CC BY
38
ред. А.Ф.Труфанова. - М.; Киров: ЭКСПРЕСС, 2002. -С. 78-84.
15. Технология сохранения жидких концентратов бифидобактерий и лактобацилл на основе стабилизированной активированной низкоминерализованной воды в метастабильном состоянии "МИС-РТ" - 2005 г. Сборник № 37-5. [Электронный ресурс]. http: // ikar.udm.ru/sb37-5.htm.
16. Тимербаева Р.Х., Баталова Т.А. Конструирование питательных сред для производства препаратов - пробиотиков // Актуальные вопросы разработки и производства диагностических питательных сред и
тест-систем: Материалы III Междунар. науч.-практ. конф. - Махачкала, 2001. - С. 20-21.
17. FAO/WHO. Guidelines for the evaluation of pro-biotics in food. - 2002. [Электронный ресурс]. http: // www.who.int/foodsafety/fs_management/en/ probio-tic_guidelines.pdf.
18. Hsu C.A., Yu R.C., Chou C.C. Production of be-ta-galactosidase by Bifidobacteria as influenced by various culture conditions // Int. J. Food. Microbiol. - 2005. - Vol. 104, N 2. - P.197-206.
19. Quality assurance criteria for probiotic bacteria / Tuomola E., Crittenden R., Playne M. et al. // Am. J.Clin. Nutr. - 2001.-T.73 -S.393-398.
♦
УДК: 615.214:615.015.2
О. О. Ярош, В.Й. Мамчур
ПРОТИСУДОМНА АКТИВН1СТЬ НООТРОПНИХ ПРЕПАРАТ1В ТА IX КОМБ1НАЦ1Й
Дтпропетровська державна медична академiя кафедра фармакологи та технологи лтарських засобiв (зав. - д. мед. н., проф. В.Й. Мамчур)
Ключовi слова:
антиконвульсанти, ГАМК, мелатонгн, коразоловi судоми Key words: anticonvulsants, aminalon, melatonin, corazol convulsions
Резюме. Ноотропные средства у-ГАМК (аминолон) и мелатонин проявляют выраженные противосудорожные эффекты, которые потенцируют при совместном применении. В экспериментах на мышах совместное их применение удлиняет латентные периоды судорожного синдрома, существенно повышают выживаемость животных при отравлении судорожным ядом - коразолом. Комбинация, состоящая из аминалона и мелатонина, по противосудорожному эффекту не уступает, а по некоторым показателям существенно превышает эффекты профильных антиконвульсантов.
Summary. Nootropic drugs such as aminobutyric acid (aminalon) and melatonin manifest marked anticonvulsive effects, which potentiate in their combined using. In experiments on mice their combined use prolongs latent periods of convulsive syndrome, significantly raises survival of animals in poisoning with corazol. A combination, which includes aminobutyric acid (aminalon) and melatonin, on its anticonvulsant effect does not give in but significantly exceeds specific profile anticonvulsive drugs effects by some indicators.
Епшепшя - одне з найбшьш поширених за-хворювань нервово! системи, особливо в пед> атричнш практищ. Вщ 5 до 7 людей на 1000 населення страждають на цю хворобу, а якщо розглядати такий стан, як фебрильш судоми, то ця цифра становить близько 5 % всього дитячого населення [12]. Незважаючи на широке впро-вадження останшх досягнень в антиконвуль-сантнш терапп, близько 20 % хворих на етлеп-сда залишаються без медикаментозного контролю судомних нападiв [22]. Однак i ешлепшя, i препарати-антиконвульсанти як попередшх по-
колшь (барб^урати, вальпроати), так i протису-домний арсенал нового поколшня - ламотрид-жин, тотрамат, фелбамат, пагабш та iH., мають ютотш ro6i4Hi ефекти. Вони виражено знижують штелектуальний iндекс (IQ), послаблюють когш-тивнi процеси, зменшують об'ем пам'ятi та швидюсть вiдтворення енграм. Для зменшення тяжкост цих ускладнень у комплекснiй терапи пiслясудомних станiв можуть використовуватися ноотропш препарати.
