CC BY
52
2017, Т. 19, Специальный выпуск 2017, Vol. 19, Special Issue
Онкоиммунология и гемобластозы Cancers and hematological malignancies
Исследование выполнено за счёт гранта Российского научного фонда (проект № 14-35-00105) и гранта Президента НШ-9069.2016.4.
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ
Авдеева Ж.И.1, Солдатов А.А.1, Киселевский М.В.2, Бондарев В.П.1, Меркулов В.А.
1ФГБУ«Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения РФ, Москва, Россия 2 ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Министерства здравоохранения РФ, Москва, Россия
Онкологические заболевания в большинстве промыш-ленно развитых стран занимают второе место по причинам летального исхода вслед за сердечно-сосудистыми заболеваниями. Несмотря на значительные успехи клинической онкологии, многие вопросы лекарственной терапии остаются нерешенными. Используемые для химиотерапии препараты подавляют пролиферацию всех быстро делящихся клеток. В отличие от них препараты таргентной терапии воздействуют на конкретные молекулы, задействованные в механизмах канцерогенеза и роста опухолей. Для таргентной терапии в основном используются биотерапевтические препараты с иммунотропной направленностью действия. Эффективность таких препаратов обеспечивается за счет формирования и стимуляции противоопухолевого иммунитета или за счет направленного действия, вызывающего подавление роста, гибель опухолевых клеток или нарушение васкуляризации опухолевой ткани. Современные достижения биотехнологии позволили разрабатывать лекарственные препараты моноклональных антител (МкАТ), обладающих направленным действием на опухолевые клетки, ростовые факторы или стимулирующих противоопухолевый иммунитет. При разработке препарата МкАТ с противоопухолевой активностью, прежде всего, проводят исследования по определению антигена (АГ), локализованного на поверхности опухолевой клетки, либо рецепторов, участвующих в передаче активационных сигналов. При этом следует учитывать следующее—АГ должен экспрессироваться преимущественно на опухолевых клетках, принимать важное участие в развитии опухоли и быть представленным на клетках наиболее часто встречающихся опухолей. Основные трудности при разработке противоопухолевых препаратов МкАТ связаны с гетерогенностью опухолевых АГ, «нежелательной» иммуногенностью МкАТ и способностью опухолей включать механизмы «ускользания» от противоопухолевого иммунитета. Вследствие генетической нестабильности в клетках опухолевой ткани происходят частые мутации, что сопровождается изменением поверхностных АГ и уровнем их экспрессии, в связи с этим препараты МкАТ могут терять клиническую эффективность. Для снижения «нежелательной» иммуно-генности с целью повышения эффективности и снижения безопасности разрабатывают препараты МкАТ, структура которых приближена или полностью соответствует структуре иммуноглобулина (Ig) человека. Однако даже в этом случае нельзя в полной мере прогнозировать проявление иммуногенности МкАТ при клиническом применении. За счет продукции метаболитов, иммуносупрессирую-
щих цитокинов, хемокинов опухолевые клетки, а также клетки микроокружения опухоли способны блокировать развитие иммунного ответа на любом из его этапов, обеспечивая иммунотолерантность опухолей. Одним из механизмом, обеспечивающих недоступность клеток опухоли для воздействия цитотоксических Т-Лф, является потеря экспрессии молекул ГКГ, участвующих в формировании комплекса с опухолевым АГ, распознаваемым Т-Лф. Отсутствие экспрессии молекул ГКГ чаще наблюдается на клетках наиболее злокачественных опухолей. Опухолевые клетки могут экспрессировать молекулы Fas лиганда (известного как «фактор смерти») и вызывать ответный апоп-тоз иммунокомпетентных клеток, экспрессирующих Fas молекулы, в частности, цитотоксических Т-Лф, нормальных киллеров и ДК. Клетки опухоли способны продуцировать вещества, подавляющие функциональную активность ДК, направлять дифференцировку Т-Лф по ТЪ2-фенотипу, снижать количество клеток Thl-фенотипа, более необходимого с точки зрения формирования цитотоксических клеток; подавлять механизмы внутриклеточной передачи сигналов, что затрудняет активацию Т-клеток. Продукция опухолевыми клетками трансформирующего фактора роста (TGF-P) приводит и подавлению активности, как Т-Лф, так и АПК; синтез фактора ангиогенеза опухолей (ФАО) стимулирует развитие сосудов и способствует инва-зивному, росту опухолевой ткани; продуция IL-ф, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и ГМ-КСФ стимулирует пролиферацию иммуносупрессивных миелоидных клеток. Синтез веществ, проявляющих иммуносупрессивную активность, ингибирующих функциональные свойства ДК, как АПК, а также определяющих путь дифференцировки Т-клеток, существенно влияет на развитие и реализацию противоопухолевого иммунного ответа. В основе механизма действия лекарственных препаратов МкАТ нового поколения лежит их способностью вызывать активацию цитотоксических Т-Лф, осуществляющих естественную иммунную защиту от опухолевых процессов, и воздействовать на механизмы подавляющие их активность. К таким препаратам относятся МкАТ, воздействующие на лиганды, подавляющие активность Т-Лф (лиганд-1 программируемой гибели клеток (PD-L1) и костимулирующие молекулы, такие как CTLA-4). Успешно применяются препараты МкАТ, специфичные к опухолеассоциированным АГ, ростовым факторам, конъюгированные препараты.
СУБПОПУЛЯЦИИ Т-ЛИМФОЦИТОВ КАК ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ПРОГРЕССИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Багина У.С.1, Игнатьев К.С.2, Волкова Т.О.1
1ФГБОУ ВО «Петрозаводский государственный университет», Петрозаводск, Россия 2 ГБУЗ «Республиканский онкологический диспансер», Петрозаводск, Россия
Исследования последних лет показали, что рост большинства злокачественных опухолей сопровождается значительными нарушениями различных звеньев иммунного ответа организма. Традиционно роль иммунной системы в патогенезе онкологических заболеваний рассматривают в аспекте ее взаимодействия с опухолью, направленного на отторжение злокачественного новообразования, либо способствующего его росту и прогрессии. Главную роль
