheses. 2018;115:72-6. DOI: 10.1016/j.mehy.2018.04.001
5. Gyongyosi M, Winkler J, Ramos I, Do Q, Firat H, McDonald K et al. Myocardial fibrosis: biomedical research from the bench to the patient's bed. European Journal of Heart Failure. 2017;19(2):177-91. DOI: 10.1002/ ejhf.696
6. Prosannik V. I. 1, Serebryakova, O. V. 1, Serkin D.M. 1, Hacheryan M.K. 1, Bakalov V. 1, Goncharova E.V. 1, MATRIX METAL-LOPROTEINASE in PATIENTS with DIABETES TYPE1 WITH DIABETIC CARDIOMYOPATHY, Zabaykalsky medical Bulletin, 2019, No. 4, 97-104.
7. Moskalenko M.I. Involvement of genes of matrix metalloprotein-ases in the formation of arterial hypertension and its complications (review) / M.I. Mos - 235 calenco // Research result. Medicine and pharmacy. - 2018. - Vol. 4, No. 1. - P. 53-69
8. X. Lin, P. Yang, E.A. Reece, Pregestational type 2 diabetes induces cardiac hypertrophy in a mouse embryo through cardiac remodeling and fibrosis. Am.J. Obstet. Gynecol. 217(2), 216
9. Y. Bulani, S.S. Sharma, Argatroban attenuates diabetic cardi-omyopathy in rats by reducing fibrosis, inflammation, apopto-sis, and protease-activated receptor expression. Cardiovascular drugs Ther. (2017). https://doi.org/10.1007/s10557-017-6732-3
10. A. Elgheznawy, L. Shi, J. Hu, I. Wittig, H. Laban, J. Pircher, A. Mann, P. Provost, V. Randriamboavonjy, I. Fleming, Dicer cleavage by calpain determines the level and function of platelet microRNA in diabetes. Circ. Res. 117(2), 157-165 (2015). https:// doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.117.305784
11. J. Gao, W. Xu, J. Wang, K. Wang, P. Li, The role and molecular mechanism of non-coding RNAs in pathological cardiac remodeling. Int. J. Mol. Sci. (2017). https://doi.org/10.3390/ ijms18030608
12. Y. Zhang, Y.Y. Zhang, T.T. Li, J. Wang, Y. Jiang, Y. Zhao, X.X. Jin, G.L. Xue, Y. Yang, X.F. Zhang, Y.Y. Sun, Z.R. Zhang, X. Gao, Z.M. Du, Y.J. Lu, B.F. Yang, Z.W. Pan, Interleukin-17 ablation relieved cardiac interstitial fibrosis and improved cardiac function by inhibiting long-term non-coding RNA-AK081284 in diabetic mice. Cell. Cardiol. 115, 64-72 (2018). https:// doi. org/10.1016/j.yjmcc.2018.01.001
13. X. Zhou, W. Zhang, M. Jin, J. Chen, W. Xu, X. Kong, lncRNA MIAT functions as a competing endogenous RNA to enhance the regulation of DAPK2 by sponsoring miR-22-3p in diabetic cardiomyopathy. Cell death Dis. 8(7), e2929 (2017). https://doi. org/10.1038/cddis.2017. 321
14. C. Zhuo, R. Jiang, X. Lin, M. Shao, lncRNA H19 inhibits au-tophagy by epigenetic silencing of DIRAS3 in diabetic cardiomyopathy. Oncotarget 8(1), 1429-1437 (2017). https://doi. org/10.18632/oncotarget.13637
15. D. de Gonzalo-Calvo, F. Kenneweg, C. Bang, R. Toro, R. W. van der Meer, L.J. Rijzewijk, J.W. Smit, H.J. Lamb, V. Llorente -Cortes, T. Thum, Circulating long non-coding RNAs as biomark-ers of left ventricular diastolic function and remodeling in patients with well-controlled type 2 diabetes mellitus. Sci. Rep. 6, 37354 (2016). https://doi.org/10.1038/srep37354
16. Y. Yue, K. Meng, Y. Pu, X. Zhang, Transforming growth factor beta (TGF-beta) mediates cardiac fibrosis and induces diabetic cardiomyopathy. Diabetes Res. The wedge. Pract. 133, 124130 (2017). https://doi.org/10.1016/j.diabres.2017.08.018
17. D. Zhang, Y. Cui, B. Li, X. Luo, Y. Tang, miR-155 regulates high glucose-induced cardiac fibrosis via the TGF-beta signaling pathway. Mole. Biosystem. 13(1), 215-224 (2016). https://doi. org/10. 1039/c6mb00649c
18. C. Jia, H. Chen, M. Wei, X. Chen, Y. Zhang, L. Cao, P. Yuan, F. Wang, G. Yang, J. Ma, Delivery of miR155 antagonist macrophages based on gold nanoparticles restores cardiac function in an ovariectomized diabetic mouse model. Int. J. Nanomed. 12, 4963-4979 (2017). https://doi.org/10.2147/IJN.S138400.
19. R. Kishore, S.K. Verma, A.R. Mackie, E.E. Vaughan, T.V. Abramova, I. Aiko, P. Krishnamurthy, Bone brain progenitor cell therapy-mediated paracrine regulation of cardiac miR-NA-155 modulates fibrotic response in diabetic hearts. PLoS ONE. 8(4), e60161 (2013). https://doi.org/10.1371/journal. pone.0060161
20. H. Geng, J. Guan, miR-18a-5p inhibits endothelial-mesenchymal transition and cardiac fibrosis via the Notch2 pathway. Bio-chemistry. Biophysis. Res. Commune. 491(2), 329-336 (2017). https:// doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.07.101
21. TSV. Huang, L.H. Tian, B. Yang, R.M. Guo, Long noncoding RNA H19 acts as a competing endogenous RNA to mediate CTGF expression by sponging miR-455 in cardiac fibrosis. DNA Cell Biol. 36(9), 759-766 (2017). https://doi.org/10.1089/dna. 2017.3799
22. B. Zhou, J.W. Yu, Newly identified circular RNA cir-cR-NA_010567 promotes myocardial fibrosis by suppressing miR-141 by targeting TGF-beta1. Biochem. Biophysis. Res. Commune. 487(4), 769-775 (2017). https://doi.org/10.1016/j. bbrc. 2017.04.044
23. Y. Zhang, J.H. Wang, Y.Y. Zhang, Y.Z. Wang, J. Wang, Y. Zhao, X.X. Jin, G.L. Xue, P.H. Li, Y.L. Sun, Q.H. Huang, X.T. Song, Z.R. Zhang, X. Gao, B.F. Yang, Z.M. Du, Z.W. Pan, Deletion of interleukin-6 facilitated interstitial fibrosis in streptozotocin - induced diabetic cardiomyopathy in mice by exposure to the TGF beta1 and miR-29 pathways. Sci. Rep. 6, 23010 (2016). https:// doi.org/10.1038/srep23010
24. S. Chen, P. Puthanveetil, B. Feng, S.J. Matkovich, G.W. Dorn 2nd, S. Chakrabarti, Cardiac miR-133a overexpression prevents early cardiac fibrosis in diabetes. J. Cell. Mol. Med. 18(3), 415-421 (2014). https://doi.org/10.1111/jcmm.12218
e
u
CM CM