Здатнiсть окремих препаратiв групи ноотро-пiв виявляти протисудомнi властивосп вiдома з
часу початку !х застосування в ктшчнш практицi. Однак !х використання як антикон-вульсантiв достатньо обмежене [9]. Незначне використання ноотрошв з щею метою поясню-еться тим, що протисудомний потенцiал антиам-нестичних засобiв поступаеться iснуючим сьо-годнi профшьним препаратам антиконвульсивного ряду. Разом з тим, ноотропи мають перевагу як засоби протисудомно! терапи у випад-ках, коли ускладнення, що спричинюються про-тисудомними препаратами (педiатрична та герiатрична практика), зовсiм небажаш [4, 5].
Гамма-амiномасляна кислота (ГАМК) - но-отропний препарат, що е бюгенним амiном, сприяе вщновленню процесiв метаболiзму в головному мозку, активуе утилiзацiю глюкози мозком та виведення iз нього токсичних про-дуктiв обмiну [7, 14]. ГАМК, о^м ноотропних, володiе достатньо вираженими i антикон-вульсивними властивостями [13]. Особливо широко використовуеться ГАМК у педiатричнiй практицi: при дитячому церебральному паралiчi (ДЦП), наслiдкаx черепно-мозково! та родово! травми у дтей, вiдсталостi дiтей у фiзичному та особливо - в розумовому розвитку.
Мелатонш в органiзмi утворюеться шляхом бюсинтезу iз амiнокислоти триптофану [1, 11,
17]. Як ноотропний препарат, мелатонш нале-жить до нейропептцщв та !х аналогiв, якi здатш регулювати мнестичнi процеси [13]. Особливо щкавою, на наш погляд, е можливють покращен-ня мелатонiном процешв метаболiзму в мiжсу-домний перюд у пацiентiв. Якщо врахувати, що мелатошну надаеться значення, з одного боку, як своерщнш «пастщ», скавенджеру (scavenger) вiльниx радикалiв [9, 20, 21], а з шшого - як стимулятору антиокиснювально! системи [11, 12,
18], то цшком допустимо, що вш може виявитися дуже корисним не стшьки для усунення нападiв судом, скiльки, що особливо важливо, як зашб лiкування шслясудомних порушень метаболiзму.
Метою даного дослщження е визначення ступеня вираженостi протисудомних ефектiв у монотерапи, а також у комбшованш ди ноотрошв.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
Експерименти проведеш на бiлиx мишах обох статей масою 20,0±2,0 г, що утримувалися на стандартнiй дiетi в умовах вiварiю 1нституту фармакологи та токсикологи АМН Укра!ни. Тва-рини були роздшеш на групи: 1) контрольш -введення 0,85 % розчину натрiю хлориду, i тд-дослiднi, яким вводили 2) коразол (Pentylen-tetrazole - Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Germany), 3) ГАМК + коразол, 4) мелатонш + коразол,
5) ГАМК + мелатонш + коразол. Коразол для провокаци судом вводився в загальноприйнятш дозi 100 мг/кг маси тварини, внутршньоочере-винно (в/о) [6]. Дослщжеш ноотропи та !х ком-бшаци також вводилися в/о за 15 хвилин до ш'екцп коразолу в дозах, зазначених у таблицях. Враховували латентний перюд (час початку) та тривалють судом, вираженють тонiчного та кло-нiчного компонентiв, а також загибель тварин як наслщок штоксикацп коразолом.
Вiрогiднiсть отриманих результатiв оцшю-вали, використовуючи параметричний критерiй ^ Стьюдента та непараметричний критерiй Хи-квадрат в обчисленнях [8].
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
Аналiз наданих результат свiдчить, що ГАМК i мелатонiн у рiзних дозах подовжують латентний перiод початку судом. При цьому ГАМК проявляла найбшьшу ефективнють у вiдносно високiй дозi - в 1/10 ЛД50. В данш групi тварин латентний перiод розвитку конвульсивного стану збшьшився на 60 % (р<0,05), а загибель тварин знизилася до 71,4 % у порiвняннi з контролем. Одночасно вiдмiчалось й значне вiро-пдне, бiльш нiж в 3 рази, збшьшення тривалостi життя експериментальних тварин пiсля введення пентилентетразолу (табл. 1). На вщмшу вiд ГАМК, мелатонш як протисудомний агент проявив антиконвульсивну активнють у вщносно низьких дозах - 1/50 та 1/100 ЛД50. Тривалють життя тварин у даних групах зростала на 44,6 % та 136,9 % вщповщно. При цьому збшьшувався i час початку судом в обох групах. Крiм того, в груш тварин, яким вводили мелатонш в дозi 1/50 ЛД50, спостер^алось вiрогiдне зниження рiвня смертностi тварин.
Не менш важливим було вивчення одночасно! комбшовано! ди цих ноотрошв на розвиток кора-золових судом. Отримаш данi представленi в таблиц 2.
Наведенi данi свiдчать про значне тдвищення протисудомного потенцiалу комбшаци ноотропiв у порiвняннi з ефектами монопрепарапв. Це вiдбилося, перш за все, на шдвищенш ступеня виживаносп при отруeннi пентилентетразолом. Результати цих дослщжень також показують, що найбшьш оптимальним спiввiдношенням для зростання латентного перюду початку коразоло-вих судом, а також кшькосп тварин, що вижи-вають, е комбiнацiя, що складасться iз 1/20 ЛД50 ГАМКа та 1/75 ЛД50 мелатонiну. В даних умовах подовження латентного перюду досягало 54 % (Р <0,05), а виживання тварин вiрогiдно збшь-шилося бiльш нiж у 4 рази (з 9,2 ± 1,4 хв. до 43,3 ± 12,4 хв.).
07/ Том XII/ 2
41
Таблиця 1
Вплив ГАМК та мелатоншу на коразолов1 судоми
Речовини та 1х комбшацц К1льк1сть тварин у досл1д1 Час початку 1-о1 судоми, хвилини Тривал1сть життя, хвилини К1льк1сть тварин, що вижили, % К1льк1сть тварин, що загинули, %
Коразол, 100 мг/кг (Контроль) 23 1,1±0,07 9,2±1,9 13 87
Фенобарб1тал, 5мг/кг 10 2,3±0,34* 22,9±2,83* 70 30
Ламотриджин, 1 мг/кг 10 1,1±0,09 13,2±2,65 20 80
Ламотриджин, 10 мг/кг 10 1,8±0,21* 16,3±1,98* 20 80
ГАМК + Коразол (100 мг/кг)
ГАМК, 1/10ЛД50 7 1,6±0,09* 30,6±7,5* 28,6 71,4
ГАМК, 1/25 ЛД50 5 1,0±0,08 11,0±2,2 0 100
ГАМК, 1/50 ЛД50 5 1,0±0,13 4,3±1,2* 0 100
Мелатон1н + Коразол (100 мг/кг)
Мелатонш, 1/10 ЛД50 7 2,0±0,34 9,6±2,4 0 100
Мелатон1н, 1/25 ЛД50 5 1,0±0,24 5,2±1,2 0 100
Мелатон1н, 1/50 ЛД50 9 1,9±0,21* 13,3±6,4 66,7* 33,3
Мелатон1н, 1/100ЛД50 9 1,3±0,19 21,8±6,6 33,3 66,7
Прим1тка: * - р < 0.05 по вщношенню до контролю
При дослщжеш структури коразолових судом, як у наших дослщах, так i по результатах шших дослщниюв, було встановлено, що кла-сичнi барбiтурати та вiдносно новi протисудомнi засоби (вальпроати, карбамазепiн, етосуксимщ, ламотриджин та iн.) [19, 20], а також ноотропш препарати (табл. 3), виявляють близью ефекти по ступеню гальмуючо! ди на складовi клонiчних та тонiчних компонентiв. Наприклад, у дослiдах на мишах А!Ыпо Swiss [16] встановлено, що дiазе-
пам, клоназепам, фенобарбiтал, етосуксимiд та вальпроат iнгiбують розвиток як тошчних, так i клонiчних судом, що викликаються Лшдоном у дозi 60,5 мг/кг в/о. У цей же час карбамазетн, фештош (дифенiн) i ламотриджин у дозах 70 та 100 мг/кг вщповщно перешкоджали розвитку тшьки тонiчного компоненту судомного симпто-мокомплексу, без iстотного впливу на клошчну складову.
Таблиця 2
Вплив комбшащ!' ГАМК та мелатон1ну на виживання мишей при судомному синдром!
(коразол)
Речовини К1льк1сть тварин у досл1д1 Час початку 1-о1 судоми (хвилини) К1льк1сть тварин, що загинули (%) К1льк1сть тварин, що вижили (%) Тривал1сть життя (%)
Коразол, 100 мг/кг (Контроль) 23 1,1±0,07 85 15 9,2±1,39
Протисудомн1 засоби
Фенобарб1тал, 5мг/кг 10 2,3±0,34* 30 70* 22,9±2,83*
Ламотриджин, 1мг/кг 10 1,1±0,09 80 20 13,2±2,65
Ламотриджин, 10мг/кг 10 1,8±0,21* 80 20 16,3±1,98*
КомбмиацП ноотропних засоб1в
ГАМК-1/20 ЛД50 + М-1/20 ЛД50 10 2,02±0,32* 80 20 14,5±1,6
ГАМК-1/20 ЛД50 + М-1/100 ЛД50 11 1,1±0,18 55 45* 24,5±7,1
ГАМК-1/20 ЛД50 + М-1/75 ЛД50 10 2,8±0,31* 40 60* 43,3±12,4*
ГАМК-1/10 ЛД50 + М-1/75 ЛД50 9 2,3±0,29* 44 56* 14,5±1,6*
ГАМК-1/10 ЛД50 + М-1/50 ЛД50 10 1,8±0,21* 40 60* 12,0±2,72
ГАМК-1/20 ЛД50 + М-1/200 ЛД50 5 1,6±0,24 100 0 8,8±2,9
ГАМК-1/50 ЛД50 + М-1/50 ЛД50 5 1,8±0,22* 80 20 4,5±0,9
ГАМК-1/100 ЛД50 + М-1/100 ЛД 5 1,1±0,21 100 0 8,4±3,8
Прим1тка: М - мелатонш; тривалють життя наведена для тварин, що загинули; * - р < 0.05 по вщношенню до контролю
Виходячи i3 наведених результатiв, можна прогнозувати, що отриманий ефект зумовлений наявшстю у ГАМКу i мелатонiну рiзних меха-нiзмiв дп, оскiльки при сумюному введеннi вони можуть потенщювати протисудомний ефект, а не тшьки викликати аддитивний (сумацiйний) ефект. Такий висновок базусться на вико-ристанш комбiнацiй iнших антиконвульсивних засобiв, яю виявленi, наприклад, при сумiсному використанш вальпроату натрiю та ламо-триджину [10]. Можливо, це зумовлено тим, що вальпроати виявляють ГАМК-мiметичний ефект,
а у ламотриджину основним е блокада потен-цiалзалежних натрiевих канатв пресинаптичних мембран нейронiв та пригшчення надлишкового викиду збуджувально! амiнокислоти - глутамiну [15].
Зазначенi факти дають пiдставу припускати, що у мелатошну, як порiвняльно нового ноот-ропного препарату, можуть бути мехашзми, як не е традицiйними для ноотропних засобiв з вiдомим ГАМК- та глутаматерпчним мехашз-мом (пiрацетам, ГАМК).
Таблиця 3
Вплив ноотрошв та ix комбшацш на структуру судомного синдрому (М±т)
Препарати Синдром Штраубе Скачки Клотчт судоми Тоничн1 судоми
Коразол, 100 мг/кг (Контроль) 4,1±0.52 15,9±1.63 Антиконвульсанти 1,87±0.93 1,12±0.18
Фенобарбитал 5мг/кг 9,4±2.68 6,3±0.71* 1,3±0.18 1,0±0.08
Ламотриджин 1 мг/кг 10,2±1.42* 18,5±2.21 2,4±0.27 0,7±0.09
Ламотриджин 10мг/кг 4,5±0.52 17,5±1.96 Ноотропи 2,5±0.26 0,12±0.08*
ГАМК 1/10 (А) 21,3±2.43* 12,2±1.23 3,2±0.12* 4,8±1.51
ГАМК 1/25 8,8±0.91* 29,8±3.02* 1,4±0.11 1,2±0.19
ГАМК 1/50 1,7±0.19* 10,3±1.11* 2,0±0.19 1,0±0.12
Мелатонш 1/10 (М) 3,3±0.38* 22,8±2.34* 2,0±0.21 1,1±0.13
Мелатонш 1/25 1,6±0.18* 9,8±1.12* 2,0±0.22 1,0±0.12
Мелатонш 1/50 5,2±0.54* 53,5±5.54* 2,5±0.31 0,14±0.06
Мелатонш 1/100 11,3±0.14* 44,3±5.03* 3,0±0.28* 1,8±0.21
А 1/20 + М 1/20 7,8±0.86 50,6±6.08* 3,7±0.42* 1,7±0.19
А 1/20 + М 1/100 3,0±0.32 29,1±3.12* 2,1±0.32 1,8±0.21
А 1/20 + М 1/75 7,8±0.84* 27,6±2.87* 1,3±0.14 0,4±0.05
А 1/10 + М 1/20 7,8±0.79* 27,0±2.95* 2,3±0.22 1,3±0.18
А 1/10 + М 1/50 6,3±0.72 20,3±1.98 3,0±0.33* 1,0±0.02
А 1/20 + М 1/200 4,6±0.48 16,6±1.72 2,2±0.25 1,0±0.01
А 1/50 + М 1/50 2,8±0.31 8,8±0.95* 1,3±0.16 1,0±0.02
А 1/100 + М 1/100 1,0±0.11* 1,2±0.13 2,0±0.24 1,6±0.18
Примiтка: А - ГАМК; М - мелатонш; тривалють життя наведена для групи тварин, що загинули; * - р < 0.05 у порiвняннi з контролем
ВИСНОВКИ
1. Ноотропш засоби, зокрема ГАМК та мелатонш, володдать вираженими протисудом-ними ефектами, що потенщюються при сумюно-му застосуванш.
2. Комбiнацiя ГАМКe з мелатоншом подов-жуе латентний перiод судомного синдрому, ю-
тотно пiдвищуе виживання тварин при отруеннi судомною отрутою - коразолом.
3. Комбшаци, що складаються iз ГАМКу i ме-латонiну, за протисудомним ефектом не поступа-ються, а по деяких показниках ютотно перевер-шують ефекти профiльних антиконвульсантiв.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Арушанян Э.Б., Арушанян Л.Г. Фармакология эпифиза // Фармакалогия и токсикология. - 1994. - Т. 5, № 5. - С. 105 - 111.
2. Бондаренко Л.А. Современные представления о физиологии эпифиза // Нейрофизиология. - 1997. -Т. 29, № 2. - С. 212 - 237.
07/ Том XII/ 2
43
3. Влияние антиконвульсантов на содержание оксида азота и уровень перекисного окисления ли-пидов в мозге крыс при модельных судорожных состояниях / Башкатова В.Г., Вицкова Г.Ю., Наркева-ич В.Б. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. -1999. - Т. 62, № 3. - С. 11-14.
4. Воронина Т.А. Фармакологическая регуляция синаптической передачи: Чтения им. акад. В.В. Заку-сова. - М., 2003. - 25 с.
5. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1998. - Т. 61, № 4. -С. 3-9.
6. Доклшчш дослщження лшарських засобiв: (Метод. рекомендаций) / За ред.Стефанова О.В. - К.: Авщена, 2002.- 527с.
7. Компендиум - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: МОРИОН, 2005. - 1230 с.
8. Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием EXCEL. - К.: Морион, 2001.- 408 с.
9. Музыченко А.П. Ноотропные препараты в психиатрической практике // Тр. VI Рос. нац. конгресса. "Человек и лекарство". - М., 1999. - С. 345-358.
10. Повереннова И.Е. Темина Л.Б. Депакин и ламотриджин в лечении медикаментозно-резистен-тных форм эпилепсии у взрослых и детей // Тез докл. 4-го Рос. нац. конгресса "Человек и лекарство". - М., 1997. - С. 102.
11. Попова Н.К., Науменко Е.В., Колпаков В.Г. Серотонин и поведение. - Новосибирск: Наука, 1978. -323 с.
12. Томас Р. Броун, Грегори Л. Холмс. Эпилеп-
сия: Клиническое руководство / Пер. с англ. - М.: БИНОМ, 2006. - 288 с.
13. Фармаколопя // За ред. 1.С. Чекмана. - К.: Ви-ща шк., 2001. - 598 с.
14. Энциклопедия лекарств / Гл. ред. Г.Л. Вышковский. - М.: РЛС, 2005, 2004. - 507с.
15. Эпилепсии и судорожные синдромы у детей: Руководство для врачей / Под ред. П.А.Темина, М.Ю. Никаноровой. - 2-е. изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1999. - 656 с.
16. Ярош А.К., Мандзюк Я.П. Противосу-дорожная активность ноотропных препаратов и их комбинаций // Фундаментальные проблемы фармакологии. - М., 2003. - С. 306.
17. Cell protective role of melatonin in the brain / Acuna-Castroviejo D., G. Escames, M. Macias et al. // J. Pineal Res. - 1995. - Vol. 19. - P. 57 - 63.
18. Chan T.J., Tang P.L. Characterization of the antioxidant effects of melatonin and related indolamines in vitro // J. Pineal Res. - 1996. - Vol. 20. - P. 187 - 191.
19. Influence of antiepileptic drugs on the convulsive and toxic activity of lindane in mice / Tochman A., Kaminski R., Turski W.A., Czuczwar S.J. // Pol. J. Pharmacol. - 1999. - Vol. 51, N 1. - Р. 106 - 107.
20. Melatonin - a highly potent endogenous radical scavenger and electron donors. New aspects of the oxidation chemistry of this indole assessed in vitro / Poeggler B., Saarela S., Reiter R.J. et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. -1994. - Vol. 738. - P. 419 - 420.
21. Reiter R.J., Poeggler B., Chen Li-dun. Melatonin as a free radical scavenger. Theoretical implications for neurogenerative disorders in the aged // Acta Herontol. -1994. - N 2. - P. 92 - 114.
22. Sea snail venom attacks epilepsy // Biotechnol. Newswatch. - 1999. - N 15. - P.2.
УДК 616.36-008.5-006.3:616.381-072.1 С. О. Мунтян ,
**
П.Б. Лисунець , Ю.В. Бондаренко , Г.В. Задорожний , В.Ю. Шевченко
Дтпропетровська державна медична академiя
кафедра хiрургiчних хвороб, топографiчноi анатомИ та оперативно'1' хiрургii (зав.-д.мед.н., проф. С.О.Мунтян) Дтпропетровська мкька клтчна лiкарня № 11 (гол. лкар- В.1. Чорний)
ДОСВ1Д ВИКОРИСТАННЯ МАЛО1НВАЗИВНИХ Х1РУРГ1ЧНИХ ВТРУЧАНЬ У Л1КУВАНН1 MEXAHI4HOÏ ЖОВТЯНИЦ1 ДОБРОЯКIСНОÏ ЕТЮЛОГП
K^ronoBi CTOBa: Mexaninna ^oeтмницм, nanapocKoninna xonedoxonimomoMix, endocKoninna naninoc^inxmepomoMiM,, nacnidKU Key words: mechanical jaundice, laparoscopic choledocholithotomy, endoscopic papillosphincterotomy, consequences
Резюме. Представлены результаты хирургического лечения 93 пациентов с механической желтухой доброкачественной этиологии. Большинство оперированных- пациенты пожилого возраста, с наличием сопутствующей патологии. На момент поступления показатели общего билирубина в 36,2% случаев были выше 100 мкмоль/л. Оперативное лечение проводилось с использованием лапароскопических и эндоскопических методик. Определены показания к выполняемым вмешательствам. Преимущество отдавали одноэтапным радикальным хирур-
